Стабильный твердый препарат карипразина для перорального введения и способ его получения

Номер патента: 23972

Опубликовано: 31.08.2016

Авторы: Ообаяси Ясуаки, Хадама Ацуко, Оокава Акико

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Стабильный твердый препарат карипразина для перорального введения, не содержащий циклодектрина, содержащий гидрохлорид карипразина и лактозу в количестве 80-95 мас.% от общего количества эксципиента.

2. Твердый препарат по п.1, в котором эксципиент, отличный от лактозы, является кристаллической целлюлозой и/или крахмалом.

3. Твердый препарат по п.2, в котором из общего количества эксципиента 80-95 мас.% составляет лактоза, 5-20 мас.% составляет кристаллическая целлюлоза и в котором отсутствует крахмал.

4. Твердый препарат по любому из пп.1-3, дополнительно содержащий по меньшей мере одно связующее, выбранное из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, повидона и поливинилового спирта.

5. Твердый препарат по любому из пп.1-4, дополнительно содержащий по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия, слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, порошка агара и кросповидона.

6. Способ получения стабильного твердого препарата карипразина по любому из пп.1-5, который включает смешивание гидрохлорида карипразина и эксципиента и при необходимости связующего и/или разрыхлителя; гранулирование полученной смеси; добавление разрыхлителя и скользящего вещества к полученным гранулам и компактирование гранул.

Текст

Смотреть все

СТАБИЛЬНЫЙ ТВРДЫЙ ПРЕПАРАТ КАРИПРАЗИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Изобретение раскрывает стабильный тврдый препарат карипразина для перорального введения, не содержащий циклодектрина, содержащий гидрохлорид карипразина, в котором лактоза составляет 80-95 мас.% от общего количества эксципиента. Предпочтительно эксципиент, отличный от лактозы, является кристаллической целлюлозой и/или крахмалом. Изобретение также раскрывает способ получения предложенного стабильного тврдого препарата карипразина. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к стабильному тврдому препарату карипразина для перорального введения, не содержащему циклодектрина, применимого в качестве лекарственного средства для лечения болезней, например шизофрении. Предшествующий уровень техники В патентном документе WO 2005/012266 описано, что гидрохлорид карипразина следующей формулы является D3/D2 антагонистом рецептора и применим в качестве лекарственного средства для лечения болезней, например шизофрении: На с. 27 вышеуказанной публикации раскрыт следующий пример состава таблетки, содержащей соединение формулы (I) с гидрохлоридом карипразина в качестве активного ингредиента, и циклодекстрин."Соединение формулы (I): 1-40 мг. Разбавитель/Наполнитель (это может быть циклодекстрин): 50-250 мг. Связующее: 5-25 мг. Разрыхлитель (это может быть циклодекстрин): 5-50 мг. Скользящее вещество: 1-5 мг. Циклодекстрин: 1-100 мг. Разбавитель: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, крахмал и т.п. Связующее: поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п. Разрыхлитель: гликолят крахмала натрия, кросповидон и т.п. Скользящее вещество: стеарат магния, стеарилфумарат натрия и т.п.". Известно, что химически неустойчивые соединения могут быть стабилизированы добавлением циклодекстрина к препарату. Кроме того, циклодекстрин улучшает растворимость в воде лекарственного вещества, биодоступность и снижает горечь (маскируя) и поэтому применяется в лекарственных продуктах. Патентный документ 1. WO 2005/012266. Раскрытие изобретения Решаемая проблема Хотя предполагается, что циклодекстрин обладает эффектом стабилизации, в случае, когда циклодекстрин используется в качестве добавки к лекарственному средству, из-за включения лекарственного вещества, влияние на доступность и лекарственный эффект, а также влияние на другие лекарственные вещества, используемые в составе, остаются неясными. С этой точки зрения имеется необходимость в тврдом препарате для перорального введения, который не содержит циклодекстрин и может стабильно хранить гидрохлорид карипразина. Целью настоящего изобретения является предложение указанного тврдого препарата для перорального введения. Средства решения проблемы Авторы настоящего изобретения исследовали различные тврдые препараты, содержащие гидрохлорид карипразина. В результате были установлены следующие факты и завершено настоящее изобретение. Когда в качестве части эксципиента используется манит или безводный кислый фосфат кальция, а также когда в качестве эксципиента используется только кристаллическая целлюлоза, образуется большое количество сопутствующих соединений. Однако, когда в качестве основного эксципиента используется лактоза, гидрохлорид карипразина стабильно сохраняется без добавления циклодекстрина. То есть настоящее изобретение предлагает:(1) Тврдый препарат для перорального введения, содержащий гидрохлорид карипразина, в котором лактоза применяется в качестве основного эксципиента.(2) Тврдый препарат по п.(1), в котором эксципиент, отличный от лактозы, является кристаллической целлюлозой и/или крахмалом.(3) Тврдый препарат, в котором из общего количества эксципиента 50-100 мас.% составляет лактоза, 0-50 мас.% составляет кристаллическая целлюлоза и 0-35 мас.% составляет крахмал.(4) Тврдый препарат, в котором из общего количества эксципиента 60-100 мас.% составляет лактоза, 0-29 мас.% составляет кристаллическая целлюлоза и 0-11 мас.% составляет крахмал.(5) Тврдый препарат, в котором из общего количества эксципиента 70-100 мас.% составляет лактоза, 0-25 мас.% составляет кристаллическая целлюлоза и 0-5 мас.% составляет крахмал.(6) Тврдый препарат, в котором из общего количества эксципиента 80-95 мас.% составляет лактоза, 5-20 мас.% составляет кристаллическая целлюлоза и крахмал отсутствует в тврдом препарате.(7) Тврдый препарат, в котором применяется по меньшей мере одно связующее, выбранное из гид-1 023972(8) Тврдый препарат, в котором применяется по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия, слабозамещнной гидроксипропилцеллюлозы, порошка агара и кросповидона.(9) Тврдый препарат, в котором препарат готовят смешиванием гидрохлорида карипразина, эксципиента, связующего и при необходимости разрыхлителя; гранулированием смеси; добавлением разрыхлителя и скользящего вещества к гранулам и затем компактированием гранул. Положительный эффект изобретения Тврдый препарат для перорального введения настоящего изобретения может стабильно храниться без добавления циклодекстрина. Краткое описание чертежей Фиг. 1 - показано изменение содержания сопутствующих соединений в таблетках, приготовленных в примере 4, при хранении. Фиг. 2 - показано изменение содержания сопутствующих соединений в таблетках, приготовленных в примере 8, при хранении. Фиг. 3 - показано изменение содержания сопутствующих соединений в таблетках, приготовленных в примере 9, при хранении. Фиг. 4 - показано изменение содержания сопутствующих соединений в таблетках, приготовленных в примере 10, при хранении. Фиг. 5 - показано изменение тврдости таблеток, приготовленных в примерах 18 -20, при хранении. Лучший способ осуществления изобретения В настоящем описании количество гидрохлорида карипразина в каждой таблетке обычно составляет 0,01-70 мас.%, предпочтительно 0,1-50 мас.%, более предпочтительно 0,4-10 мас.%. Основной эксципиент является эксципиентом, который составляет 50 мас.% или более общего количества эксципиента и лактоза используется в качестве основного эксципиента в тврдом препарата настоящего изобретения. Другие эксципиенты включают кристаллическую целлюлозу и крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, частично пептизированный крахмал и пористый крахмал) и т.п. Кристаллическая целлюлоза и крахмал обладают водоудерживающей способностью и поэтому их добавлением в качестве части эксципиента, разброс свойств от партии к партии тврдого препарата в ходе влажного гранулирования может быть снижен и улучшены свойства наполнителя в качестве смеси перерабатываемой в таблетировочной машине. Предпочтительные эксципиенты включают (а) эксципиент, в котором из общего количества эксципиента 50100 мас.% составляет лактоза, 0-50 мас.% составляет кристаллическая целлюлоза и 0-35 мас.% составляет крахмал; (b) эксципиент, в котором из общего количества эксципиента 60-100 мас.% составляет лактоза, 0-29 мас.% составляет кристаллическая целлюлоза и 0-11 мас.% составляет крахмал; (с) эксципиент, в котором из общего количества эксципиента 70-100 мас.% составляет лактоза, 0-25 мас.% составляет кристаллическая целлюлоза и 0-5 мас.% составляет крахмал; и (d) эксципиент, в котором из общего количества эксципиента 80-95 мас.% составляет лактоза, 5-20 мас.% составляет кристаллическая целлюлоза,крахмал отсутствует в тврдом препарате. Кроме того, может быть уменьшено снижение тврдости препарата и гидрохлорид карипразина может стабильно храниться вне зависимости низкая или высокая влажность, без использования крахмала или небольших количеств крахмала. Эти эффекты являются предпочтительными. Каждая таблетка может содержать 5-99,9 мас.%, предпочтительно 80-95 мас.% эксципиента. Связующие включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, повидон, поливиниловый спирт, порошок гуммиарабика,желатин, пуллалан и т.п. Предпочтительное связующее, такое как гидроксипропилцеллюлоза. Каждая таблетка может содержать 0,5-10 мас.%, предпочтительно 1-5 мас.% связующего. Кармеллоза кальция, кроскармеллоза натрия, гликолят крахмала натрия, кросповидон, слабозамещнная гидроксипропилцеллюлоза, порошок агара и т.п. используют в качестве разрыхлителя. Предпочтительные разрыхлители, такие как гликолят крахмала натрия, кроскармеллоза натрия и слабозамещнная гидроксипропилцеллюлоза. Каждая таблетка может содержать 0,1-15 мас.%, предпочтительно 1-5 мас.% разрыхлителя. Кроме того, тврдый препарат настоящего изобретения может содержать подходящее количество отдушки, скользящего вещества, красителя и т.п. или различные добавки, которые обычно используются при изготовлении рецептур, если не возникает никаких проблем с эффектом настоящего изобретения. Скользящие вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, эфиры сахарозы жирных кислот, полиэтиленгликоль, тальк, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия и т.п. Красители включают пищевые красители, такие как жлтый пищевой номер 5, красный пищевой номер 2, пищевой синий номер 2, пищевой краплак, полуторный оксид железа и т.п. Кроме того, когда получают тврдый препарат настоящего изобретения, может быть использована смесь покрытия хорошо известным способом, например,для дополнительного маскирования вкуса и запаха и получения энтеральных рецептур или рецептур с замедленным высвобождением после покрытия основной части с активным ингредиентом, добавок и т.п. Тврдые препараты настоящего изобретения включает, например, таблетки, капсулы, гранулы и пилюли. Предпочтительными являются таблетки. Форма таблетки не нормируется и таблетки могут быть таблетками без покрытия с формой, такой как круглая, овальная, продолговатая и эти таблетки с покрытием. Кроме того, тврдый препарат настоящего изобретения может быть композитной таблеткой, которая таблетируется после смешивания двух или более типов гранул, многослойной таблеткой, такой как двухслойная таблетка и трхслойная таблетка, и таблеткой с сухим покрытием, также как таблеткой с покрытием, нанеснным прессованием. Тврдые препараты настоящего изобретения могут быть получены, например, влажным гранулированием гидрохлорида карипразина, эксципиента, связующего и/или разрыхлителя с водой или раствором связующего с использованием аппарата, такого как высокоскоростной смеситель гранулятор, сушилка гранулятор с псевдоожиженным слоем, гранулятор с центрифугой барабанного типа с псевдоожиженным слоем для нанесения покрытий или месильная машина; гомогенизацией или распылением скользящего вещества на гранулы и последующим формованием под давлением. Альтернативно, тврдые препараты настоящего изобретения могут быть получены сухим гранулированием гидрохлорида карипразина, эксципиента и/или связующего (дополнительно может присутствовать разрыхлитель) с использованием аппарата, такого как роликовый компактор; гомогенизацией или распылением разрыхлителя (дополнительно может присутствовать скользящее вещество) на гранулы и последующим формованием под давлением. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Примеры Настоящее изобретение детально иллюстрируется следующими примерами, но оно не ограничено этими примерами. Примеры 1-19 и экспериментальные примеры 1-3 представлены в качестве иллюстративных примеров. Следующие аппараты используют в примерах. Высокоскоростной смеситель гранулятор: FM-VG-10 или FM-VG-25, изготовленный PowrexCorporation. Барабанная сушилка гранулятор с псевдоожиженным слоем: МР-01, изготовленная PowrexSeisakusho Ltd. Единицы давления таблетирования представлены в таблицах, как указано на аппаратах (AQUA: кгс и VIRG: кН). Пример 1. Каждый компонент, указанный в колонке "сухой порошок" в табл. 1, помещают в высокоскоростной смеситель гранулятор, перемешивают и затем гранулируют с водой. Гранулы высушивают в сушилке грануляторе барабанного типа с псевдоожиженным слоем для получения сухого порошка. Полученный порошок гомогенизируют с каждым компонентом, указанным в колонке "смесь нерасфасованного порошка для таблеток" в табл. 1, V-смесителем для получения нерасфасованного порошка для таблеток. Эти нерасфасованные порошки для таблеток компактируют (диаметр таблетки: 7 мм; радиус кривизны: 10 мм) для получения таблеток (120 мг каждая) с содержанием в каждой 0,5 мг гидрохлорида карипразина. Пример 2. Каждый компонент, указанный в табл. 1, гомогенизируют и получают таблетки (120 мг каждая) с содержанием в каждой 2,5 мг гидрохлорида карипразина, способом, описанном в примере 1 (способ с высокоскоростным смесителем гранулятором). Пример 3. Каждый компонент в колонке "сухой порошок" в табл. 1 (исключая связующее) помещают в высокоскоростной смеситель гранулятор и гомогенизируют. Эту смесь помещают в барабанную сушилку гранулятор с псевдоожиженным слоем для перемешивания, гранулируют в псевдоожиженном слое со связующим, приготовленным в количестве, указанном в табл. 1, и затем высушивают для приготовления сухого порошка. Размер частиц сухого порошка регулируют в регуляторе размера частиц и полученный отсеянный порошок гомогенизируют с каждым компонентом, указанным в колонке "смесь нерасфасованного порошка для таблеток" в табл. 1, V-смесителем для получения нерасфасованного порошка для таблеток. Этот нерасфасованный порошок для таблеток компактируют (диаметр таблетки: 7 мм; радиус кривизны: 10 мм) для получения таблеток (120 мг каждая) с содержанием в каждой 0,5 мг гидрохлорида карипразина. Пример 4. Компоненты, указанные в табл. 1, смешивают и готовят таблетки (120 мг каждая) с содержанием в каждой 0,5 мг гидрохлорида карипразина в соответствии со способом, описанным в примере 3 (способ гранулирования в псевдоожиженном слое). Таблица 1 Пример 5. Каждый компонент в колонке "сухой порошок" в табл. 2 (исключая связующее) помещают в высокоскоростной смеситель гранулятор и гомогенизируют. Эту смесь помещают в сушилку гранулятор с псевдоожиженным слоем для перемешивания, гранулируют в псевдоожиженном слое со связующим,приготовленным в количестве, указанном в табл. 2, и затем высушивают для приготовления сухого порошка. Размер частиц сухого порошка регулируют в регуляторе размера частиц и полученный просеянный порошок гомогенизируют с каждым компонентом, указанным в колонке "смесь нерасфасованного порошка для таблеток" в табл. 1, в V-смесителе для получения нерасфасованного порошка для таблеток. Этот нерасфасованный порошок для таблеток компактируют (диаметр таблетки: 7 мм; плоская с фаской) для получения таблеток (120 мг каждая) с содержанием в каждой 0,5 мг гидрохлорида карипразина. Примеры 6-19. Компоненты, указанные в табл. 2, гомогенизируют и готовят таблетки способом, описанным в примере 5 (способ гранулирования в псевдоожиженном слое). Вес каждой таблетки составляет 120 мг и количество каждого компонента указано в табл. 2. Таблица 2 Примеры 20-33. Компоненты, указанные в табл. 3, гомогенизируют и готовят таблетки способом, описанным в примере 5 (способ гранулирования в псевдоожиженном слое). Вес каждой таблетки составляет 120 мг и количество каждого компонента указано в табл. 3. Сравнительный пример 1. Каждый компонент, указанный в колонке "сухой порошок" в табл. 4, исключая связующее, помещают в лабораторную универсальную установку для обработки порошкообразных и гранулированных материалов (Mechanomill, изготовленная Okada Seiko Co., Ltd.) и гомогенизируют. Эту смесь помещают в сушилку гранулятор с псевдоожиженным слоем для перемешивания, гранулируют в псевдоожиженном слое со связующим, приготовленным в количестве, указанном в табл. 4, и затем сушат в слое для получения сухого порошка. Размер частиц порошка регулируют и полученный просеянный порошок смешивают в каждым компонентом, указанным в колонке "смесь нерасфасованного порошка для таблеток" в табл. 4, в V-смесителе для получения нерасфасованного порошка для таблеток. Этот нерасфасованный порошок для таблеток компактируют (диаметр таблетки: 7 мм; плоская с фаской) для получения таблеток (120 мг каждая) с содержанием в каждой 0,5 мг гидрохлорида карипразина. Количество каждого компонента и способ получения, такие как в примере 5, за исключением замены гидрата лактозы наD-маннит. Сравнительный пример 2. Компоненты, указанные в табл. 4, помещают в лабораторную универсальную установку для обработки порошкообразных и гранулированных материалов и смешивают для приготовления смеси нерасфасованного порошка для таблеток и гомогенизируют для получения смеси нерасфасованного порошка для таблеток. Этот нерасфасованный порошок для таблеток компактируют (диаметр таблетки: 7 мм; плоская с фаской) для получения таблеток (120 мг каждая) с содержанием в каждой 0,5 мг гидрохлорида карипразина. Сравнительный пример 3. Компоненты, указанные в табл. 4, помещают в лабораторную универсальную установку для обработки порошкообразных и гранулированных материалов и смешивают для приготовления смеси нерасфасованного порошка для таблеток. Этот нерасфасованный порошок для таблеток компактируют (диаметр таблетки: 7 мм; плоская с фаской) для получения таблеток (120 мг каждая) с содержанием в каждой 0,5 мг гидрохлорида карипразина. Таблица 4 Оценивают стабильность таблеток полученных в вышеуказанных примерах в различных видах упаковки. Экспериментальный пример 1. Испытание стабильности. Полученные таблетки в примере 4 помещают в РТР (PVC) блистерную упаковку (PVC формованный лист: Daiwakasei Industry Co., Ltd., алюминиевая фольга для PVC: Daiwakasei Industry Co., Ltd., десять таблеток на лист) для получения продукта в РТР упаковке. Кроме того, в качестве сравнительного примера во влагостойкой упаковке десять листов этой РТР упаковки помещают в алюминиевый складной пакет (Okada Shigyo Co., Ltd.) и пакет термосваривают устройством для термосварки (FujiimpulseCo., Ltd) для получения продукта в РТР алюминиевом пакете. Десять пакетов продукта в РТР упаковке и силикагель (Shin-etsukasei Industriy Co., Ltd.; силикагель Sanpo 1 г) помещают в алюминиевый складной пакет (Okada Shigyo Co., Ltd.) и пакет термосваривают устройством для термосварки (Fujiimpulse Co.,Ltd) для получения продукта в РТР упаковке с силикагелем в алюминиевом пакете. Испытание продукта в РТР упаковке, в РТР упаковке в алюминиевом пакете и продукта в РТР упаковке с силикагелем в алюминиевом пакете проводят при постоянной температуре и комнатной влажности (комнатная температура составляет 40 С; относительная влажность составляет 75%). Время хранения составляет 1, 2, 3 и 6 месяцев для всех видов упаковки. После каждого периода содержимое извлекают из упаковки и наличие сопутствующих соединений проверяют жидкостной хроматографией высокого разрешения для наблюдения изменения во времени содержания сопутствующих соединений в таблетках между начальной точкой хранения и каждой точкой после хранения (фиг. 1). Экспериментальный пример 2. Испытание стабильности. Таблетки, полученные в примерах 8-10, упаковывают в соответствии с экспериментальным примером 1 для получения продуктов в РТР упаковке и РТР упаковке в алюминиевом пакете. Испытание стабильности продуктов в РТР упаковке и в РТР упаковке в алюминиевом пакете проводят при постоянной температуре и комнатной влажности (комнатная температура составляет 40 С; относительная влажность составляет 75%). Время хранения составляет 1, 2, 3 и 6 месяцев для всех видов упаковки. После каждого периода содержимое извлекают из упаковки и наличие сопутствующих соединений проверяют жидкостной хроматографией высокого разрешения для наблюдения изменения во времени содержания сопутствующих соединений в таблетках между начальной точкой хранения и каждой точкой после хранения(фиг. 2-4). Как показано на фиг. 1-4, построенных на основании экспериментальных примеров 1 и 2, в каждой таблетке, полученной в примерах 4, 8, 9 и 10, затруднено образование сопутствующих соединений, и поэтому у этих таблеток превосходная стабильность при хранении. Кроме того, наблюдается тенденция большего образования сопутствующих соединений в упаковке с большей влагостойкостью. Экспериментальный пример 2. Испытание стабильности. Испытание стабильности таблеток, полученных в сравнительных примерах 1-3, так же как в примерах 12, 14 и 15, проводят хранением продуктов в РТР упаковке в камере с постоянной температурой(комнатная температура составляет 60 С). Период хранения составляет 2 месяца, и присутствие сопутствующих соединений проверяют жидкостной хроматографией высокого разрешения. Количества полученных сопутствующих соединений в условиях хранения в течение 2 месяцев при 60 С представлены в табл. 5. Таблица 5 По сравнению с примерами 12, 14 и 15, отмечается заметное увеличение образования сопутствующих соединений в сравнительных примерах 1-3. То есть вместе с заметным увеличением образования сопутствующих соединений 2 образуется в сравнительном примере 1 специфическое сопутствующее соединение (сопутствующее соединение 4), которое не наблюдается в других примерах. Сопутствующие соединения 1 и 2 заметно образуются в сравнительном примере 2. Также заметно увеличивается содержание сопутствующего соединения 2 в сравнительном примере 3. Как указано выше, установлено, что использование маннита и безводного кислого фосфата кальция в качестве эксципиента, а также только кристаллической целлюлозы в качестве эксципиента вызывает образование большого количества сопутствующих соединений, и поэтому их использование в качестве эксципиента не является предпочтительным. С другой стороны, было установлено, что использование лактозы в качестве эксципиента позволяет сохранять химически стабильным гидрохлорид карипразина. Экспериментальный пример 4. Испытание стабильности. Таблетки, полученные в примерах 18 и 20, упаковывают способом, описанным в экспериментальном примере 1 для получения продукта в РТР упаковке, продукта в РТР упаковке в алюминиевом пакете и продукта в РТР упаковке с силикагелем в алюминиевом пакете. Испытание стабильности каждого полученного продукта в упаковке проводят хранением при постоянной температуре и комнатной влажности (комнатная температура составляет 40 С; относительная влажность составляет 75%). Период хранения составляет 6 месяцев. После извлечения из упаковки измеряют активность воды в таблетках. Затем наличие сопутствующих соединений проверяют жидкостной хроматографией высокого разрешения. Активность воды и количества сопутствующих соединений в таблетках, полученных в примере 18, представлены в табл. 6. Активность воды и количества сопутствующих соединений в таблетках, полученных в примере 20, представлены в табл. 7. AQUALAB (series3TE, DECAGON) используют в качестве измерительной системы для определения активности воды. Измерения активности воды проводят в течение 12 часов после извлечения таблеток из камеры с постоянной температурой и влажностью. Кроме того, рецептура и способ изготовления в примере 18 такие, как в примере 14, за исключением увеличения количества связующего с 2 до 3% от общего количества и количество кукурузного крахмала снижают для компенсации увеличения содержания связующего. Таблица 6 Образование сопутствующих соединений за период хранения 6 месяцев таблеток, полученных в примере 18 Таблица 7 Образование сопутствующих соединений за период хранения 6 месяцев таблеток, полученных в примере 20 Как видно из табл. 6 и 7, подтверждается, что таблетки, полученные в примере 20, обладают более высокой стабильностью, чем таблетки, полученные в примере 18. В частности, таблетки примера 20 особенно стабильны в условиях низкой влажности и меньше зависят от влажности. То есть, было установлено, что таблетки, не содержащие крахмала в качестве эксципиента, значительно лучше других. Экспериментальный пример 5. Испытание стабильности. Испытание стабильности продуктов в РТР упаковке, используемых в экспериментальном примере 4(примеры 18 и 20), проводят при постоянной температуре и комнатной влажности (комнатная температура составляет 40 С; относительная влажность составляет 75%). Периоды хранения составляют 0,25,0,5, 1, 2, 3 и 6 месяцев. После извлечения из упаковки измеряют тврдость и фиксируют изменение тврдости во времени (фиг. 5). Как видно из фиг. 5, тврдость таблеток в примере 18 заметно снижена. Поскольку искомая тврдость, которая не создат проблемы с обработкой, обычно более 20 кН, указанные таблетки могут иметь осложнения при хранении в условиях высокой влажности. С другой стороны, тврдость таблеток примера 20 остатся в допустимых пределах. Как видно из вышеуказанного, было установлено, что таблетки,не содержащие крахмала в качестве эксципиента, превосходят другие. Кроме того, было установлено,что таблетки примера 20 с адекватной тврдостью могут быть изготовлены компактированием с использованием более низкого давления и поэтому обладают превосходной технологичностью. Промышленная применимость Настоящее изобретение предлагает тврдый препарат для перорального введения, в котором гидрохлорид карипразина может стабильно храниться без добавления циклодекстрина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабильный тврдый препарат карипразина для перорального введения, не содержащий циклодектрина, содержащий гидрохлорид карипразина и лактозу в количестве 80-95 мас.% от общего количества эксципиента. 2. Тврдый препарат по п.1, в котором эксципиент, отличный от лактозы, является кристаллической целлюлозой и/или крахмалом. 3. Тврдый препарат по п.2, в котором из общего количества эксципиента 80-95 мас.% составляет лактоза, 5-20 мас.% составляет кристаллическая целлюлоза и в котором отсутствует крахмал. 4. Тврдый препарат по любому из пп.1-3, дополнительно содержащий по меньшей мере одно связующее, выбранное из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы,метилцеллюлозы, повидона и поливинилового спирта. 5. Тврдый препарат по любому из пп.1-4, дополнительно содержащий по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия, слабозамещнной гидроксипропилцеллюлозы, порошка агара и кросповидона. 6. Способ получения стабильного тврдого препарата карипразина по любому из пп.1-5, который включает смешивание гидрохлорида карипразина и эксципиента и при необходимости связующего и/или разрыхлителя; гранулирование полученной смеси; добавление разрыхлителя и скользящего вещества к полученным гранулам и компактирование гранул.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/495, A61K 47/02, A61K 47/38, A61K 9/20, A61P 25/18, A61P 43/00, A61K 47/36, A61K 47/32

Метки: получения, перорального, препарат, карипразина, способ, твердый, стабильный, введения

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/10-23972-stabilnyjj-tverdyjj-preparat-kariprazina-dlya-peroralnogo-vvedeniya-i-sposob-ego-polucheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Стабильный твердый препарат карипразина для перорального введения и способ его получения</a>

Похожие патенты