Способ получения циталопрама

1 Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессантного лекарственного средства циталопрама,1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила. Предпосылки создания изобретения Циталопрам представляет собой хорошо известное антидепрессантное лекарственное средство, которое имеется в продаже уже в течение нескольких лет и имеет следующую структуру: Он является селективным, воздействующим на центральную нервную систему ингибитором повторного поглощения серотонина (5 гидрокситриптамина; 5-НТ), обладающим антидепрессантной активностью. Об антидепрессантной активности данного соединения сообщалось в нескольких публикациях, например, J.Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmac.Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 и A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Сообщалось также, что данное соединение дает определенный эффект при лечении деменции и сердечнососудистых расстройств, ЕР-А 474580. Циталопрам был впервые описан в DE 2657271, который соответствует патенту США 4136193. В данной патентной публикации описано получение циталопрама с помощью одного способа и указывается еще один способ, который может использоваться для получения циталопрама. Согласно описанному способу, соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил подвергают взаимодействию с 3-(N,N-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметида в качестве конденсирующего агента. Исходное вещество получают из соответствующего 5-бромпроизводного по реакции с цианидом меди (1). Согласно второму способу, который описан только в общих чертах, циталопрам может быть получен замыканием кольца соединения в присутствии дегидратирующего агента и последующей заменой 5-бром-группы на циано с использованием цианида меди (1). Исходное соединение формулы II получают из 5 бромфталамида с помощью двух последовательных реакций Гриньяра, т.е. с хлоридом 4 фторфенилмагния и хлоридом N,N-диметиламинопропилмагния, соответственно. 2 Новый и удивительный способ и промежуточное соединение для получения циталопрама описаны в патенте США 4650884, согласно которому промежуточное соединение формулы подвергают реакции замыкания кольца с помощью дегидратации сильной серной кислотой с получением циталопрама. Промежуточное соединение формулы III получали из 5-цианофталида с помощью двух последовательных реакций Гриньяра, т.е. с галогенидом 4-фторфенилмагния и галогенидом N,N-диметиламинопропилмагния, соответственно. Другие способы описаны в Международных патентных заявкахWO 98/019511, WO 98/019512 и WO 98/019513. WO 98/019512 иWO 98/019513 относятся к способам, в которых 5-амино-,5-карбоксиили 5-(втор.аминокарбонил)фталид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра, замыканию кольца и превращению полученного 1,3 дигидроизобензофуранового производного в соответствующее 5-цианосоединение, т.е. циталопрам. В Международной патентной заявкеWO 98/019511 описан способ получения циталопрама,в котором(4-замещенный-2 гидроксиметилфенил-(4-фторфенил)метанольное соединение подвергают замыканию кольца,и получающийся 5-замещенный 1-(4 фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5-цианопроизводное и алкилируют(3-диметиламино)пропилгалогенидом с получением циталопрама. Наконец, способы получения индивидуальных энантиомеров циталопрама описаны в патенте США 4943590, из которого также явствует, что замыкание кольца промежуточного соединения формулы III может осуществляться через лабильный сложный эфир с основанием. Было обнаружено, что циталопрам может быть получен с высоким выходом в виде очень чистого продукта новым способом, в котором необязательно замещенный 2-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолин или -тиазолин превращают одностадийно в циталопрам, по существу, без каких-либо нежелательных побочных реакций. Было также обнаружено, что необязательно замещенное 2-[1-[3-(диметиламино)пропил]1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5 ил]оксазолиновое или -тиазолиновое промежуточное соединение можно получить непосредственно из 5-карбоксифталида с помощью образования его амида с необязательно замещенным 3 2-гидроксиэтиламином или 2-меркаптоэтиламином и замыкания кольца. Промежуточные оксазолины и тиазолины являются стабильными в условиях реакции Гриньяра. Краткое описание изобретения Соответственно, настоящее изобретение относится к новому способу получения циталопрама, его энантиомеров и его кислотноаддитивных солей, предусматривающему обработку соединения формулы IVR1-R2 каждый независимо выбран из водорода и C1-6 алкила, R1 и R2 вместе образуют С 2-5 алкиленовую цепь с образованием спирокольца; R3 выбран из водорода и C1-6 алкила, R4 выбран из водорода, C1-6 алкила, карбоксигруппы или группы-предшественника, R3 и R4 вместе образуют С 2-5 алкиленовую цепь с образованием спирокольца; дегидратирующим агентом, альтернативно, когда Х представляет S,термическое расщепление тиазолинового кольца или обработку инициатором свободных радикалов, таким как пероксид, или светом с образованием циталопрама, имеющего формулу в виде его основания или кислотно-аддитивной соли и после этого необязательное превращение указанного основания или кислотно-аддитивной соли в его фармацевтически приемлемую соль. Дегидратирующим агентом может быть любой подходящий дегидратирующий агент,обычно используемый в технике, такой как окситрихлорид фосфора, тионилхлорид, пентахлорид фосфора, РРА (полифосфорная кислота) и Р 4 О 10. Реакция может осуществляться в присутствии органического основания, такого как пиридин. Альтернативно, дегитратирующим агентом может быть реагент Вильсмайера, т.е. соединение, которое образуется по реакции хлорирующего агента, предпочтительно, хлорангидрида кислоты, например, фосгена, оксалилхлорида,тионилхлорида, оксихлорида фосфора, пентахлорида фосфора, трихлорметилхлорформиата,также кратко называемого "дифосгеном", или бис(трихлорметил)карбоната, также кратко называемого "трифосгеном", с третичным амидом, таким как N,N-диметилформамид или N,N 002977 4 диалкилалканамид, например N,N-диметилацетамид. Классическим реагентом Вильсмайера является хлорид хлорметилендиметилиминия. Реагент Вильсмайера предпочтительно получают in situ добавлением хлорирующего агента к смеси, содержащей исходное оксазолиновое или тиазолиновое производное формулыIV и третичный амид. Когда Х представляет S, а превращение тиазолиновой группы в цианогруппу осуществляют с помощью термического преобразования,термическое разложение соединения IV предпочтительно осуществляют в безводном органическом растворителе, более предпочтительно,в апротонном полярном растворителе, таком какN,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид,диметилсульфоксид или ацетонитрил. Температура, при которой термическое разложение трансформирует 2-тиазолильную группу в цианогруппу, составляет между 60 и 140 С. Термическое разложение удобно может осуществляться кипячением с обратным холодильником в подходящем растворителе, предпочтительно,ацетонитриле. Термическое расщепление может удобно осуществляться в присутствии кислорода или агента окисления. Соединения формулыIV, в которой Х представляет S, a R4 представляет карбоксигруппу или предшественник карбоксигруппы, могут также превращаться в циталопрам обработкой инициатором свободных радикалов, таким как свет или пероксиды. В следующем аспекте изобретение относится к вышеуказанному способу, в котором соединение формулы IV имеет форму Sэнантиомера. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к циталопраму и 3-циталопраму,полученному по способу изобретения, и к антидепрессантной фармацевтической композиции,включающей циталопрам или 3-циталопрам,полученный по способу изобретения. В соответствии с настоящим изобретением было неожиданно обнаружено, что оксазолиновая или тиазолиновая группы могут быть введены в 5-положение фталида и остаются стабильными в течение последующих реакций. Кроме того, было найдено, что 1,1 дизамещенная изобензофуранкарбонильная группа в промежуточном соединении формулыIV является удивительно стабильной, и что реакция 2-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4 фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолина или -тиазолина с дегидратирующим реагентом, в частности, с реагентом Вильсмайера, с получением соответствующего нитрила,т.е. циталопрама, может осуществляться при более высоких температурах, чем температуры,указанные в литературе для таких реакций дегидратации. Было также обнаружено, что вследствие стабильности необязательно замещенной 2 оксазолинильной или 2-тиазолинильной группы 5 и 1,1-дизамещенной изобензофуранильной группы, можно получить 2-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолиновое или -тиазолиновое промежуточное соединение IV, а следовательно, циталопрам и его соли в чистом виде, исходя непосредственно из 5-карбоксифталида. По способу изобретения циталопрам получают в виде чистого продукта с хорошим выходом, что позволяет снизить расходы на проведение процедур очистки. В соответствии с настоящим изобретением, соединение формулы IV может быть получено из 5-карбоксифталида и трансформировано в циталопрам и в его соли по способу, включающему(а) реакцию функционального производного 5-карбоксифталида формулы V(b) подвержение полученного таким образом амида формулы VII в которой X, R1-R4 определены выше, реакции замыкания кольца с помощью дегидратации;(с) подвержение полученного таким образом 2-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 ил)оксазолина или -тиазолина формулы VIII в которой X, R1-R4 определены выше, двум последовательным реакциям Гриньяра, сначала с галогенидом фторфенилмагния, а затем in situ,с галогенидом [3-(диметиламино)пропил]магния;(d) подвержение полученного таким образом 2-[3-гидроксиметил-4-(1-(4-фторфенил)-1 гидрокси)-4-(диметиламино)-бутил]фенил]оксазолина формулы IX в которой X, R1-R4 определены выше, реакции замыкания кольца с помощью дегидратации;(е) взаимодействие полученного таким образом 2-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4 фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5 ил]оксазолина или -тиазолина формулы IV в которой X, R1-R4 определены выше, с дегидратирующим реагентом или, альтернативно,если Х представляет S, подвержение соединения формулы IV реакции термического разложения или обработке инициатором свободных радикалов; и выделение полученного таким образом циталопрама в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли; и(f) необязательно превращение указанного свободного основания или указанной кислотноаддитивной соли в фармацевтически приемлемую соль. Полный синтез циталопрама, описанный выше, предусматривает использование новых промежуточных соединений для получения промежуточных оксазолинов или тиазолинов по реакции 5-карбоксифталида с необязательно замещенным этаноламином или меркаптоэтиламином и замыканием кольца полученного таким образом амида. Функциональным производным 5 карбоксифталида, используемым на стадии (а),является его галогенангидрид кислоты, ангидрид, смешанный ангидрид, активный сложный эфир, например, 4-нитрофениловый эфир, или свободная кислота, подходящим образом активированная, например, дициклогексилкарбодиимидом. Предпочтительным функциональным производным является хлорангидрид кислоты, который может быть получен взаимодействием свободной кислоты с тионилхлоридом и непосредственно взаимодействием его in situ с 2-гидроксиэтиламином или 2-меркаптоэтиламином формулы VI. 5-Карбоксифталид может быть получен из 5-цианофталида. Еще одним преимущественным функциональным производным является смешанный ангидрид со сложным моноэфиром угольной кислоты, предпочтительно моноэтиловым эфиром угольной кислоты, который может быть получен из 5-карбоксифталида и этилхлорформиата и непосредственно вводиться в реакциюin situ с 2-гидроксиэтиламином или 2-меркаптоэтиламином формулы VI. В исходном соединении формулы VI R1R4 предпочтительно выбраны из метила или этила, или водорода, одна из пар R1 и R2 или R3 и R4, соответственно, связаны вместе, образуя 1,4-бутиленовую или 1,5-пентиленовую группу. Наиболее предпочтительно, R1 и R2 и R3 и R4,соответственно, являются идентичными. Пред 7 почтительными реагентами являются 2-амино 2-метил-1-пропанол, 2-амино-2-метил-1-пропантиол, 2-амино-3-гидроксипропионовая кислотаVI являются промышленно доступными или могут быть получены из промышленно доступных соединений обычными методами. Реакцию функционального производного 5-карбоксифталида (V) с этаноламином или меркаптоэтиламином VI осуществляют при температуре 10-40 С, предпочтительно 15-20 С,в апротонном органическом растворителе, таком как эфир, например, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; в кетоне,например, ацетоне или метилизобутилкетоне; в углеводороде, например, толуоле, или в хлорированном растворителе, например, в дихлорметане, 1,2-дихлорэтане или 1,1,1-трихлорэтане. Когда функциональным производным является хлорангидрид, используют, предпочтительно,углеводород, обычно толуол, тогда как, когда функциональным производным является смешанный ангидрид, используют кетон, обычно ацетон. Реакция протекает обычным образом с образованием амидов. Однако, когда активированным кислотным производным является хлорангидрид 5-карбоксифталида, реакцию удобно осуществляют в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия или калия, когда же в качестве функционального производного используют, например, смешанный ангидрид со сложным моноэтиловым эфиром угольной кислоты, может применяться органическое основание, такое как триэтиламин. На стадии (b) амид формулы VII подвергают реакции замыкания кольца с помощью дегидратации, предпочтительно, обработкой тионилхлоридом. Амид формулы V добавляют к дегидратирующему агенту при низкой температуре, а именно при менее, чем 10 С, предпочтительно менее, чем 5 С, наиболее предпочтительно между -10 и 3 С. При использовании тионилхлорида температура составляет преимущественно менее 0 С, предпочтительно примерно -10 С. Затем температуре дают подниматься до 20 С и реакцию завершают при температуре 20-40 С, предпочтительно при 2535 С, наиболее предпочтительно при 28-30 С. При использовании тионилхлорида в качестве дегидратирующего агента, 2-(1-оксо-1,3 дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолин или-тиазолин формулы VIII получают в форме гидрохлорида, который может быть выделен разбавлением эфирным растворителем, предпочтительно тетрагидрофураном. Соответствующее основание может быть выделено осаждением из водного щелочного раствора гидрохлорида. Вышеописанные стадии (а) и (b) могут осуществляться в одном сосуде, а именно, без выделения амида формулы VII. 8 На стадии (с) полученное таким образом соединение формулы VIII подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра. В частности, его подвергают реакции в обычных условиях с галогенидом 4-фторфенилмагния, обычно с хлоридом или бромидом, предпочтительно бромидом, и предпочтительно с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя. Затем реакционную смесь обрабатывают галогенидом [3-(диметиламино)пропил]магния, обычно хлоридом или бромидом, предпочтительно хлоридом, растворяют в том же растворителе,который был использован в предыдущей реакции Гриньяра, предпочтительно в тетрагидрофуране, с использованием обычных условий реакции Гриньяра. Полученный таким образом 2-[3 гидроксиметил-4-[(1-(4-фторфенил)-1-гидрокси[4-(диметиламино)бутил]фенил]оксазолин или-тиазолин формулы IX может быть выделен стандартными методами. На стадии (d) замыкание кольца соединения IX осуществляют с помощью элиминирования молекулы воды. Данное элиминирование может осуществляться с использованием кислоты или через лабильный сложный эфир с основанием. Кислотное замыкание кольца осуществляют с использованием неорганической кислоты, такой как серная или фосфорная кислота,или органической кислоты, такой как метилсульфоновая, п-толуолсульфоновая или трифторуксусная кислота. Основное замыкание кольца осуществляют через лабильный сложный эфир,такой как метансульфониловый, п-толуолсульфониловый,10-камфорсульфониловый,трифторацетиловый или трифторметансульфониловый сложный эфир, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин и т.п. Реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно при охлаждении, в частности, при около 0 С, и предпочтительно в одном сосуде, т.е. путем этерификации в присутствии основания. На стадии (е) обработку соединения IV дегидратирующим реагентом осуществляют, как описано выше. Реакцию соединения формулыIV в виде свободного основания или его соли с реагентом Вильсмейера осуществляют в безводном органическом растворителе. Безводным органическим растворителем может быть неполярный растворитель, такой как углеводород,например, толуол или ксилол, или полярный растворитель, или им может быть N,Nдиметилформамид или N,N-диметилацетамид,который образует реагент Вильсмайера, при этом третичный амид присутствует, по крайней мере, в стехиометрическом количестве по отношению к хлорангидриду кислоты, предпочтительно, в избыточном количестве, например, в двойном количестве от стехиометрического количества. Добавление хлорирующего агента производят обычно при низких температурах, 9 но сама реакция происходит при температуре 80-150 С, предпочтительно 90-130 С, или более предпочтительно 100-120 С. Эти интервалы температур позволяют завершить реакцию в пределах 4 ч, в частности, за 30-60 мин. Замыкание кольца на стадии d) и последующая дегидратация для превращения оксазолина или тиазолина в CN на стадии е) может, в предпочтительном варианте, осуществляться одностадийно без выделения промежуточного соединения формулы IV, например, с использованием тионилхлорида в качестве дегидратирующего агента. Как описано выше, полученный таким образом циталопрам может быть выделен в виде свободного основания или его соли и превращен в выбранный конечный продукт, предпочтительно, в гидробромид циталопрама. Способ настоящего изобретения позволяет получить циталопрам и его соли, исходя из соединений, несущих оксозолиновые или тиазолиновые группы, которые представляют собой ценные и прямые предшественники цианогруппы, являющиеся стабильными в условиях реакции Гриньяра. Термическое разложение оказолиновых или тиазолиновых групп в соединении формулы IV может быть очень простым и удобным. Кроме того, способ настоящего изобретения позволяет получить два энантиомера циталопрама и их солей из соответствующих энантиомеров соединения формулы IV, или когда для полного синтеза используют исходный 5 карбоксифталид, с помощью разделения соединения формулы IX на изомеры. В частности,рекомендуются соединения формулы IV или IX,в которой R и R4 представляют метил, a R1 и R2 представляют водород. Промежуточные соединения формул IV иIX в форме энантиомеров могут быть получены с использованием обычных приемов разделения или как описано в патенте США А-4943590. Соединения формулы IX в виде рацемата предпочтительно обрабатывать оптически активной кислотой, например, (-)- или (+)-винной кислотой или(+)-камфор-10 сульфоновой кислотой, для разделения диастереоизомерной смеси солей и для выделения оптически активного соединения формулы IX в виде свободного основания или его соли. Полный синтез циталопрама и его солей непосредственно из 5-карбоксифталида представляет предпочтительный вариант осуществления изобретения и предусматривает серию промежуточных соединений, которые являются дополнительным объектом настоящего изобретения. Таким образом, в соответствии с другими объектами, изобретение относится к соединениям формулы IV, получаемым согласно стадии(d), и к соединениям формул VIII и IX, получаемым на стадиях (b) и (с). 10 Солями соединений IV, VIII и IX могут быть любые кислотно-аддитивные соли, включая фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, например, гидрохлорид, гидробромид, водород. Другими реакционными условиями, растворителями и т.п. являются стандартные условия для таких реакций, и они могут легко определяться специалистом в данной области. Соединения общей формулы I могут использоваться в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли. В качестве кислотноаддитивных солей могут использоваться соли,образуемые с органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой,п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, так же как и 8-галогентеофиллины, например, 8 бромтеофиллин. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористоводородной, бромисто-водородной, серной,сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Кислотно-аддитивные соли соединений могут быть получены известными методами. Основание подвергают реакции либо с вычисленным количеством кислоты в смешиваемом с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли концентрированием и охлаждением с избытком кислоты в не смешиваемом с водой растворителе, таком как этиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, при этом соль выделяется спонтанно. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться любым подходящим способом и в любой подходящей форме,например, перорально в виде таблеток, капсул,порошков или сиропов, или парентерально в виде обычных стерильных растворов для инъекций. Фармацевтические готовые формы композиций настоящего изобретения могут быть получены обычными методами. Например, таблетки могут получаться смешиванием активного ингредиента со стандартными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси на стандартной таблетировочной машине. Примерами адъювантов или разбавителей являются кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин,лактоза, камеди и т.п. Может использоваться любой другой адъювант или окрашивающие 11 добавки, ароматизаторы, консерванты и т.п. при условии, что они являются совместимыми с активными ингредиентами. Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно в стерильной воде доведением раствора до нужного объема, стерилизацией раствора и заполнением им подходящих ампул или сосудов. Могут добавляться любые подходящие добавки, обычно используемые в технике, такие как агенты, придающие тоничность, консерванты, антиоксиданты и т.п. Настоящее изобретение далее иллюстрируется нижеследующими примерами. Пример 1. Получение гидробромида циталопрама. К смеси 4,4-диметил-2-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолина (19 г, 0,0479 моль) в N,N-диметилформамиде (50 мл), охлажденной до -20 С, добавляют 8,93 мл РОСl3(0,0958 м), не давая температуре подниматься выше -10 С. По окончании добавления температуре дают повышаться до 10-15 С, затем смесь нагревают при 110-115 С в течение 45-60 мин, а затем сразу охлаждают до 20-25 С. Смесь обрабатывают 80 мл деионизированной воды и рН доводят до 9 добавлением концентрированного раствора гидроксида аммония. Продукт тщательно экстрагируют толуолом, проводя эту процедуру четыре раза с 80, 60, 50 и 40 мл толуола, соответственно, затем органические фазы собирают и обесцвечивают обработкой древесным углем в течение 30 мин. Уголь отфильтровывают и растворитель выпаривают, получая 13,5 г масла. Маслянистый остаток берут в 80 мл ацетона и полученный раствор обрабатывают 48% раствором НВr (4 мл). Полученную таким образом смесь концентрируют в вакууме,маслянистый остаток берут в ацетон (40 мл) и раствор оставляют на ночь при 4-5 С. Твердое вещество отфильтровывают, промывают сначала толуолом, а затем ацетоном и сушат. Таким образом получают 9,4 г гидробромида циталопрама. Маточные растворы концентрируют досуха, остаток растворяют в 20 мл ацетона, раствор выдерживают 4 ч при 4-5 С, затем его фильтруют, промывают небольшим количеством ацетона и сушат. Таким образом получают еще 1,44 г гидробромида циталопрама. Пример 2. Синтез гидробромида циталопрама из 5-карбоксифталида (а) 2-(1-оксо-1,3 дигидроизобензофуран-5-ил)карбонил]амино]2-метил-1-пропанол. К перемешиваемой смеси тионилхлорида(1850 мл) и N,N-диметилформамида (5,5 мл) добавляют 5-карбоксифталид (525 г, 2,95 моль). Перемешанную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Тионилхлорид отгоняют при пониженном давлении с получением 12 хлорангидрида кислоты в виде остатка. Остаток растворяют в толуоле (750 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток берут в толуол (2 х 450 мл), концентрируют при пониженном давлении, а затем берут в тетрагидрофуран(800 г, 8,97 моль) в тетрагидрофуране (1300 мл) при 5 С по каплям добавляют раствор хлорангидрида кислоты, поддерживая температуру между 5 и 10 С. Затем смесь перемешивают при около 20 С в течение 2 ч. Проверяют, чтобы смесь была щелочной, а затем растворитель выпаривают в вакууме при 50 С. Остаток берут в деионизированную воду (2400 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Твердый продукт выделяют фильтрованием и промывают деионизированной водой. Продукт сушат при 50 С в вакууме. Выход: 570 г (77%), т. пл. = 156-158 С, и чистота(b) 4,4-диметил-2-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолин. К перемешиваемому тионилхлориду (800 мл) при 0 С порциями добавляют 2-(1-оксо 1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)карбонил]амино]-2-метил-1-пропанол (560 г, 2,25 моль),поддерживая температуру ниже 10 С. Температуре дают повыситься и затем смесь нагревают между 28 и 30 С в течение 5 ч. Тионилхлорид отгоняют при пониженном давлении при 60 С. Остаток берут в толуол (2 х 700 мл) и концентрируют при пониженном давлении при 60 С. Твердое вещество отфильтровывают, промывают толуолом (2 х 100 мл) и сушат в вакууме. Продукт суспендируют в деионизированной воде (3000 мл). Суспензию охлаждают и рН доводят до щелочного значения добавлением 28% водного аммиака (1000 мл). Продукт отфильтровывают, промывают деионизированной водой и сушат при 50 С в вакууме. Выход: 407 г(b в тетрагидрофуране (900 мл) перемешивают при -15 С. Затем медленно добавляют 20% раствор бромида п-фторфенилмагния в тетрагидрофуране (1130 г), поддерживая температуру между -15 и -10 С. Температуре дают повышаться до 5-10 С и поддерживают при 5-10 С в течение 1 ч. Проводят ВЭЖХ-контроль, чтобы проверить, составляет ли количество исходного вещества менее 1% (площадь). Затем перемешанный раствор охлаждают до -5 С и медленно добавляют 30% раствор хлорида(3(диметиламино)пропил)магния в тетрагидрофуране (430 г), поддерживая температуру между 13 5 С и -2 С. Температуре дают повыситься до 510 С и поддерживают при 5-10 С в течение 1 ч. После проведения ВЭЖХ-контроля, показывающего, что остаток реакционного промежуточного соединения составляет менее, чем 5%(площадь), медленно добавляют 15% водный раствор хлорида аммония (прибл. 1000 г) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Фазы разделяют и нижнюю фазу экстрагируют толуолом (1000 + 700 мл). Затем к верхней фазе добавляют деионизированную воду (1050 мл), и рН доводят до 5-6 добавлением уксусной кислоты. Растворитель выпаривают при 50 С в вакууме, и к остаточной водной фазе добавляют толуольные экстракты. После охлаждения рН смеси доводят до 9-10 добавлением 30% водного аммиака. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом (300 мл). Органические фазы объединяют и добавляют к ним смесь уксусной кислоты (660 мл) и деионизированной воды (1050 мл) (конечный рН составляет около 4,2). Фазы разделяют; водную фазу выделяют,обрабатывают обесцвечивающим углем и фильтруют. Данный отфильтрованный раствор толуола (1200 мл) охлаждают до 10-15 С и рН суспензии доводят до 10 добавлением 30% водного аммиака. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом (300 мл). Толуольные фазы объединяют и промывают деионизированной водой (150 мл). Продукт оставляют для кристаллизации на три часа при комнатной температуре, а затем на 15 ч при 5 С. Продукт отфильтровывают и промывают безводным толуолом. Выход: 154 г. Из маточных растворов выделяют дополнительное количество, 18 г, продукта. Общий выход: 154 + 18 г (71%) с чистотой(d) 4,4-Диметил-2-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолин. К перемешиваемому раствору 4,4 диметил-2-[3-гидроксиметил-4-[4-фтор-гидрокси[3-диметиламино)пропил]бензилоксазолина (141 г, 0,34 моль) (полученного в конце стадии(с в метиленхлориде (2200 мл) добавляют триэтиламин (200 мл). Перемешанную смесь охлаждают до 5 С и добавляют раствор метансульфонилхлорида (40 мл, 0,515 моль) в метиленхлориде (400 мл), поддерживая температуру в пределах 5-7 С. Температуру доводят до 25 С и смесь выдерживают в этих условиях в течение 2 ч. Смесь охлаждают и добавляют 0,1 н раствор NaOH (1000 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают деионизированной водой (3 х 1000 мл). Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении при 50 С с получением маслянистого остатка. Выход: 130 г (96%) с чистотой (ВЭЖХ,площадь пика)85%.(е) Гидробромид циталопрама. К перемешиваемому раствору 4,4 диметил-2-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4 фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолина (287 г, 0,724 моль) в пиридине (1000 мл) при 5 С медленно добавляют оксихлорид фосфора (135 мл, 1,474 моль) при поддержании температуры при 5-10 С. Смесь кипятят с обратным холодильником (115-116 С) в течение 34 ч. Смесь охлаждают примерно до 10 С и обрабатывают деионизированной водой (3200 мл),и рН доводят примерно до 9 добавлением 28% водного аммиака (800 мл). Продукт экстрагируют толуолом (1500 + 1000 + 500 + 500 мл) и объединенные органические фазы обесцвечивают углем. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении при 60-70 С с получением маслянистого остатка, к которому добавляют ацетон (3000 мл). Ацетоновый раствор охлаждают до 10 С и обрабатывают 60 мл 48% НВr до рН = 4-5. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в ацетоне (800 мл). Смесь нагревают до 40-50 С, а затем охлаждают до 5 С. После выдерживания в течение 15 ч при 5 С продукт отфильтровывают, промывают холодным ацетоном (500 мл) и сушат в вакууме при 50 С. Получают 175-180 г гидробромида циталопрама с чистотой (ВЭЖХ,площадь пика)90%. Из маточных растворов получают дополнительное количество, 15 г, продукта с чистотой(f) Кристаллизация гидробромида циталопрама. Смесь неочищенного гидробромида циталопрама (190 г) и деионизированной воды (380 мл) нагревают при 50-60 С до тех пор, пока все твердые вещества не растворятся. Раствор обрабатывают углем (12 г), фильтруют и промывают деионизированной водой (50 мл). Отфильтрованный раствор охлаждают до 20 С и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем при 5 С в течение 15 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой(200 мл) и сушат в вакууме при 60 С в течение четырех часов. Пример 3. Получение оксалата циталопрама. Перемешанный раствор 4,4-диметил-2-[1[3-(диметиламино)-пропил]-1-(4-фторфенил)1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолина (2,3 г, 0,0058 моль) в тионилхлориде (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в толуоле (20 мл),добавляют деионизированную воду (20 мл) и рН смеси доводят примерно до 9 добавлением водного NaOH (2 н). Фазы разделяют и органическую фазу собирают и промывают деионизированной водой (2 х 10 мл). 15 Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении с получением маслянистого остатка, 1,8 г. Соль щавелевой кислоты осаждают из ацетона. Пример 4. 4,4-Диметил-2-(1-оксо-1,3 дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолин (метод получения в одном сосуде). К смеси тионилхлорида (25 мл, 0,344 моль) и N,N-диметилацетамида (0,2 мл) добавляют 5 карбоксифталид (5 г, 0,028 моль). Перемешанную смесь нагревают в течение 30 мин при 60 С, а затем кипятят с обратным холодильником (примерно при 80 С) и выдерживают в этих условиях в течение 6 ч. Тионилхлорид отгоняют в вакууме до достижения внутренней температуры приблизительно 90 С. Концентрированную смесь берут в толуол (25 мл) и перегоняют в вакууме с получением остатка, который затем снова дважды берут в толуол (10 мл) с последующим концентрированием раствора. Остаточный хлорангидрид кислоты берут в тетрагидрофуран (25 мл) и смесь нагревают при 60 С до полного растворения. Раствор хлорангидрида кислоты в тетрагидрофуране по каплям добавляют к смеси тонкоизмельченного безводного карбоната калия (5 г, 0,036 моль), 2-амино-2 метил-1-пропанола (3,06 мл, 0,032 моль) и тетрагидрофурана (15 мл), охлажденной примерно до 0 С, поддерживая температуру при 5-10 С. После выдерживания примерно в течение 30 мин в этих условиях проводят ВЭЖХ-проверку для подтверждения завершения образования амида. Смесь охлаждают до 0-3 С и к смеси по каплям добавляют тионилхлорид (2 мл, 0,027 моль). В конце добавления проводят ВЭЖХконтроль для проверки завершения замыкания амидного кольца. К смеси медленно добавляют 50 мл деионизированной воды при 5-10 С. Органические растворители отгоняют в вакууме и рН доводят до 5 добавлением 25% аммиака. Смесь нагревают в течение 1 ч при 50 С, затем температуре дают понизиться примерно до 20 С, поддерживают на этом уровне в течение 2 ч, затем понижают до 10-15 С и смесь выдерживают в этих условиях в течение часа. Смесь диспергируют перемешиванием, затем фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Выход: 3,87 г продукта. Общий выход: 59,8%. Пример 5. 4,4-Диметил-2-(1-оксо-1,3 дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолин (метод получения в одном сосуде). Ацетон (40 мл) перемешивают и добавляют 5-карбоксифталид (2 г, 0,011 моль) примерно при 20 С. Смесь охлаждают до -10 С и добавляют этилхлорформиат (1,18 мл, 0,012 моль). После завершения добавления добавляют раствор триэтиламина (1,56 мл, 0,0011 моль) в ацетоне (3,50 мл), поддерживая температуру смеси при -10 С или ниже. Температуре смеси дают повыситься до 10-13 С, через 30 мин доводят ее до -10 С и к смеси быстро добавляют раствор 2 002977 16 амино-2-метил-1-пропанола (3,0 г, 0,034 моль) в ацетоне (5 мл). Температуре дают повыситься до 15-20 С, завершая тем самым реакцию, о чем судят по данным ВЭЖХ. К полученной таким образом смеси, охлажденной до -5 С, добавляют тионилхлорид (2,5 мл, 0,034 моль), температуре дают повыситься примерно до 20 С и спустя 30 мин замыкание кольца завершается. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с образованием остатка, который обрабатывают водой (20 мл). Смесь снова концентрируют и к остатку добавляют дополнительное количество воды (10 мл), после чего рН доводят до щелочного значения добавлением 25% аммиака, и смесь охлаждают до 5 С. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Выход: 1,70 г. Общий выход: 66,8%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ. 1. Способ получения циталопрама или любого из его энантиомеров и кислотноаддитивных солей, предусматривающий обработку соединения формулы IV в которой Х представляет О или S; каждый из R1-R2 независимо выбран из водорода и C1-6 алкила,R1 и R2 вместе образуют C2-5 алкиленовую цепь с образованием спиро-кольца;R3 выбран из водорода и C1-6 алкила,R4 выбран из водорода, C1-6 алкила, карбоксигруппы или группы-предшественника,образования карбоксильной группы либо R3 иR4 вместе образуют C2-5 алкиленовую цепь с образованием спирокольца; дегидратирующим агентом, или, альтернативно, когда Х представляет S, термическое расщепление тиазолинового кольца или обработку инициатором свободных радикалов с образованием циталопрама, имеющего формулу и с последующим необязательным превращением свободного основания или полученной его кислотно-аддитивной соли в фармацевтически приемлемую соль. 2. Способ по п.1, включающий(b) осуществление у полученного таким образом амида формулы VII в которой X, R1-R4 определены выше, реакции замыкания кольца с помощью дегидратации;(с) осуществление последовательных реакций Гриньяра полученного таким образом 2-(1 оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолина или -тиазолина формулы VIII(d) циклизацию полученного таким образом 2-[3-гидроксиметил-4-(1-(4-фторфенил)-1 гидрокси)-[4-(диметиламино)бутил]фенил]оксазолина или -тиазолина формулы IX(е) взаимодействие полученного таким образом 2-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолина или -тиазолина формулы IV в которой X, R1-R4 определены выше, с дегидратирующим реагентом, или альтернативно,если Х представляет S, проведение реакции термического разложения соединения формулыIV или обработку его инициатором свободных радикалов; и выделение полученного таким образом циталопрама в форме свободного основания или его соли и(f) необязательное превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль. 3. Способ получения циталопрама по пп.12, в котором соединение формулы IV обрабатывают дегидратирующим агентом, выбранным из 18 окситрихлорида фосфора, тионилхлорида, пентахлорида фосфора, полифосфорной кислоты и Р 4O10 или реагента Вильсмайера. 4. Способ по п.3, в котором указанный реагент Вильсмайера получают по реакции хлорирующего реагента с третичным амидом. 5. Способ по п.4, в котором хлорирующим агентом является ацилхлорид, выбранный из фосгена, оксалилхлорида, тионилхлорида, оксихлорида фосфора, пентахлорида фосфора и трихлорметилхлорформиата, а третичный амид выбран из N,N-диметилформамида или N,Nдиалкилалканамида, например N,N-диметилацетамида. 6. Способ по пп.3-5, в котором реагент Вильсмайера получают in situ добавлением хлорирующего агента к смеси, содержащей исходное оксазолиновое или тиазолиновое производное формулы IV и третичный амид. 7. Способ получения циталопрама по пп.12, в котором термическое разложение тиазолинового кольца соединения формулы IV, в которой Х представляет S, осуществляют в присутствии кислорода или окисляющего агента. 8. Способ получения циталопрама по пп.12, в котором тиазолиновое кольцо соединения формулы IV, в которой Х представляет S и R4 представляет карбокси или предшественник карбокси, обрабатывают инициатором свободных радикалов, таким как свет или пероксиды. 9. Способ по п.2, в котором стадию (b) осуществляют реакцией замыкания кольца амида формулы VII с помощью дегидратации,предпочтительно обработкой тионилхлоридом при низкой температуре, а именно при менее чем 10 С, предпочтительно менее чем 0 С, наиболее предпочтительно при -10 С, после чего температуре дают повыситься до 20 С и реакцию завершают при температуре 20-40 С, предпочтительно 25-35 С, наиболее предпочтительно при 28-30 С. 10. Способ по любому из пп.1-6, в котором соединение формулы IV имеет форму Sэнантиомера. 11. Способ по п.2, в котором используемое соединение формулы IX имеет форму Sэнантиомера. 12. Соединение общей формулы VIII в которой X, R1-R4 имеют значения, определенные выше в п.1, или его энантиомеры или кислотно-аддитивные соли. 13. Соединение общей формулы IX в которой X, R1-R4 имеют значения, определенные в п.1, или его энантиомеры или кислотно-аддитивные соли. 14. Соединение общей формулы IV 20 в которой X, R1-R4 имеют значения, определенные в п.1, или его энантиомеры или кислотно-аддитивные соли. 15. Способ по п.2, в котором стадии (а) и