Фармацевтическая композиция

008500 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для интраназального введения фентанила. Уровень техники Назальный способ (распыление в полости носа) введения лекарств способствует наступлению быстрого воздействия и удобен для пациентов и/или ухаживающего персонала. В частности, этот способ может обеспечивать быстрое всасывание лекарственных средств системой кровообращения. В ряде случаев может достигаться всасывание почти всей дозы и фармакокинетика может быть аналогичной внутривенному введению. Такая быстрая и эффективная доставка лекарства может быть применима при лечении кризисных состояний, таких как боль, в том числе разламывающая (breakthrough) боль, головная боль и мигрень (Nasal Systemic Drug Delivery, Chien et al. (eds), Dekker, New York, 1987). Фентанил [N-(1-фенетил-4-пиперидил)пропионанилид] представляет собой сильный опиоидный анальгетик и может применяться при лечении сильной острой и хронической боли. Ранее сообщалось, что фентанил быстро и хорошо всасывается в носовой полости (Striebel et al.,Brit. J. Anaesthesia, 96, suppl. 1, 108, 1993). Кроме того, в ряде исследований была продемонстрирована эффективность интраназального введения фентанила для снятия боли у пациентов (Striebel et al., Brit. J.Anaesthesia, 96, suppl. 1, 108 and 109, 1993; Striebel et al., Anaesthesia, 48, 753-757, 1993; Majushree et al.,Can. J. Anesth., 49, 190-193, 2002; Toussaint et al., Can. J. Anesth., 47, 299-302, 2000). Оказалось, что во всех этих исследованиях интраназальное введение фентанила проводилось закапыванием или распылением в нос пациенту коммерчески доступной композиции для инъекции (Sublimaze, фирма Janssen). Коммерчески доступная композиция для инъекции с фентанилом содержит 0,05 мг цитратной формы фентанила в 1 мл раствора хлорида натрия, и для того, чтобы обеспечить терапевтически эффективную дозу лекарства, требуется введение в нос большого объема жидкости. В настоящее время фентанил также доступен в форме трансдермального пластыря и трансмукозной таблетки. Трансдермальный пластырь (например, Durogesic, фирма Janssen) обеспечивает стабильную концентрацию фентанила в плазме в течение длительного периода и не подходит для быстрого снятия сильной боли, такой как разламывающая боль, ассоциированная с терминальной стадией заболевания,или острая боль, связанная с травмой, или после хирургической операцией. При лечении разламывающей боли применяются трансмукозные таблетки (Actiq, фирма Cephalon Inc), они доступны в виде серии дозировок от 0,2 до 1,6 мг. Всасывание фентанила из трансмукозной лекарственной формы относительно медленное. Сообщалось, что время для достижения максимальной концентрации в плазме (Тmax) при этом составляет от 20 до 480 мин (Physician's Desk Reference, 54th edition, Medical Economics company,Montvale, NJ, 2000, pp. 405-409). Таким образом, остается потребность в альтернативных средствах для доставки фентанила, например интраназальным путем. Перечень или обсуждение какого-либо ранее опубликованного документа в данном описании не должны обязательно восприниматься как признание того, что документ является частью состояния данной области техники или представляет собой нечто общеизвестное. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к композиции, подходящей для интраназального введения фентанила, которая позволяет преодолевать одну или несколько из вышеописанных проблем. Как это ни удивительно, но авторы обнаружили, что можно вводить фентанил интраназально в объеме практической дозы и обеспечивать его быстрое всасывание в сочетании с более низкой максимальной концентрацией его в плазме, чем концентрация, которая получается при использовании простого водного раствора, и с растянутым профилем концентрация-время в плазме. Авторы нашли, что эти преимущества могут быть достигнуты при сохранении биодоступности, которая сравнима с таковой при интраназальном введении содержащего фентанил простого водного раствора. Под сравнимой биодоступностью (comparable bioavailability) подразумевается, что площадь под кривой концентрации в плазме в зависимости от времени (AUC) составляет по меньшей мере 50%, предпочтительнее по меньшей мере 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 70%, от площади для простого водного раствора фентанила, введенного интраназально в той же дозе. Под простым водным раствором подразумевается раствор, полученный растворением в воде фентанила и ингредиента для придания раствору изотоничности, такого как маннит, декстроза или хлорид натрия. Простой водный раствор может, необязательно, содержать консервант, такой как хлорид бензалкония. Пример такого простого раствора содержит 1,57 мг/мл фентанилцитрата, 48 мг/мл маннита и 0,15 мг/мл хлорида бензалкония в воде. Настоящее изобретение относится к композиции для интраназального введения животному фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей водный раствор(i) фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и(b) полоксамера и хитозана или его соли или производного,-1 008500 при условии, что, когда композиция содержит пектин, она, по существу, свободна от агентов, которые вызывают переход пектина в гель, таких как ионы двухвалентных металлов, особенно ионы кальция. В сравнении с простым водным раствором фентанила, введенным интраназально в той же дозе,композиции настоящего изобретения обеспечивают пониженную максимальную концентрацию фентанила в плазме (Сmax) и, необязательно, растянутый профиль концентрация-время в плазме. Снижение максимальной концентрации в плазме, достигаемое применением композиции настоящего изобретения,составляет от 10 до 80% , предпочтительно от 20 до 75% и предпочтительнее от 30 до 70%, от концентрации, достигаемой при применении простого водного раствора, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. Это означает, например, что если простой водный раствор фентанила дает Сmax 1000 мкг/мл, то Сmax, создаваемый композицией данного изобретения после введения идентичной дозы фентанила, колеблется в интервале 100-800 мкг/мл, предпочтительно 200-750 мкг/мл и предпочтительнее 300-700 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Тmax) при интраназальном введении композиции настоящего изобретения составляет предпочтительно от 5 до 60 мин, предпочтительнее от 5 до 45 мин и наиболее предпочтительно от 5 до 30 мин. Фентанил предпочтительно применяется в форме фармацевтически приемлемой соли. Наиболее предпочтительно применение фентанилцитрата. Концентрация фентанила или его соли в композициях данного изобретения находится предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 30 мг/мл, предпочтительнее от 0,1 до 20 мг/мл и наиболее предпочтительно от 0,2 до 16 мг/мл (в расчете на фентанил-основание). Термин фармацевтически приемлемый без труда понятен специалистам в данной области техники и может рассматриваться как охватывающий материалы, которые могут применяться в коммерчески доступных фармацевтических и пищевых продуктах, и/или имеют статус GRAS (безвредные), и/или занесены в фармакопею, например в Фармакопею США или в Европейскую Фармакопею. В одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции для интраназальной доставки фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей водный раствор фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и пектина и обеспечивающей максимальную концентрацию (Сmax) фентанила в плазме от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. Пектины представляют собой полисахариды, присутствующие в стенках клеток всех растительных тканей. Как коммерческий продукт их обычно получают из разбавленного кислотного экстракта внутренней части кожуры плодов цитрусовых или из яблочных выжимок. Пектины являются гетерогенными материалами, содержащими частично метоксилированные полигалактуроновые кислоты. Содержание галактуроновой кислоты в форме метилового эфира представляет собой степень этерификации (DE). Термин DE хорошо понятен специалистам в данной области техники и может быть представлен как процент этерифицированных групп от общего числа присутствующих карбоксильных групп, то есть, если четыре из пяти кислотных групп этерифицированы, это представляет степень этерификации 80%; или как содержание в пектине метоксильных групп. Соответствующий теоретический максимум для каждого составляет 100 и 16%, соответственно. Показатель DE в данном описании относится к общему процентному содержанию карбоксильных групп, которые этерифицированы. Степень этерификации (DE) пектинов, обнаруживаемых в природе, может значительно меняться (от 60 до 90%). Пектины можно подразделить на две категории: на имеющие низкую степень этерификации (низкое метоксилирование) или высокую степень этерификации (высокое метоксилирование). Пектин с низкойDE, или LM пектин, имеет степень этерификации ниже 50%, в то время как пектин с высокой DE,или НМ пектин, имеет степень этерификации, равную 50% или выше. Гелеобразующие свойства водных растворов пектина можно регулировать с помощью концентрации пектина, типа пектина, особенно за счет степени этерификации звеньев галактуроновой кислоты, и присутствия добавленных солей. Предпочтительно в композициях настоящего изобретения применяются пектины с низкой DE. Предпочтительнее в настоящем изобретении применяются пектины, имеющие степень этерификации менее 35%, например от 5 до 35%, предпочтительно от 7 до 30%, а именно от примерно 10 до примерно 25%, например от 15 до 25%. Пектины с низкой DE обычно получают путем деэтерификации экстрагированных пектинов, обычно в лабораторном масштабе с помощью ферментативного способа или в промышленном масштабе путем обработки кислотой или аммиаком в спиртовой гетерогенной среде. Обработка аммиаком дает так называемые амидированные пектины с низкой DE. Применяемый здесь термин пектин с низкой DE охватывает как амидированные, так и неамидированные пектины с низкой DE. Пектины с низкой DE доступны в коммерческой продаже. Примером пектина с низкой DE, который можно применять в настоящем изобретении, является SLENDID 100, поставляемый СР Kelco (LilleSkensved, Дания), который имеет степень этерификации примерно 15-25%. Первичный механизм, по которому пектины с низкой DE превращаются в гель в водном растворе,заключается в воздействии на них ионов металлов из числа ионов, обнаруженных в жидкостях слизистых-2 008500 оболочек носовой полости, как описано в WO 98/47535. Растворы изобретения не должны превращаться в гель при хранении. Поэтому растворы, содержащие пектин, по существу, не содержат агентов, вызывающих переход пектина в гель, таких как ионы двухвалентных металлов, особенно ионы кальция. Под выражением по существу, не содержат ионов бивалентных металлов подразумевается свобода от ионов двухвалентных металлов более чем на 97%,предпочтительно более чем на 99,9%, наиболее предпочтительно более чем на 99,99%. Когда композиция данного изобретения содержит пектин, концентрация пектина предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 40 мг/мл, предпочтительнее от 2 до 30 мг/мл и наиболее предпочтительно от 5 до 25 мг/мл. Предпочтительная композиция изобретения, содержащая пектин, содержит от 0,2 до 16 мг/мл фентанила (в расчете на фентанил-основание) и от 5 до 25 мг/мл пектина с величиной степени этерификацииDE от 7 до 30% и имеет рН от 3,4 до 5,0 и осмоляльность (показатель осмотической концентрации) от 0,25 до 0,35 осмоль/кг. В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей фентанил или его фармацевтически приемлемую соль и полоксамер и хитозан или его соль или производное. Полоксамеры представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Они имеют общую формулу НО(C2 Н 4O)a(C3H6O)b(C2 Н 4O)аН, где a типично равен 2-130, a b типично равен 15-67. Полоксамеры имеют ряд фармацевтических применений, таких как модуляторы вязкости, солюбилизаторы или эмульгаторы. Они могут применяться в композициях настоящего изобретения как загустители и для регулирования и модуляции всасывания фентанила системой кровообращения с тем, чтобы максимальная концентрация (Сmax) фентанила в плазме достигала от 10 до 80% концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. Несколько различных типов полоксамера коммерчески доступны от таких поставщиков, как BASF,они различаются по молекулярной массе и содержанию этиленоксидных звеньев а и пропиленоксидных звеньев b. Полоксамеры, подходящие для применения в настоящем изобретении, типично имеют молекулярную массу от 2500 до 18000 Da, например от 7000 до 15000 Da. Примеры коммерчески доступных полоксамеров, подходящих для применения в данном изобретении, включают полоксамер 188,который структурно содержит 80 звеньев а и 27 звеньев b и имеет молекулярную массу в диапазоне 7680-9510 Da, и полоксамер 407, который структурно содержит 101 звено а и 56 звеньев b и имеет молекулярную массу в диапазоне 9840-14600 Da (Handbook of Pharmaceutical Excipients, editor A.H. Kippe,third edition, Pharmaceutical Press, London, UK, 2000). Предпочтительно полоксамер представляет собой полоксамер 188. Когда композиции настоящего изобретения содержат полоксамер, то он предпочтительно присутствует в концентрации в диапазоне от 50 до 200 мг/мл, предпочтительнее от 65 до 160 мг/мл и наиболее предпочтительно от 80 до 120 мг/мл. Композиции изобретения, которые содержат полоксамер, содержат также хитозан или его соль или производное. Хитозаны представляют собой катионные полимеры, которые обладают мукоадгезивными свойствами. Мукоадгезия (способность проникать через гелевый слой слизистой ткани), как полагают, является результатом взаимодействия между положительно заряженной молекулой хитозана и отрицательно заряженными группами сиаловой кислоты на муцине (Soane et al., Int. J. Pharm., 178, 55-65, 1999). Под термином хитозан объединяются все производные хитина или поли-N-ацетил-D-глюкозамина, включая все полиглюкозамины и олигомеры глюкозаминовых материалов разной молекулярной массы, в которых большая часть N-ацетильных групп удалена посредством гидролиза (деацетилирование). Предпочтительно хитозан получают из хитина путем деацетилирования до уровня выше 40%, предпочтительно 50 и 98%, предпочтительнее между 70 и 90%. Хитозан, производное хитозана или его соль, применимые в настоящем изобретении, предпочтительно имеют молекулярную массу 4000 Da или больше, предпочтительно от 10000 до 1000000 Da,предпочтительнее от 15000 до 750000 Da и наиболее предпочтительно от 50000 до 300000 Da. Для применения в настоящем изобретении подходят соли хитозана. Перечень подходящих солей включает в себя, не ограничивается этим, нитраты, фосфаты, глутаматы, лактаты, цитраты, гидрохлориды и ацетаты. Предпочитаемыми солями являются глутамат хитозана и гидрохлорид хитозана. Производные хитозана также подходят для применения в настоящем изобретении. Перечень подходящих производных включает в себя, хотя этим не ограничивается, сложный эфир, простой эфир или другие производные, образованные за счет связей ацильных и/или алкильных групп с гидроксильными группами, но не с аминогруппами хитозана. Примерами являются О-алкиловые простые эфиры хитозана и О-ациловые сложные эфиры хитозана. Могут применяться в настоящем изобретении модифицированные хитозаны, такие как конъюгированные с полиэтиленгликолем. Подходящие для применения в настоящем изобретении хитозаны низкой и средней вязкости могут быть получены от различных источников, в том числе от NovaMatrix, Drammen (Норвегия); SeigagakuLtd. (Великобритания). Подходящие производные включают производные, раскрытые в публикацииRoberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992). Особенно предпочтительные соединения хитозана, которые можно упомянуть, включают Протозан (Protosan) типы производства NovaMatrix, Drammen, Норвегия. Предпочтительно хитозан или его соль или производное являются водорастворимыми. Водный раствор хитозана можно получить путем растворения хитозан-основания или производного хитозан-основания в фармацевтически приемлемой минеральной или органической кислоте, такой как соляная, молочная, лимонная или глутаминовая кислота, или путем растворения соли хитозана или соли производного хитозана в воде. Когда композиции настоящего изобретения содержат хитозан, соль хитозана или производное хитозана, концентрация хитозана предпочтительно составляет от 0,1 до 20 мг/мл, предпочтительнее от 0,5 до 15 мг/мл и наиболее предпочтительно от 1 до 10 мг/мл (в расчете на хитозан-основание). Предпочтительная композиция изобретения, содержащая полоксамер и хитозан, содержит 0,2-16 мг/мл фентанила (в расчете на фентанил-основание), 80-120 мг/мл полоксамера, имеющего молекулярную массу от 7000 до 15000 Da, и 1-10 мг/мл хитозана (в расчете на хитозан-основание), имеющего молекулярную массу от 50000 до 300000 Da, или его соли или производного и имеет рН от 3,0 до 5,0 и осмоляльность от 0,4 до 0,7 осмоль/кг. Величину рН композиций изобретения можно регулировать. Например, можно применять буферные водные растворы. С другой стороны, рН композиций настоящего изобретения можно корректировать применением любого фармацевтически приемлемого подкисляющего или подщелачивающего агента, который совместим с другими компонентами композиций. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых подкисляющих агентов включают, хотя этим не ограничиваются, соляную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту и яблочную кислоту. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых подщелачивающих агентов включают, хотя этим не ограничиваются, гидрооксид натрия, гидрооксид калия, меглумин, трометамин, бикарбонат натрия, моноэтаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. Когда композиция изобретения содержит пектин, то для предотвращения нежелательного желатинирования подкисляющий агент или подщелачивающий агент не должен предпочтительно содержать ион щелочного или щелочно-земельного металла, например он не должен представлять собой гидрооксид натрия, гидрооксид калия или бикарбонат натрия. Величина рН композиций изобретения обычно предпочтительно составляет от 3 до 6. Для пектинсодержащих композиций данного изобретения рН предпочтительнее составляет от 3,2 до 5,5 и наиболее предпочтительно от 3,4 до 5,0. Для композиций изобретения, содержащих полоксамер и хитозан, рН предпочтительно составляет от 3,0 до 5,5 и наиболее предпочтительно от 3,0 до 5,0. Для того, чтобы обеспечить хорошую переносимость пациентом композиций изобретения при введении их в нос (например, при распылении аэрозоля в полости носа), выгодно, чтобы они имели осмоляльность, близкую к осмоляльности плазмы. Осмоляльность, как правило, предпочтительно составляет от 0,1 до 1,0 осмоль/кг. Для пектинсодержащих композиций изобретения осмоляльность составляет предпочтительнее от 0,2 до 0,8 осмоль/кг, еще предпочтительнее от 0,2 до 0,4 осмоль/кг и наиболее предпочтительно от 0,25 до 0,35 осмоль/кг. Для композиций изобретения, содержащих полоксамер и хитозан, осмоляльность предпочтительно составляет от 0,2 до 0,9 осмоль/кг, еще предпочтительнее от 0,3 до 0,8 осмоль/кг и наиболее предпочтительно от 0,4 до 0,7 осмоль/кг. Осмоляльность композиций изобретения можно доводить до желаемой величины добавлением любого походящего агента. Обычно для корректировки осмоляльности фармацевтических препаратов применяются ионы солей металлов, в частности хлорида натрия. Однако применение ионов металлов нельзя считать подходящим, когда композиции изобретения содержат пектин, потому что пектин может образовывать гель в присутствии ионов металлов. Также обнаружено, что добавление ионов металлов, например натрия в форме хлорида натрия, в композиции, содержащей фентанил и хитозан, ведет к образованию осадка. Поэтому предпочтительно следует избегать применения агентов, содержащих ионы металлов. Обнаружено, что гелеобразования в пектинсодержащих фентаниловых композициях и образования осадка в хитозансодержащих фентаниловых композициях можно избежать применением для корректировки осмоляльности соединения, не содержащего ионы металла, такого как многоатомный спирт, например маннит или сорбит, или сахар, например декстрозу, сахарозу или трегалозу. Особенно предпочтительными агентами для корректировки осмоляльности являются маннит и декстроза в концентрации до 50 мг/мл. Композиции изобретения также могут содержать другие ингредиенты, такие как антиоксиданты(например, метабисульфит натрия), хелатирующие агенты (такие, как этилендиаминтетрауксусная кислота или одна из ее солей), консерванты (например, хлорид бензалония, сорбиновая кислота или одна из ее солей, фенилэтиловый спирт и/или пропилгидроксибензоат), подслащивающие добавки (такие, как сахарин или аспартам), ароматизаторы (такие, как мята перечная) или другие агенты, применяемые обычно в жидких фармацевтических препаратах и хорошо известные специалистам в данной области техники. Предпочтительно композиции данного изобретения содержат консервант или являются стерильными.-4 008500 Предпочтительно композиции данного изобретения являются непирогенными. Композицию данного изобретения можно вводить в полость носа в любой подходящей форме, например в форме капель или аэрозолей. Способы, подходящие для введения композиции в полость носа, будут хорошо известны специалисту в данной области техники. Может применяться любой подходящий способ. Предпочтительным является способ введения с применением аэрозольного распылителя. Аэрозольные распылители могут быть разовыми или многодозовыми системами, состоящими, например, из флакона, насоса и клапанного пускателя; они доступны и поступают от различных коммерческих источников, включая Pfeiffer, Valois, Bespak и Becton-Dickinson. Подходящими для интраназального введения композиций настоящего изобретения являются также электростатические аэрозольные распылители, такие как описанные в US 5 655 517. Для аэрозольного распылителя типичный объем жидкости, который приходится на разовое срабатывание распылителя, составляет количество в пределах от 0,01 до 0,15 мл. Типичный режим дозирования для назального аэрозольного продукта может составлять от одного распыления в одну ноздрю до двух распылений в каждую ноздрю. Предпочтительная доза фентанила или одной из его солей составляет от 0,01 до 5,0 мг (от 10 до 5000 мкг), предпочтительнее от 0,015 до 4,0 мг (от 15 до 4000 мкг) и наиболее предпочтительно от 0,02 до 3,0 мг (от 20 до 3000 мкг). Настоящее изобретение также относится к аэрозольному распылительному устройству, заряженному композицией, описанной выше. Настоящее изобретение также относится к способу получения композиции, описанной выше. Данный способ включает смешивание компонентов композиции в воде. Применяться может очищенная вода, такая как вода для инъекций. Композиции данного изобретения могут применяться для лечения, устранения или профилактики как острой, так и хронической боли у животных, в том числе и человека. Композиции изобретения могут применяться для лечения, устранения или профилактики боли, широкого разнообразия состояний с болями, таких как связанные с травмой и аварией, с терминальными стадиями болезней, особенно с разламывающей болью и болью после операций. Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтически приемлемой добавки, выбранной из числаb) полоксамера и хитозана или его соли или производного,при получении медикамента для интраназальной доставки фентанила или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом животному, такому как человек, адаптированного для обеспечения максимальной концентрации фентанила в плазме (Сmax), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. В частности, настоящее изобретение относится к применению фармацевтически приемлемой добавки, выбранной из числаb) полоксамера и хитозана или его соли или производного,при получении медикамента для интраназальной доставки фентанила или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом животному, такому как человек, пригодного для лечения, профилактики или устранения острой или хронической боли, адаптированного для обеспечения максимальной концентрации фентанила в плазме (Сmax), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. Наиболее предпочтительно изобретение обеспечивает композицию для интраназального введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащая водный раствор(i) фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и(ii) пектина, имеющего степень эстерификации (величина DE) 30% или ниже; при условии, что композиция, по существу, свободна от ионов двухвалентных металлов; причем эта композиция в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенным интраназально в той же дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Сmax), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. Указанная композиция в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенным интраназально в той же дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Сmax), которая составляет от 30 до 70% концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. Композиция по изобретению может содержать фармацевтически приемлемую соль фентанила. Этой фармацевтически приемлемой солью фентанила является фентанилцитрат. В фармацевтической композиции по изобретению величина DE пектина составляет от 5 до 30%,-5 008500 предпочтительно эта величина составляет от 7 до 30%, более предпочтительно от около 10 до около 25%. Концентрация пектина составляет от 1 до 40 мг/мл, в композиции по изобретению равна от 2 до 0 мг/мл, предпочтительно от 5 до 25 мг/мл. Композиция по изобретению по меньшей мере на 99% свободна от ионов двухвалентных металлов,имеет осмолярность от 0,25 до 0,35 осмоль/кг и рН от 3,4 до 5,0. Кроме того, в композиции по согласно изобретению концентрация фентанила или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,2 до 15 мг/мл (в расчете на фентанил-основание). Далее изобретение обеспечивает композицию для интраназального введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащую водный раствор(i) 0,2-16 мг/мл фентанила или его фармацевтически приемлемой соли (в расчете на свободное фентанил основание) и(ii) 5-25 мг/мл пектина, имеющего величину DE от 7 до 30%; и имеющую рН от 3,4 до 5,0 и осмолярность от 0,25 до 0,35 осмоль/кг; при условии, что композиция, по существу, свободна от ионов двухвалентных металлов; и которая, в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенного интраназально в той же дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Сmax), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенным интраназально при идентичной дозе фентанила. Композиции по изобретению являются адаптированными для доставки в нос в форме капель или аэрозоля. Эти композиции предназначены для применения при лечении или профилактики острой или хронической боли. Далее изобретение касается применения фармацевтически приемлемой добавки, представляющей собой пектин, имеющий степень эстерификации (величину DE) 30% или менее для получения медикамента для интраназальной доставки фентанила или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту, адаптированного для обеспечения максимальной концентрации фентанила в плазме (Сmax), которая составляет от 10 до 80% концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. Пектин в указанном применении имеет величину DE от 7 до 30%, предпочтительно от около 10 до около 25%. Применение по изобретению касается получения медикамента для лечения или профилактики острой или хронической боли. Еще одним аспектом изобретения является способ лечения или профилактики острой и хронической боли, включающий интраназальное введение пациенту композиции по изобретению. Кроме того, изобретение обеспечивает аэрозольный распылитель, заряженный композицией по изобретению. И, наконец, еще одним объектом изобретения является способ получения композиции, который включает смешивание фентанила или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой добавкой в воде. Краткое описание фигур Фиг. 1 показывает полученные в примере 7 профили средней концентрации фентанила в плазме после введения овцам раствора фентанила, содержащего хитозан, и раствора фентанила, который не содержал хитозан. Фиг. 2 показывает полученные в примере 8 профили концентрации фентанила в плазме для трех интраназальных и одной трансмукозной форм композиции. Изобретение иллюстрируется следующими, не ограничивающими его примерами. Примеры Пример 1. Раствор, содержащий 1,57 мг/мл фентанилцитрата (что эквивалентно 1 мг/мл фентанила основания) и 10 мг/мл пектина. При перемешивании растворяли 2 г пектина (Slendid 100, СР Kelco, Дания) в 180 мл воды. Добавляли в раствор пектина в качестве консервантов 1 мл фенилэтилового спирта (R.C. Treat, Великобритания) и 40 мг пропилгидроксибензоата (Nipa Laboratories, Великобритания). Растворяли в растворе пектина 314 мг фентанилцитрата (MacFarlan Smith, Edinburgh, Великобритания) и 8,3 г маннита (Sigma Poole, Великобритания), раствор переносили в 200 мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема. Величина рН раствора составляла 4,2, а осмоляльность - 0,33 осмоль/кг. Пример 2. Раствор, содержащий 1,57 мг/мл фентанилцитрата и 20 мг/мл пектина. При перемешивании растворяли 4 г пектина (Slendid 100) в 180 мл воды. Добавляли в раствор пектина 1 мл фенилэтилового спирта и 40 мг пропилгидроксибензоата. Растворяли в растворе пектина 314 мг фентанилцитрата и 8,3 г маннита, раствор переносили в 200-мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема. Переносили 4 мл раствора в 5-мл стеклянный флакон. Устанавливали на флаконе аэрозольный насос Valois VP7 (объем 0,1 мл) с пускателем (Valois, Франция). Несколькими пусками заливали насос. При-6 008500 первичной заливке насоса выпускали из прибора 0,1 мл жидкого аэрозоля, содержащего 0,157 мг фентанилцитрата (что эквивалентно 0,1 мг фентанила основания). Пример 3. Раствор, содержащий 1,57 мг/мл фентанилцитрата, 100 мг/мл полоксамера 188 и 5 мг/мл глутаматхитозана. Получали 15 мг/мл раствор хлорид бензалконила, взвешивая 300 мг 50% водного раствора хлорида бензалконила (AlbrightWilson, Великобритания) в 10-мл мерной колбе и диспергируя его примерно в 8 мл воды, доводя потом объем раствора водой до 10 мл. Добавляли 2,5 мл 15 мг/мл раствора хлорида бензалконила и 200 мл воды к 25 г полоксамера 188 в стакане. Стакан помещали на ледяную баню и содержимое перемешивали до растворения полоксамера. Перемешивали в растворе полоксамера 1,25 г глутамата хитозана (Protosan UPG213, Pronova, Норвегия) и 11,25 г маннита до растворения. Растворяли 393 мг фентанилцитрата в примерно 10 мл воды и добавляли в раствор полоксамера. Раствор переносили в 250-мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема. Величина рН раствора составляла 3,3, а осмоляльность - 0,56 осмоль/кг. Образцы конечного раствора по 0,123 мл заливали в стеклянный флакон однодозового назального аэрозольного распылителя (Unitdose System, Pfeiffer, Германия). Флакон запечатывали резиновой пробкой и собирали прибор. В результате нажатия прибор выпускал 0,1 мл жидкого аэрозоля, содержащего дозу в 0,157 мг фентанилцитрата (эквивалентную 0,1 мг фентанила основания). Пример 4. Раствор, содержащий 6,28 мг/мл фентанилцитрата (эквивалентных 4 мг/мл фентанилоснования) и 10 мг/мл пектина. При перемешивании растворяли 2,5 г пектина (Slendid 100) в 200 мл воды. В раствор пектина добавляли 1,25 мл фенилэтилового спирта и 50 мг пропилгидроксибензоата. Растворяли в растворе пектина 1,58 мг фентанилцитрата и 9 г маннита, раствор переносили в 250-мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема. Величина рН раствора составляла 3,8, а осмоляльность - 0,30 осмоль/кг. Образцы конечного раствора по 0,123 мл заливали в стеклянный флакон однодозового назального аэрозольного распылителя (Unitdose System, Pfeiffer, Германия). Флакон запечатывали резиновой пробкой и собирали прибор. В результате нажатия прибор выпускал 0,1 мл жидкого аэрозоля, содержащего дозу в 0,628 мг фентанилцитрата (эквивалентную 0,4 мг фентанил-основания). Пример 5. Приготовление раствора, содержащего 1,57 мг/мл фентанилцитрата. Растворяли 78,5 мг фентанилцитрата в 40 мл воды. Добавляли 0,5 мл 15 мг/мл раствора хлорида бензалкония и 2,4 г маннита в раствор фентанила, который перемешивали до растворения всех ингредиентов. Раствор переносили в 50-мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема. Пример 6. Приготовление раствора, содержащего 1,57 мг/мл фентанилцитрата и 5 мг/мл глутамата хитозана. Растворяли 250 мг глутамата хитозана в 40 мл воды. Добавляли 0,5 мл 15 мг/мл раствора хлорида бензалкония, 78,5 мг фентанилцитрата и 2,4 г маннита в раствор хитозана, который перемешивали до растворения всех ингредиентов. Раствор переносили в 50-мл мерную колбу и доводили водой до заданного объема. Пример 7. Фармакокинетическая характеристика интраназальных препаратов фентанила у овец. Растворы, приготовленные в примерах 5 и 6, вводили интраназально овцам. Брали группу из 8 животных, каждое весом примерно 60 кг. Дозы вводили по рандомизированной перекрестной схеме, и каждое животное получало 0,3 мл каждого из испытываемых растворов (эквивалент 0,3 мг фентанилоснования) интраназально. Назальные дозы вводили с помощью аэрозольного распылителя, разделяя объем поровну между обеими ноздрями. Брали образцы крови и отделяли плазму. Образцы плазмы анализировали методом ЖХ-МС-МС(LC-MS-MS) на содержание фентанила. Кривые зависимости средней концентрации в плазме от времени для двух испытываемых назальных растворов показаны на фиг. 1. Кривые были, по существу, идентичны и показывали, что фентанил быстро всасывался как в отсутствие, так и в присутствии хитозана. Пример 8. Фармакокинетические характеристики интраназальных и орально-трансмукозных препаратов фентанила у людей-добровольцев. Было проведено клиническое исследование в целях оценки фармакокинетических характеристик трех интраназальных препаратов фентанила и одного трансмукозного таблетированного препарата(Actiq, Elan Pharmaceuticals, Великобритания). Интраназальные препараты получали так, как описано выше в примерах 1, 3 и 6. Исследование представляло собой рандомизированное четырехстороннее полное перекрестное испытание в группе из 18 здоровых взрослых добровольцев. Интраназальные дозы вводились с применением приборов Pfeiffer Unitdose. Каждый субъект получал один впрыск в одну ноздрю, получая дозу фентанила в 0,1 мг. Дозу актика (Actiq) давали в виде таблетки, содержащей 200 мкг (0,2 мг) фентанила. Таблетку помещали в рот для рассасывания в течение приблизительно 15 мин. Брали образцы плазмы у субъектов и анализировали на содержание фентанила с-7 008500 использованием анализа методом ЖХ-МС-МС. По данным анализа плазмы рассчитывали параметры фармакокинетики. Кривые зависимости концентрации в плазме от времени для трех интраназальных и одного трансмукозного препарата показаны на фиг. 2. Параметры фармакокинетики сведены в таблице. Сводка средних параметров фармакокинетики фентанила На основании результатов исследования на овцах, описанного в примере 7, фармакокинетические характеристики раствора хитозана в исследовании с участием людей-добровольцев можно рассматривать как репрезентативные для простого водного раствора фентанила. Интраназальные препараты, содержащие пектин и смесь полоксамера и хитозана, были способны снижать Сmax до значений, соответственно,52 и 68% относительно назального раствора с хитозаном. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для интраназального введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащая водный раствор(i) фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и(ii) пектина, имеющий степень эстерификации (величина DE) 30% или ниже; при условии, что композиция, по существу, свободна от ионов двухвалентных металлов; причем эта композиция в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенным интраназально в той же дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Сmax), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. 2. Композиция по п.1, которая в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенным интраназально в той же дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Сmax), которая составляет от 30 до 70% концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. 3. Композиция по п.1 или 2, содержащая фармацевтически приемлемую соль фентанила. 4. Композиция по п.3, в которой фармацевтически приемлемой солью фентанила является фентанилцитрат. 5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой величина DE пектина составляет от 5 до 30%. 6. Композиция по п.5, в которой пектин имеет величину DE от 7 до 30%. 7. Композиция по п.6, в которой пектин имеет величину DE от около 10 до около 25%. 8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой концентрация пектина составляет от 1 до 40 мг/мл. 9. Композиция по п.8, в которой концентрация пектина составляет от 2 до 30 мг/мл. 10. Композиция по п.9, в которой концентрация пектина составляет от 5 до 25 мг/мл. 11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая по меньшей мере на 99% свободна от ионов двухвалентных металлов. 12. Композиция по любому из предшествующих пунктов, имеющая осмолярность от 0,25 до 0,35 осмоль/кг. 13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, имеющая рН от 3,4 до 5,0. 14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой концентрация фентанила или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,2 до 15 мг/мл (в расчете на фентанил основание). 15. Композиция для интраназального введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащая водный раствор:(i) 0,2-16 мг/мл фентанила или его фармацевтически приемлемой соли (в расчете на свободное фентанил основание) и(ii) 5-25 мг/мл пектина, имеющего величину DE от 7 до 30%; и имеющая рН от 3,4 до 5,0 и осмолярность от 0,25 до 0,35 осмоль/кг; при условии, что композиция, по существу, свободна от ионов двухвалентных металлов; и которая в сравнении с простым водным раствором фентанила, введенного интраназально в той же-8 008500 дозе, дает максимальную концентрацию фентанила в плазме (Cmax), которая составляет от 10 до 80% от концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила, введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. 16. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая адаптирована для доставки в нос в форме капель или аэрозоля. 17. Композиция по любому из предшествующих пунктов для применения при лечении или профилактики острой или хронической боли. 18. Применение фармацевтически приемлемой добавки, представляющей собой (а) пектин, имеющий степень эстерификации (величину DE) 30% или менее, для получения медикамента для интраназальной доставки фентанила или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту, адаптированного для обеспечения максимальной концентрации фентанила в плазме (Сmax), которая составляет от 10 до 80% концентрации, достигаемой применением простого водного раствора фентанила,введенного интраназально при идентичной дозе фентанила. 19. Применение по п.18, при котором пектин имеет величину DE от 7 до 30%. 20. Применение по п.19, при котором пектин имеет величину DE от около 10 до около 25%. 21. Применение по любому из пп.18-20 для получения медикамента для лечения или профилактики острой или хронической боли. 22. Способ лечения или профилактики острой и хронической боли, включающий интраназальное введение пациенту композиции по любому из пп.1-17. 23. Аэрозольный распылитель, заряженный композицией по любому из пп.1-17. 24. Способ получения композиции по любому из пп.1-17, включающий смешивание фентанила или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой добавкой в воде. Профили средней концентрации после интраназального введения растворов фентанила овцам (n=8, SD) Фиг. 1 Профили концентрации в плазме после введения фентанила интраназальным (100 мкг) и орально-трансмукозным (200 мкг) путями (средние, n=18)