Гелеобразная фармацевтическая композиция, способ её получения и применение

1 Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые допускают длительное высвобождение, по крайней мере, одного активного вещества, способу приготовления этих композиций, а также к их применению для введения лекарственных препаратов подкожно и/или внутримышечно. Существуют два основных внесосудистых пути парентерального введения - подкожный и внутримышечный. В сравнении с внутривенной инъекцией эти два пути введения одних и тех же водных растворов активного начала, как правило, создают слегка замедленный или слабо выраженный пролонгированный эффект. Биодоступность лекарственного препарата, как правило, также ослаблена, из-за замедления абсорбции или связывания, или деградации лекарственного препарата в месте инъекции или в тканях, через которые он проходит. Так, TRH(тиреотропин высвобождающий гормон, трипептид) имеет биодоступность на мышах 67,5% после подкожного введения и 31,4% после внутримышечного введения (Redding T.W. иSchally A.V., Life Sci., 12, 23 (1970. Для того чтобы улучшить биодоступность и получить действительно длительно высвобождаемые препараты, были исследованы различные экспериментальные формы. Так, включение в липосомы Р-18, которые являются пептидом с молекулярным весом ниже 5000 дальтон, показывает, что после внутримышечной инъекции пептид остается в месте инъекции в течение 7 дней (Crommelin D.J.A. andStorm G. , Int. Pharm.J., 1, 179, (1987. Другое средство, обеспечивающее длительность высвобождения активного начала,заключается в его внедрении в имплантат. Эти имплантаты могут быть приготовлены из биоразрушаемых и небиоразрушаемых полимеров. Недостаток этой формы связан с методом ее подкожного введения путем надреза или с помощью траокара. Вдобавок, если используют небиоразрушаемый полимер, то имплантат должен быть извлечен путем надреза после диффузии всех активных начал из полимерной матрицы. Эти системы были широко использованы для введения таких гормонов, как LHRH (гормон, провоцирующий высвобождение лютеинизирующего гормона) и его синтетических аналогов. Так, госерелин, вводимый человеку в форме PLA-GA (сополимера молочной и гликолевой кислот) имплантатов, позволяет достигнуть значительного и пролонгированного снижения уровня тестостерона в крови (VogelzangN.J., Chodak G.W., Soloway M.S., Block N.L.,Schellhammer P.F., Smith J.A., Caplan R.J. и Kennealey G.T., Urology, 46, 220 (1995. Могут быть также использованы другие полимерные подложки: микро- или наночастицы. В этом случае используют только биоразрушaемые полимеры. В сравнении с имплантатами эти частицы могут быть инъецированы с 2 помощью обычного шприца, однако, они имеют тот недостаток, что они не могут быть извлечены из тела в случае появления проблемы. Весьма значительное и пролонгированное снижение уровня тестостерона наблюдалось также у пациентов после введения микрочастиц PLA-GA,содержащих нафарелин. Эти различные системы введения имеют тот недостаток, что из-за сложности и многостадийности их приготовления требуется специфическое оборудование. В настоящем изобретении раскрыты новые фармацевтические композиции, которые получают чрезвычайно простым препаративным способом и которые допускают длительное высвобождение активного начала. Эти композиции обладают способностью к немедленному гелеобразованию в присутствии водной фазы. Таким образом они могут быть успешно использованы для достижения длительного запрограммированного высвобождения лекарственного препарата, как при подкожном, так и внутримышечном пути введения. При контакте со слизистыми мембранами под кожей или в мышце образуется гель, и лекарственный препарат может диффундировать и высвобождаться из геля. Липидные композиции, которые претерпевают фазовую трансформацию при контакте с водой, уже были описаны в литературе. В описании к европейской заявке 550960 раскрыты композиции для местного применения, которые предназначены для предотвращения перспирации, включающие антиперспирант,содержащий, по крайней мере, одно амфифильное вещество, причем этот антиперспирант способен образовывать в воде нерастворимую жидкокристаллическую фазу с периодичностью больше чем 1. В частности, пример 14 иллюстрирует композицию, которая способна при контакте с испариной образовывать инвертированную гексагональную кристаллическую фазу и которая состоит от 34 до 50% из олеиновой кислоты и от 50 до 66% из лецитина (фосфатидилхолина). Международная патентная публикацияWO 94/10978 раскрывает эмульгирующие композиции, предназначенные для замены синтетических эмульгаторов, обычно используемых в пищевой, косметической промышленности, при производстве предметов туалета или фармацевтической промышленности. Эти композиции включают, по крайней мере, один мембранный липид(фосфолипид), по крайней мере, один природный амфифил, который не является основным эмульгатором (жирная кислота или жирный спирт от C12 до С 22 или комбинация жирной кислоты и жирного спирта) и, необязательно, гидрофильную среду (алифатический спирт, такой как пропиленгликоль). Эти композиции обладают свойством образовывать кремы(эмульсия масло в воде) с маслами или маслянистыми веществами и способны образовывать 3 стабильные эмульсии или кремы, когда они смешаны с липосомами. В особенности пример 4 описывает композицию, состоящую из 15 мас.% гидрированного лецитина (фосфолипида) соевых бобов, 15 мас.% жирной кислоты, 45 мас.% жирного спирта и 25 мас.% спирта (10% этанола и 15% глицерина). Эта композиция находится в виде мягкой воскообразной массы. В уровне техники упоминаются жидкие фармацевтические композиции, предназначенные для лечения периодонтитов, которые представляют собой более или менее вязкие эмульсии или суспензии и которые вводят в периодонтальный карман, как правило, с помощью шприца. Международная патентная публикацияWO 95/34287 раскрывает биоразрушаемые липидные композиции в виде L2 кристаллических фаз, которые допускают контролируемое высвобождение активных веществ и которые включают помимо активного вещества, по крайней мере, один диацилглицерин ненасыщенной жирной кислоты, содержащий от 16 до 22 атомов углерода или диацилглицерин насыщенной жирной кислоты, содержащий от 14 до 22 атомов углерода, по крайней мере, один фосфолипид, выбранный из глицерофосфатидов и сфингофосфатидов и, необязательно, по крайней мере, одну полярную жидкость выбранную из воды, глицерина, этиленгликоля и пропиленгликоля. Эти композиции обладают способностью превращаться в кубические жидкокристаллические фазы при контакте с водой, что дает возможность формировать активное вещество в том месте, в котором требуется проявление его действия. В указанном документе отмечается, что среди прочих применений, возможно использование таких композиций для лечения периодонтита. Однако эффективность такой композиции при лечении периодонтита в этом документе не раскрывается. Европейский патент 429224 описывает композиции, которые находятся в форме гелей,содержащих от 1 до 99 мас.% моноолеина и от 1 до 90 мас.% активного вещества, которые помещают в периодонтальную полость. В присутствии окружающей воды эти композиции становятся более вязкими и сохраняют активное вещество близко к месту его действия. Активное вещество медленно высвобождается под контролем. Патент US 5230895 описывает применение композиций, которые находятся в виде растворов или паст, и которые способны трансформироваться в гель, когда их помещают в периодонтальный карман. Эти композиции являются биоразрушаемыми и допускают контролируемое высвобождение активного вещества в месте его действия. Они содержат смесь глицеридов и активного вещества, выбранных таким образом,чтобы она была способна к формированию геляMyverol 18-92, который представляет собой композицию моноглицеридов из подсолнечника, и их содержание составляет, по крайней мере, 90%. ПатентUS 5143934 описывает композиции, которые допускают введение активного вещества путем его контролируемого высвобождения в периодонтальном кармане и которые включают, по крайней мере, один моноглицерид и, по крайней мере, один вид растительного масла в пропорциях, достаточных для образования жидкокристаллической фазы при контакте с водой, присутствующей в периодонтальном кармане. Эти композиции являются твердыми при комнатной температуре, но они имеют температуру плавления ниже, чем температура тела. Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, которые допускают контролируемое высвобождение, по крайней мере, одного активного вещества и которые включают: а) терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного активного вещества,b) от 3 до 55 мас.% фосфолипида,c) от 16 до 72 мас.% фармацевтически приемлемого растворителя иd) от 4 до 52 мас.% жирной кислоты,причем указанные композиции обладают свойством немедленного гелеобразования в присутствии водной фазы. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к способам приготовления указанных композиций. В соответствии с третьим аспектом изобретение относится к применению указанных композиций для контролируемого высвобождения одного или более активных веществ при подкожной и/или внутримышечной инъекции. Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного активного соединения. Последнее может быть жирорастворимым или водорастворимым. В качестве примера могут быть упомянуты антибиотики, в частности антибиотики, которые активны против анаэробных бактерий, такие как доксициклин или миноциклин и их фармацевтически приемлемые соли, противоинфекционные агенты, такие как метронидазол, хлоргексидин, хлорид бензалкония, п-хлор-м-крезол, 1,2 дихлорбензиловый спирт, гексамидин или хлорофен и их фармацевтически приемлемые соли,местные анестетики, такие как лидокаин, прокаин, тетракаин, артикаин, бупивакаин, мепивакаин или прилокаин и их фармацевтически приемлемые соли, стероидные или другие противовоспалительные агенты, такие как гидрокорти 5 зон, кортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон или дексаметазон и их фармацевтически приемлемые соли, а также ацеклофенак, диклофенак,ибупрофен и пироксикам и их фармацевтически приемлемые соли, противогрибковые агенты,такие как гризеофульвин, амфотерицин В, натамицин или нистатин и их фармацевтически приемлемые соли или, альтернативно, активные вещества пептидной природы, такие как кальцитонин, соматостатин, инсулин, гормон роста костей и другие гормоны роста или факторы восстановления. Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат от 3 до 55% фосфолипида. Фосфолипиды, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой фосфорные сложные эфиры полиолов и жирных кислот. Они могут происходить из очень разных источников как природных, так и полученных синтетическим путем. Фосфолипиды могут быть гидрированными и негидрированными. В качестве примера могут быть приведены фосфатидилхолин, гидрированный фосфатидилхолин, соли фосфатидилглицерина, соли дикапроилфосфатидилхолина или дистеароилфосфатидилглицерина. Эти фосфолипиды также могут быть использованы в виде смеси. Предпочтительно, фосфолипид,который представлен в композиции в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой фосфатидилхолин. Когда фосфолипид выбирают из фосфатидилхолина, солей фосфатидилглицерина, солей дикапроилфосфатидилхолина или дистеароилфосфатидилглицерина, предпочтительные композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат от 15 до 55 мас.% фосфолипида. Когда фосфолипид представляет собой гидрированный фосфатидилхолин, композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержат от 3 до 11%, предпочтительно от 3 до 10 мас.% фосфолипида. Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат один и более фармацевтически приемлемых растворителей. Выражение фармацевтически приемлемый растворитель предполагает такие растворители как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, минеральные масла, такие как жидкий парафин или силиконовые масла, или любой другой растворитель,в котором растворим используемый фосфолипид. Могут использоваться также смеси некоторых фармацевтически приемлемых растворителей. Предпочтительно использовать пропиленгликоль. Определение, что используемый растворитель является фармацевтически приемлемым, означает, что растворитель не будет вызывать каких бы то ни было биологические реакций, являющихся следствием инфекций, воспалений или других явлений отторжения. 6 Композиции в соответствии с настоящим изобретением также содержат, по крайней мере,одну жирную кислоту в количестве от 4 до 52%. Жирные кислоты, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются насыщенными или ненасыщенными органическими карбоновыми кислотами, содержащими от 4 до 22 атомов углерода, предпочтительно от 8 до 18 атомов углерода. В качестве примера могут быть упомянуты олеиновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, миристиновая кислота, масляная кислота и так далее. Могут быть также использованы смеси жирных кислот. Предпочтительной жирной кислотой в соответствии с настоящим изобретением является олеиновая кислота. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут, но необязательно, содержать до 15 мас.% воды. Следует отметить, что количество воды, которое присутствует в композициях в соответствии с изобретением, выбирают таким образом, чтобы композиция имела желаемую консистенцию для рассматриваемого использования. Было также обнаружено,что фосфолипиды, которые представлены в форме коммерчески доступных смесей, пригодны для композиций в соответствии с настоящим изобретением. В качестве примеров таких коммерчески доступных композиций могут быть упомянуты Phosal 50 PG (55,8% фосфатидилхолина, 1,9% жирных кислот соевых бобов, 2,9% моноглицеридов подсолнечника, 1,9% этанола,37,3% пропиленгликоля и 0,2% аскорбилпальмитата) и Phosal 53 МСТ (60,8% фосфатидилхолина, 2% олеиновой кислоты, 3% моноглицеридов подсолнечника, 5% этанола, 29% триглицеридов и 0,2% аскорбилпальмитата) от фирмыNattermann Phospholipid GmbH. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать следующие необязательные компоненты: до 5 мас.% моноглицерида или диглицерида или смеси моно- и диглицерида и/или до 15 мас.% триглицеридов. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать один или более консервантов (таких как этанол), один или более антиоксидантов (таких как аскорбилпальмитат) или один или более комплексообразующих агентов (таких как ЕDТА (этилендиаминтетраацетат. Композиции в соответствии с настоящим изобретением допускают контролируемое высвобождение, по крайней мере, одного активного вещества. Термин контролируемое высвобождение подразумевает профиль высвобождения активного вещества, который желателен для рассматриваемой обработки. Высвобождение активного вещества можно, таким образом,более или менее сдерживать или замедлять как 7 функцию используемого активного вещества и желаемого терапевтического эффекта. Следует отметить, что высвобождение активного вещества может быть легко проконтролировано путем простых вариаций в пропорциях компонентов композиций в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом композиции хорошо подходят для разнообразных видов терапевтического применения, при которых контролируемое высвобождение активного вещества требуется на очень четко обозначенных биологических участках. Композиции в соответствии с настоящим изобретением представляют собой жидкие фармацевтические композиции, которые могут быть в виде эмульсий, суспензий или маслянистых препаратов. Они обладают способностью к немедленному гелеобразованию в присутствии водной фазы. В частности, если композиции по настоящему изобретению находятся в присутствии избытка водной фазы, они переходят из жидкого состояния в состояние геля, который не смешивается с окружающей водной фазой. В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к способам приготовления композиций в соответствии с настоящим изобретением. Композиции в соответствии с настоящим изобретением получены способом, включающим следующие последовательные стадии:ii) жирную(ые) кислоту(ы) добавляют к раствору фосфолипида при перемешивании;iii), добавляют, необязательно, воду. Когда активное вещество растворимо в воде, его растворяют в минимальном количестве воды, прежде чем его вводят на стадии iii). Когда активное вещество нерастворимо в воде, его вводят на стадии iii) в смеси фосфолипида, фармацевтически приемлемого растворителя и жирной кислоты. В случае вещества, которое нерастворимо как в воде, так и нерастворимо или относительно нерастворимо в липиде, его также вводят на стадии iii, необязательно в микронизированной форме. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, однако, при этом не ограничивая его. В приведенных примерах все части выражены по массе. Следующие коммерчески доступные продукты были получены от компании Natterman Phospholipid GmbH и представляли собой следующие композиции (мас.%): Фосфолипон 90 : фосфатидилхолин;Phosal 50 PG : 55,8% фосфатидилхолина,1,9% жирных кислот соевых бобов, 2,9% моноглицеридов подсолнечника, 1,9% этанола, 37,3% пропиленгликоля и 0,2% аскорбилпальмитата;Phosal 53 МСТ (60,8% фосфатидилхолина, 2% олеиновой кислоты, 3% моноглицеридов подсолнечника, 5% этанола, 29% триглицеридов и 0,2% аскорбилпальмитата); Фосфолипон G-Na : натриевая соль 3(3sn-фосфатидил)глицерина из соевых бобов; Фосфолипон СС : 1,2-дикапроил-snглицеро(3)фосфохолин; Фосфолипон SG-Na : натриевая соль 1,2 дистеароил-sn-глицеро(3)фосфоглицерина; Фосфолипон 90 Н : гидрированный (3-snфосфатидил)холин из соевых бобов. Пример 1. Этот пример иллюстрирует приготовление разнообразных композиций в соответствии с изобретением. Композиции, описанные ниже,существуют в форме более или менее вязких эмульсий, суспензий или растворов, которые немедленно образуют гель в присутствии водной фазы. Общая процедура. Смешивают при перемешивании Phosal 50PG или NAT 8449 и олеиновую кислоту. При перемешивании в смесь вводят активное вещество. После гомогенизации необязательно добавляют воду для того, чтобы сделать препарат более вязким. Общая процедура b. Смешивают при перемешивании Phosal 50PG или NAT 8449 и олеиновую кислоту. Активное вещество растворяют в воде и полученный таким образом раствор вводят при перемешивании в смесь Phosal 50 PG или NAT 8449/олеиновая кислота. 1.1. Состав с бензоатом метронидазола. Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 1, получают согласно общей процедуре а. Таблица 1 Композиции с метронидазолом А и В (части) КомпозицияNAT 8449 Олеиновая кислота Бензоат метродиназола Вода 1.2. Состав с диацетатом хлоргексидина. Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 2, получают согласно общей процедуре а. Таблица 2 Композиции с хлоргексидином С и D (части) Композиция 1.3. Состав с хиклатом доксициклина. Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 3, получают согласно общей процедуре b. Таблица 3 Композиции с доксициклином Е и F (части) КомпозицияNAT 8449 Олеиновая кислота Диоксициклин хиклат Вода 1.4. Состав с хлоргидратом моноциклина. Составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 4, получают согласно общей процедуре а. Таблица 4 Композиции с миноциклином G и Н (части) КомпозицияNAT 8449 Олеиновая кислота Моноциклин Вода 1.5. Состав с 1,2-дихлорбензиловым спиртом. Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 5, получают согласно общей процедуре а. Таблица 5 Композиции с 1,2-дихлорбензиловым спиртом I и J (части) Композиция 1.6. Состав с сукцинатом гидрокортизона. Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 6, получают согласно общей процедуре b. Таблица 6 Композиции с гидрокортизоном К и L (части) КомпозицияNAT 8449 Олеиновая кислота Гидрокортизон Вода 1.7. Состав с хлоргидратом лидокаина. Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 7, получают согласно общему способу b. Таблица 7 Композиции с лидокоином М и N (части) КомпозицияNAT 8449 Олеиновая кислота Лидокаин хлоргидрат Вода 10 1.8. Состав с соматостатином. Указанные составы, представляющие собой композиции, перечисленные в табл. 8, получают согласно следующим процедурам: состав Z1: процедура а; составы от Z2 до Z5 : процедура b. Таблица 8 Композиции с соматостатином Z1 и Z5 (части)PEG Пропиленгликоль Олеиновая кислота Соматостатин Ацетатный буфер Ацетатный буфер+ 7,5% лаурилсульфат Пример 2. Тесты по высвобождению. Составы А 2 и В 1, полученные по примеру 1, подвергают тесту на высвобождение, осуществляемому согласно стандартам, описанным в 23 издании Фармакопеи США (USP 23), используя аппарат 1 при температуре 37 С с вращающимися при 50 об./мин лопастями. Этот тест показывает, что состав A2 высвобождает приблизительно 60% активного начала в течение 6 ч, затем высвобождение продолжается медленнее и достигает приблизительно 65% в течение 24 ч. Что касается состава В 1, то он высвобождает приблизительно 45% активного начала в течение 6 ч, и затем высвобождение продолжается медленнее и достигает приблизительно 55% в течение 24 ч. 2.2. Составы от Z1 до Z5, полученные по примеру 1, подвергают тесту на высвобождение,осуществляемому согласно стандартам, описанным в 23 издании Фармакопеи США (USP 23),используя аппарат 1 при температуре 37 С с вращающимися при 50 об./мин лопастями. Этот тест показывает, что состав Z5 высвобождает приблизительно 23% активного начала в течение 24 ч, затем высвобождение продолжается и достигает приблизительно 31% в течение 48 ч; состав Z3 высвобождает приблизительно 18% активного начала в течение 24 ч, состав Z1 высвобождает приблизительно 14% активного начала в течение 24 ч и составы Z2 и Z4 высвобождают приблизительно 7% активного начала в течение 24 ч. Эти результаты показывают, что возможно влиять на высвобождение активного начала, модифицируя композицию состава. Пример 3. Этот пример показывает, что различные фармацевтически приемлемые соли могут быть применены в композициях в соответствии с настоящим изобретением. 3.1. Композиция О: Фосфолипон 90 (30 мас.ч.) растворяют в полиэтиленгликоле 400 (45 мас.ч.), пока он горячий. После охлаждения при перемешивании добавляют олеиновую кислоту. При контакте с водным раствором составы не 11 медленно превращаются в гель. Этот пример показывает, что пропиленгликоль может быть заменен на PEG 400. 3.2. Композиции Р: 40,9 частей NAT 8449, 27,3 частей PEG 400 и 22,8 частей по массе олеиновой кислоты добавляют при перемешивании. Чтобы сделать состав более вязким,при перемешивании добавляют воду (9 мас.ч.). Составы, которые представляют собой композиции, включенные в табл. 9, получают согласно указанной процедуре. Таблица 9 Композиции Р (части) Композиция Пример 4. Этот пример показывает, что композиции в соответствии с изобретением могут также содержать триглицериды. Композиция Q: 61,2 части Phosal 50 PG,20,4 части Phosal 53 МСТ и 14,4 части олеиновой кислоты смешивают при перемешивании. К смеси при перемешивании добавляют 4 части воды. Эти составы немедленно превращаются в гель при контакте с водной фазой. Пример 5. Этот пример показывает, что композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать различные типы фосфолипидов. Используемые фосфолипиды представляют собой натриевые соли 3-(3sn-фосфатидил)глицерина из соевых бобов (Фосфолипон G-Na), 1,2 дикапроил-sn-глицеро(3)фосфохолина (Фосфолипон СС), натриевую соль 1,2-дистеароилsn-глицеро(3)фосфоглицерина(3-snфосфатидил)холин из соевых бобов (Фосфолипон 90 Н). Композиции Р, включенные в табл. 10, получают путем смешивания различных компо 12 нентов при перемешивании. Указанные четыре композиции немедленно превращаются в гель в присутствии водной фазы. Таблица 10 Композиции R (части) Композиция Фосфолипон G-Na Фосфолипон СС Фосфолипон SG-Na Фосфолипон 90 Н Пример 6. Этот пример показывает, что олеиновая кислота в композициях в соответствии с настоящим изобретением, может быть заменена на другие жирные кислоты или жирные спирты. Композиции S, включенные в табл. 11, получают смешиванием различных компонентов при перемешивании. Указанные четыре композиции немедленно превращаются в гель в присутствии водной фазы. Таблица 11 Композиции S (части) КомпозицияPhosal 50 PGКаприловая кислота Капроновая кислота Олеиновая кислота Олеиновый спирт Пример 7. Измерение скорости высвобождения как функции эксиципиентов. 7.1. Композиции Т, включенные в табл. 12,получают путем добавления требуемого количества водного раствора, содержащего 10% Sicomet-FDC blue красителя к смеси остальных компонентов, при перемешивании. Композиции от Т 1 до T6 немедленно превращаются в гель в присутствии водной фазы; гель наиболее жидок в композиции 7. Тесты на высвобождение проводят следующим образом. Равные количества составов от Т 1 до Т 7 и контрольного раствора помещают в лунку, которая сделана в центре слоя агара триптиказа-соевого, который имеет постоянную толщину и который залили в чашку Петри. Скорость диффузии красителя определяют путем измерения диаметра пятна красителя как функции от времени. Результаты, полученные для контрольного раствора и растворов от Т 1 до Т 7,приведены в табл. 13. Таблица 13 Скорость высвобождения составов от Т 1 до Т 7 Диаметр пятна в мм Время, ч Кон Т Т Этот пример показывает, что скорость высвобождения активного соединения может контролироваться путем выбора компонентов состава. 7.2. Аналогично были получены композиции U, приведенные в табл. 14. Таблица 14 Композиции U (части) КомпозицияPhosal 50 PGОлеиновая кислота Раствор красителя Тест на высвобождение, как описано в примере 7.1, осуществляют для композиций отU1 до U4; для сравнения тест на высвобождение одновременно проводят с раствором Т 7 и с раствором, содержащим 10% Sicomet-FDC blue 1(контроль). Результаты этих тестов приведены в табл. 15. Таблица 15 Скорость высвобождения составов от U1 до U4 и Т 7 Диаметр пятна в мм Время, ч Контроль U1 U2 U3 U4 Эти результаты показывают, что скорость высвобождения активного соединения может контролироваться путем выбора компонентов в композиции. Пример 8. Опыты in vivo. Подкожные и внутримышечные инъекции состава с кальцитонином. Кальцитонин вызывает снижение уровня кальция в сыворотке крови, которое напрямую связано с его активностью. Во время указанных опытов отслеживают изменение во времени уровень кальция в сыворотке крови крыс после подкожной и внутримышечной инъекции составов в соответствии с изобретением, содержащих 20 м.е. кальцитонина лосося. 8.1. Композиции. Композиции, содержащие кальцитонин лосося, которые используют в этих опытах, приведены в табл. 16.Phosal 53 МСТ 40.8 Олеиновая кислота 14.4 14.4 Кальцитонин 10.000 м.е 10.000 м.е. 10.000 м.е. Ацетатный буфер рН 100 4,0 4,0 Используемый кальцитонин содержит 5660 м.е./мг. 10.000 м.е., присутствующие в составах от Х 1 до X3 соответствуют 1,767 мг. 8.2. Эксперименты на животных. Эксперимент проводят над двумя группами животных: 18 не голодных, находящихся в сознании самцов крыс Wistar (происходящих отIFFA CREDO), весящих от 169,1 до 193,6 г (означает: 183,0 г); ошибка опыта: 5,9 г, в первой группе, и весящих от 170,2 до 189,1 г (означает 180 г); ошибка опыта: 5,2 г, во второй группе. Каждая группа из 18 животных разделена на 3 серии по 6 животных: Первая группа. Серия 1: каждая крыса получает 200 мкл состава Х 1, т.е. 20 м.е. кальцитонина подкожно в область живота; Серия 2: каждая крыса получает 200 мкл состава Х 2, т.е. 20 м.е. кальцитонина подкожно в область живота; Серия 3: каждая крыса получает 200 мкл состава X3 , т.е. 20 м.е. кальцитонина подкожно в область живота; Вторая группа. Серия 4: каждая крыса получает 200 мкл состава Х 1, т.е. 20 м.е. кальцитонина внутримышечно в мышцу бедра; Серия 5: каждая крыса получает 200 мкл состава Х 2, т.е. 20 м.е. кальцитонина внутримышечно в мышцу бедра; Серия 6: каждая крыса получает 200 мкл состава X3, т.е. 20 м.е. кальцитонина внутримышечно в мышцу бедра. После введения составов крысы получали пищу с низким содержанием кальция и деионизированной водой. Забирают образцы крови по 300 мкл из вены хвоста до введения (t=0) и после введения через следующие промежутки времени: 30 мин,1, 2, 4, 8, 24, 32, 48 ч. Образцы оставляют стоять на 1 ч при комнатной температуре, прежде чем проводить 2 последовательных центрифугирования при 6000 об./мин в течение 10 мин. Собранную сыворотку замораживают при -20 С, до того, как будет проводиться определение кальция в сыворотке крови. 8.3. Определение кальция в сыворотке крови. Образец сыворотки в количестве 90 мкл добавляют к 2 мл раствора хлорида лантана (15 ммоль/л) в соляной кислоте (50 ммоль/л). Уровень кальция в образце, разбавленном таким образом,измеряют,используя атомноабсорбционный спектрометр (Varian Spectra A 15 40) (экстинкция при 422.7 нм). Стандартную кривую строят на основе 5 стандартных растворов:- пустой раствор, включающий хлорид натрия (140 ммоль/л), хлорид калия (5 ммоль/л),соляную кислоту (30 ммоль/л) и ацетат магния(1 ммоль/л),- стандартные растворы, содержащие в дополнение к пустому раствору, карбонат кальция в концентрациях 1,25/2,5/5 и 7,5 ммоль/л. Аппарат калибруют перед каждой из серий крыс. Уровень кальция в образцах рассчитывают по стандартной кривой (Data Station Varian). Рассчитанные концентрации затем выражают как процент от первоначальной величины, например, величины, полученной перед обработкой (t=0). Указанные первоначальные величины варьируются в зависимости от животного от 3,34 до 2,26 ммоль/л. Результаты, полученные в сериях 1, 2 и 3(подкожное введение), представлены в табл. 17,в которой приведены значения уровней кальция в сыворотке крови, выраженные как процент от первоначальной концентрации (t=0) и стандартные погрешности, полученные для составов Х 1,Х 2 и Х 3. Таблица 17 Уровни содержания кальция в сыворотке кровистандартная погрешность как функция времени после подкожной инъекции составов Х 1, Х 2 и Х 3 Время 0 0,5 1 2 4 8 24 32 48(внутримышечное введение), представлены в табл. 18, в которой приведены значения уровней кальция в сыворотке крови, выраженных как процент от первоначальной концентрации (t=0) и стандартные погрешности, полученные для составов Х 1, X2 и Х 3. Таблица 18 Уровни содержания кальция в сыворотке кровистандартная погрешность как функция времени после внутримышечной инъекции составов 16 Эти результаты показывают пролонгирование эффекта кальцитонина после внутримышечного и подкожного введения в течение нескольких часов для составов Х 2 и X3 по отношению к эффекту упомянутого раствора X1, причем этот эффект выше для состава Х 3, чем для состава Х 2. Эти исследования также показывают, что возможно изменять in vivo биологическую активность активного начала путем модификации композиции в составах. Это становится ясным исходя из табл. 19, в которой приведены относительные биодоступности ( относительно раствора Х 1) составов Х 2 и Х 3 после подкожной ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Жидкая фармацевтическая композиция,допускающая контролируемое высвобождение,по крайней мере, одного активного вещества,которая включает терапевтически эффективное количество,по крайней мере, одного активного вещества,от 3 до 55 мас.% фосфолипида,от 16 до 72 мас.% фармацевтически приемлемого растворителя и от 4 до 52 мас.% жирной кислоты,причем композиция обладает свойством немедленного гелеобразования в присутствии водной фазы. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что активное вещество выбирают из антибиотиков, противоинфекционных агентов, местных анестетиков, противовоспалительных агентов, противогрибковых агентов и веществ пептидной природы. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что фосфолипид выбирают из фосфатидилхолина, солей фосфатидилглицерина, солей дикапроилфосфатидилхолина и дистеароилфосфатидилглицерина или их смесей. 4. Фармацевтическая композиция по п.3,отличающаяся тем, что она содержит от 15 до 55 мас.%, предпочтительно от 15 до 51% фосфолипида. 5. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что фосфолипид представляет собой гидрированный фосфатидилхолин. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем,что она содержит от 3 до 11% , предпочтительно от 3 до 10 мас.% фосфолипида. 7. Композиция по любому из пп. с 1 по 6,отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый растворитель выбирают из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей и минеральных масел, таких как жидкий парафин или силиконовые масла, или их смесей. 8. Композиция по любому из пп. с 1 по 7,отличающаяся тем, что используемые жирные кислоты являются насыщенными или ненасыщенными органическими карбоновыми кислотами, содержащими от 4 до 22 атомов углерода,предпочтительно от 8 до 18 атомов углерода. 9. Фармацевтическая композиция по п. 8,отличающаяся тем, что жирные кислоты выбирают из олеиновой кислоты, каприловой кислоты, каприновой кислоты, капроновой кислоты,миристиновой кислоты и масляной кислоты или их смесей. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. с 1 по 9, отличающаяся тем, что дополнительно включает до 5% по массе моноглицерида или диглицерида или смесь моно- и диглицерида, и/или до 15 мас.% триглицеридов. 18 11. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. с 1 по 10, отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:ii) жирную(ые) кислоту(ы) добавляют к раствору фосфолипида при перемешивании;iii) необязательно добавляют воду. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что активное вещество растворяют в минимальном количестве воды перед стадией введения iii). 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что активное вещество вводят на стадии iii) необязательно в микронизированной форме. 14. Применение композиции по любому из пп. с 1 по 10 для контролируемого высвобождения одного или более активных веществ с помощью подкожной и/или внутримышечной инъекции активных соединений.