Производные лактамида, способ их получения и применение

ПРОИЗВОДНЫЕ ЛАКТАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Белл Гордон Эластэйр, Тоуви Ян Дэвид (GB) Медведев В.Н. (RU) Изобретение относится к новым производным лактамида формулы СН 3 СН(ОН)С(=O)NR1R2 (I),где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород, C1-6 алкил, C2-6 алкенил илиC3-6 циклоалкил; при условии, что R1 не является водородом, метилом, этилом, пропилом, нбутилом, втор-бутилом, изобутилом, н-амилом, изоамилом, изобутиленилом, н-гексилом, 1,3 диметилбутилом, аллилом или циклогексилом, если при этом R2 представляет собой водород; R1 не является метилом или аллилом, если при этом R2 представляет собой метил; R1 не является этилом, если при этом R2 представляет собой этил; R1 не является н-бутилом, если при этом R2 представляет собой н-бутил; R1 не является изобутилом, если при этом R2 представляет собой изобутил; R1 не является н-амилом, если при этом R2 представляет собой н-амил; R1 не является изоамилом, если при этом R2 представляет собой изоамил; R1 не является н-гексилом, если при этом R2 представляет собой н-гексил; R1 не является аллилом, если при этом R2 представляет собой аллил; а также к способу получения и применению производных лактамида в качестве растворителей, в особенности в препаратах, конкретно в агрохимических препаратах. 016582 Данное изобретение относится к применению конкретных производных лактамида в составе препаратов для снижения токсичности, обусловленной другими компонентами препарата; к применению конкретных производных лактамида в качестве растворителей, в особенности в препаратах, конкретно в агрохимических препаратах и в экологичных препаратах; к новым производным лактамида и к способам получения таких соединений. Диметиллактамид раскрыт в патенте DE 4112873 А 1. Конкретные лактамиды раскрыты в Ratchford, W.P. and Fisher, С.Н., Journal of Organic Chemistry,1950, 15, 317-325; Ratchford, W.P., Journal of Organic Chemistry, 1950, 15, 326-332; Fein, M.L. andFilachione, E.M., Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 2097-2099; US 4143159. В наши дни необходимо, чтобы при разработке новых препаратов химический состав соответствовал ряду экотоксилогических критериев. В идеале, подходящий растворитель демонстрирует многие или все из следующих свойств: отличная растворяющая способность в отношении пестицидов или других органических молекул; получен из растительных или животных возобновляемых ресурсов; слабое раздражение кожи; способность к уменьшению раздражения кожи, обусловленного агрессивными компонентами препарата, такими как лаурилсульфат натрия; низкая экотоксичность, например для дафнии; низкое содержание летучих органических веществ; высокая температура воспламенения. Каждое соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует все или большинство данных свойств; конкретно, они могут понижать токсичность [вещества, которое может быть токсично для животных, в особенности млекопитающих, или для растений], обусловленную другими компонентами, присутствие которых возможно, наряду с данными соединениями. Соответственно возможно уменьшение почвенной токсичности, пероральной токсичности или токсичности для глаз. Соединение согласно настоящему изобретению может присутствовать в составе препарата вместе с другим компонентом либо его вводят посредством объединения двух соединений в препарате, получаемом перед использованием [подобный препарат затем используют в концентрированной форме или возможно использование в разбавленной форме, например при разбавлении водой], или объединения двух соединений в момент использования [это означает получение препарата на месте]. Соответственно согласно настоящему изобретению предлагаются новые производные лактамида формулы (I) где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород, C1-6 алкил, C2-6 алкенил или C3-6 циклоалкил; при условии, чтоR1 не является метилом или аллилом, если при этом R2 представляет собой метил;R1 не является этилом, если при этом R2 представляет собой этил;R1 не является н-бутилом, если при этом R2 представляет собой н-бутил;R1 не является изобутилом, если при этом R2 представляет собой изобутил;R1 не является н-амилом, если при этом R2 представляет собой н-амил;R1 не является изоамилом, если при этом R2 представляет собой изоамил;R1 не является н-гексилом, если при этом R2 представляет собой н-гексил;R1 не является аллилом, если при этом R2 представляет собой аллил. В одном предпочтительном аспекте предлагается соединение формулы (I), где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород или C1-6 алкил, C2-6 алкенил или C3-6 циклоалкил. Наиболее предпочтительно R1 представляет собой водород. Кроме того, предлагается способ получения соединения формулы (I), включающий стадию взаимодействия соединения формулы (III) где OR5 является уходящей группой,с соединением формулы (II) где R1 и R2 определены в пп.1, 2 или 3. Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) в качестве растворителя в агрохимическом препарате. Другим аспектом предложенного изобретения является применение соединения формулы (I) в качестве растворителя в препарате где R1 представляет собой метил;R2 представляет собой C1-6 алкил, C2-6 алкенил или C3-6 циклоалкил. В предпочтительном варианте препарат предназначен для снижения токсичности у млекопитаю-1 016582 щих, обусловленной по крайней мере одним другим компонентом, присутствующим в препарате. Предпочтительно токсичность может быть обусловлена поверхностно-активным веществом, например, таким как лаурилсульфат натрия. В контексте настоящего изобретения алкильные группы или фрагменты представляют собой неразветвленные или разветвленные цепи. Примерами являются метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил,втор-бутил, трет-бутил, н-амил и изоамил [3-метилбутил]. Алкенильные группы или фрагменты могут представлять собой неразветвленные или разветвленные цепи и относительно соответствующего положения могут иметь Е- или Z-конфигурацию. Примерами являются винил или аллил. Циклоалкил включает циклопропил, циклопентил и циклогексил. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для различных конечных применений (включая агрохимические препараты), конкретно в качестве растворителей. Использование данных растворителей возможно для широкого спектра веществ, включающих гербициды, фунгициды,акарициды, нематициды и инсектициды [а также регуляторы роста растений]. Соединения согласно изобретению могут применяться для получения растворов различных веществ, включая агрохимикаты, которые могут быть получены в виде концентратов эмульсий или дисперсных систем, эмульсий "вода-в-масле", препаратов в микроинкапсулированной форме, распыляемых аэрозолей или препаратов для создания воздушно-влажностного режима; и таковые могут быть далее включены в состав гранулированных материалов или порошков, например, для введения в сухом виде или в качестве диспергируемых в воде препаратов. Растворы, полученные таким образом, также могут быть использованы непосредственно для внесения в почву или распыления над растениями или используются вне области агрохимии. Низкая токсичность растворов делает их особенно подходящими для кремов для кожи, лосьонов, солнцезащитных кремов, средств личной гигиены и фармацевтических препаратов, таких как таблетки, суппозитории, ингаляторы, кремы для нанесения на кожу и микстуры. Низкая токсичность и отличные характеристики в отношении окружающей среды данных соединений подразумевают, что они особенно полезны при применении в областях, где желательна минимизация загрязнения окружающей среды. Примеры подобных областей включают изготовление бумаги, обработку воды, применение в лесном хозяйстве, при принятии здравоохранительных мер, использование в общественных бассейнах или в других водоемах, в областях применения поблизости рек, озер, водохранилищ или морей и в тех областях применения, в которых выбросы в атмосферу должны быть минимизированы или находиться под контролем и где нежелателен ущерб для атмосферы. Примеры включают использование в составе красок для наружных и внутренних работ, покрытий, лаков, восков и других слоев защитных или светозащитных покрытий, красителей или фильтров; при окрашивании, пигментации или при использовании чернил; в составе материалов, предназначенных для использования в бытовых целях в помещении, в саду или для использования в промышленности; и в составе мыла или детергента для использования в промышленности, в бытовых целях или в условиях окружающей среды. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть использованы в составе шампуней, моющих средств, используемых в бытовых целях, и бытовых чистящих средств [например, чистящие средства для плиты или чистящие средства для очистки поверхностей]. Соединения согласно настоящему изобретению являются особенно полезными в препаратах, соприкосновение которых с кожей или глазами человека либо животного является необходимым или происходит случайно. С точки зрения безопасности для окружающей среды данных растворителей, которые могут входить в состав чистящего средства и которые также могут снижать раздражение, обусловленное некоторыми другими ингредиентами, такими как поверхностно-активные вещества, они могут быть полезны в областях применения, таких как использование шампуня или жидкостей для очистки тела [таких как гели для душа, влажные салфетки для рук или тела и медицинские салфетки]. Подобным образом,при нанесении фармацевтических или ветеринарных продуктов непосредственно на кожу или глаза преимуществом является снижение общего раздражения, обусловленного препаратом, если он включает соединение согласно настоящему изобретению. Применение соединений согласно настоящему изобретению также возможно в антибактериальных целях. Очищающие средства для рук и жидкости, используемые для мытья полов, кухонь или транспортных средств, также могут быть улучшены с точки зрения обычного риска, обусловленного нанесением вреда растворителем окружающей среде. Промышленные процессы, такие как гальванирование или нанесение покрытия, часто требуют сильных растворителей и/или кислот для очистки и обезжиривания металлических или подобных поверхностей. Соединения согласно настоящему изобретению могут понижать общую коррозионную способность подобных жидкостей, что могло бы понизить риск, обусловленный процессом производства. Низкая токсичность и отличные свойства данных соединений при нанесении на кожу также означают, что они являются подходящими для применения в фармацевтике, ветеринарии и в области средств личной гигиены. Они являются особенно полезными при нанесении на кожу, введении перорально, для инъекции, в составе суппозиториев и при подкожном введении или введении в жировую ткань, например в устройствах для контролируемого высвобождения с использованием полимера. Соединения согласно настоящему изобретению обладают исключительной растворяющей способ-2 016582 ностью для широкого спектра агрохимикатов, фармацевтических средств и других коммерчески доступных соединений, дополнительно растворяющая способность также означает растворение примесей, жировых веществ и восков; обладают очень низкой токсичностью для млекопитающих, птиц, рыбы и других гидробионтов; обладают низкой токсичностью для кожи или раздражающим действием, и, в дополнение, растворители понижают токсичность для кожи соединений, обладающих сильным повреждающим действием, таких как лаурилсульфат натрия и другие поверхностно-активные вещества; обладают высокой температурой воспламенений, что означает, что они имеют преимущество с точки зрения требований безопасности, соответствие которым необходимо для хранения, транспортировки и применения; обладают низким давлением пара, что означает низкий уровень выделения летучих органических соединений; их получают из природных материалов, которые легко возобновимы из растительных или животных источников, и процесс производства не является дорогостоящим, так как их получают из легкодоступных и недорогих сырых ингредиентов. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены взаимодействием соединения формулы (III) где OR5 является уходящей группой,и соединения формулы (II) где R1 и R2 такие, как определено выше. Соответственно далее согласно настоящему изобретению предлагается способ получения соединения формулы (I), как определено выше, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (III) где OR5 является уходящей группой,и соединения формулы (II) где R1 и R2 такие, как определено выше. Предпочтительно R5 представляет собой C1-4 алкил. В данном процессе в качестве побочного продукта образуется HOR5; при проведении прямого взаимодействия удается избежать образования данного побочного продукта: соединения согласно настоящему изобретению также могут быть получены взаимодействием лактида [3,6-диметил-[1,4]диоксан-2,5-диона] с соединением формулы (II) где R1 и R2 такие, как определено выше. Подобное взаимодействие схематически приведено ниже Настоящее изобретение не ограничивается приведенной выше схемой реакции; она иллюстрирует превращение лактида [3,6-диметил-[1,4]-диоксан-2,5-диона] в лактамид при взаимодействии лактида с амином [предпочтительно первичный или вторичный амин]. Поэтому согласно настоящему изобретению предлагается способ получения производного лактамида, включающий стадию взаимодействия лактида [3,6-диметил-[1,4]-диоксан-2,5-диона] с амином. Кроме того, предлагается способ получения соединения формулы (I), как определено выше, включающий стадию взаимодействия лактида с соединением формулы (II) где R1 и R2 такие, как определено выше. Удовлетворительное осуществление любого способа согласно настоящему изобретению возможно без растворителя. Изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, в которых г - граммы, С - градус Цельсия. Если не указано иное, каждая концентрация выражена в процентах по весу. Пример 1. Наиболее простым способом определения раздражения кожи и повреждения является хорошо известный ТФЦК (тестирование функции целостности кожи) способ определения электрического сопротивления кожи после воздействия интересующего материала и сравнения такового с электрическим сопротивлением кожи, не подвергнутой обработке. В данном конкретном примере готовили растворы 1% и 10% мас./мас. диметиллактамида и проводили тестирование для сравнения с 10% мас./мас. раствором лаурилсульфата натрия (ЛСН). ЛСН используют в составах шампуня и зубной пасты, и он является подходящим контролем, так как его раздражающее действие на кожу человека и ткани глаза хорошо известно. В табл. 1 приведено среднее результата пяти измерений для каждого образца, а также рассчитанное для каждого среднего стандартное отклонение. Результаты для двух концентраций диметиллактамида-3 016582 находятся в пределах интервала, полученного для контроля в отсутствие обработки, с учетом стандартного отклонения, что таким образом доказывает благоприятное воздействие данного растворителя на кожу. Напротив, повреждение, обусловленное действием 10% раствора ЛСН, было значительно выше,чем обусловленное действием обоих растворов лактамида. Таблица 1 Электрическое сопротивление после обработки кожи каждым из растворов Пример 2. Было показано, что диметиллактамид уменьшает повреждение, обусловленное веществами, оказывающими раздражающее действие на кожу. ТФЦК (как обсуждается в примере 1) проводили для сравнения повреждения, обусловленного действием 0,5% мас./мас. водного раствора ЛСН, по сравнению с образцом водного раствора, содержащего 0,5% ЛСН вместе с 10% мас./мас. диметиллактамида. Результаты,приведенные в табл. 2, продемонстрировали, что повреждение кожи, подвергнутой обработке диметиллактамидом вместе с ЛСН, значительно меньше повреждения кожи, подвергнутой обработке только ЛСН. Для сравнения, включили повреждения, обусловленные действием растворов 1 и 10% ЛСН, и также значения для контроля в отсутствие обработки. Таблица 2 Измерения электрического сопротивления для кожи, подвергнутой действию ЛСН и диметиллактамида Пример 3. Токсичность растворителей для дафнии является подходящим способом оценки вероятного экологического воздействия при разливе при утечке и потенциального воздействия на окружающую среду материала при использовании. В данном тестировании использовали различные концентрации диметиллактамида для обнаружения точки, в которой происходит понижение подвижности daphnia magna. Daphniamagna выдерживали в резервуарах в присутствии растворов диметиллактамида в течение 48 ч. Концентрация диметиллактамида в воде, при которой фиксировали 50% снижение подвижности [ЭК 50], от 0,1 до 1% мас./мас. Пример 4. Воспламеняемость растворителей представляет собой интерес в отношении минимизирования риска при хранении, транспортировке и применении. Обычно риск оценивается измерением температуры воспламенения растворителя. Температуру воспламенения диметиллактамида измеряли с использованием прибора с закрытым тиглем Seta flash 3 модель 30000-0. Измеряемая величина составляла 108 С. Пример 5. Основная экологическая проблема, связанная с растворителями, заключается в наличии вероятности высвобождения и переноса в верхние слои атмосферы летучих органических соединений (ЛОС). Показателем для данной тенденции является давление пара растворителя, так как оно определяет движущую силу перехода в паровую фазу. Было обнаружено, что измеренное давление пара диметиллактамида составляет от 0,08 до 0,2 мм рт.ст. при 20 С. Пример 6. Препараты, применяемые для культурных растений, часто могут являться причиной повреждения в результате фитотоксического действия. Данное повреждение может представлять собой развитие некротической пятнистости в местах попадания распыляемого препарата на поверхности листьев или оно может представлять собой хлороз или обширное повреждение растения, такое как усыхание и гибель. Для оценки безопасности растворителей для образцов растений их распыляли с высокими нормами внесения и большими объемами воды над очень чувствительными молодыми растениями. Образцы растений амаранта колосистого (AMARE), лисохвоста мышехвостниковидного (ALOMY),мари белой (CHEAL) и росички кроваво-красной (DIGSA) выращивали из семян в тепличных условиях до достижения стадии образования первых листьев. Растворитель разводили в дистиллированной воде в-4 016582 соотношении 1% мас./мас. и распыляли над растениями с нормами внесения 2500 л на 1 га с использованием разбрызгивателя лабораторного масштаба. Для осуществления наблюдения проявления какоголибо воздействия на растения их выдерживали в теплице в течение 2-недельного периода. Растения в отсутствие обработки выращивали и поддерживали в одинаковых условиях для непосредственного сравнения с образцами, подвергнутыми обработке. Над второй серией идентичных растений также распыляли новый растворитель, однако, кроме того, в данном случае к распыляемому раствору добавляли 0,5% коммерчески доступного поверхностно-активного вещества Твин 20 (Т). В данном эксперименте для сравнения над растениями контроля также распыляли 0,5% Твин 20 без растворителя. Осмотр растений проводили через 1, 2, 6, 7, 9 и 13 дней для обнаружения признаков повреждения растений, подвергнутых обработке. Все эксперименты проводили дважды. С использованием данного способа тестировали следующие растворители; наблюдаемые повреждения растений перечислены в табл. 3. Таблица 3 Пример 7. Образец растворителя (200 мкл) помещали в стеклянную пробирку объемом 4 мл. Пестицид ципроконазол добавляли в пробирку и встряхивали для обеспечения тщательного перемешивания. Пробирку оставляли на 24 ч для уравновешивания при 25 С, по прошествии данного периода времени проводили ее визуальный осмотр. Если твердые частицы растворились, то добавляли следующее количество ципроконазола, пробирку встряхивали и оставляли еще на 24 ч. Данный процесс повторяли до получения насыщенного раствора, по прошествии периода времени, необходимого для его образования, пробирку оставляли для уравновешивания на одну неделю. Стеклянную пробирку тщательно встряхивали с использованием лабораторного шейкера Whirlimixer (T) (Fisons Scientific Instruments Limited) раз в день в течение данного периода. По прошествии данного периода времени образец центрифугировали, супернатант отбирали и анализировали ВЭЖХ для определения концентрации ципроконазола в растворе с учетом известного веса чистого ципроконазола. В табл. 4 показано, что растворители лактамида обладают отличной растворяющей способностью в отношении пестицидов. Пример 8. В данном примере иллюстрируется получение конкретных соединений согласно настоящему изобретению. Используемые амины представляли собой коммерчески доступные препараты, поставляемые FisherScientific или Sigma Aldrich. Амины вступали во взаимодействие с одним из следующих:(-)-этил (L)-2-гидроксипропионат ("этил-L-лактат", от Fluka, 99%); 3,6-диметил-1,4-диоксан-2,5-дион ("Лактид", от Aldrich, 99%). Первоначально, взаимодействие проводили в микроволновом реакторе при условиях, перечисленных в табл. 5. Вследствие ограничения возможных объемов и в свете высокой скорости взаимодействий далее взаимодействия проводили в условиях окружающей среды и с увеличением временных рамок. За взаимодействием следили с использованием ИК-Фурье спектроскопии по уменьшению полосы поглощения, соответствующей эфиру, относящейся к этиллактату, при 1750 см-1 и соответствующему увеличению полосы поглощения, соответствующей амиду, при 1630 и 1550 см-1. Выборочные образцы очищали препаративной ВЭЖХ и соединения идентифицировали ГХ-МС и ЯМР. Позже использовали новый прямой синтетический путь, согласно которому амины взаимодействовали с лактидом (3,6-диметил-1,4-диоксан-2,5-дионом). Таблица 5 Пример 9. Тестирование с использованием дафнии обычно проводят для оценивания собственной токсичности химических веществ. В данном тестировании пять дафний помещали в химический стакан, заполненный водой, температура которой поддерживается при 18 и 19 С. Представляющее интерес химическое вещество лактамид вводили в концентрации 100 мг/л и дафнии наблюдали через 24 и 48 ч. Любую дафнию,которая теряла подвижность, регистрировали и их количество использовали для оценивания. Если меньше половины дафний теряли подвижность через 48 ч, значение ЭК 50 (48 ч) определяли как 100 мг/л[иначе, оно было бы меньше или равно 100 мг/л]. Тестировали лактамиды, приведенные в табл. 6, и значения их ЭК 50 вносили в таблицу (каждый эксперимент повторяли 4 раза и фактически в результате тестирования не погибла ни одна дафния). Таблица 6R1 не является метилом или аллилом, если при этом R2 представляет собой метил;R1 не является этилом, если при этом R2 представляет собой этил;R1 не является н-бутилом, если при этом R2 представляет собой н-бутил;R1 не является изобутилом, если при этом R2 представляет собой изобутил;R1 не является н-амилом, если при этом R2 представляет собой н-амил;R1 не является изоамилом, если при этом R2 представляет собой изоамил;R1 не является н-гексилом, если при этом R2 представляет собой н-гексил;R1 не является аллилом, если при этом R2 представляет собой аллил. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород или C1-6 алкил, C2-6 алкенил или C3-6 циклоалкил. 3. Соединение формулы (I) по п.2, где R1 представляет собой водород. 4. Способ получения соединения формулы (I) по пп.1, 2 или 3, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (III) где OR5 является уходящей группой,с соединением формулы (II) где R1 и R2 определены в пп.1, 2 или 3. 5. Применение соединения формулы (I) по пп.1, 2 или 3 в качестве растворителя в агрохимическом препарате. 6. Применение соединения формулы (I) по п.1 в качестве растворителя в препарате где R1 представляет собой метил;R2 представляет собой C1-6 алкил, C2-6 алкенил или C3-6 циклоалкил. 7. Применение по п.5 или 6 в качестве растворителя в препарате для снижения токсичности у млекопитающих, обусловленной по крайней мере одним другим компонентом, присутствующим в препарате. 8. Применение по п.7 для снижения токсичности, обусловленной поверхностно-активным веществом. 9. Применение по п.8, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.