Способ лечения половых дисфункций

1 Предпосылки изобретения 1. Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу стимуляции эндотелий зависимого расширения кровеносных сосудов, расслабления гладкой мускулатуры, особенно указанных явлений,связанных с половой функцией, например эрекцией полового члена, набуханием и эрекцией клитора. Настоящее изобретение, в частности,относится к применению особого класса избирательных ингибиторов изоферментов протеинкиназы С (ПКС) для лечения нарушений половой функции, например импотенции у мужчин,больных диабетом, и расстройств возбуждения и оргазма у женщин. 2. Предшествующий уровень техники По имеющимся данным, распространенность импотенции у мужчин, больных диабетом, достигает 50%. Предполагается, что нарушение эректильной функции, связанное с диабетом, вызвано его неврологическими и сосудистыми осложнениями. Исследования на экспериментальных моделях диабета, а также у людей, выявили патологические изменения артерий полового члена, морфологические изменения вегетативных нервов и истощение запаса нейротрансмиттеров внутри пещеристого тела. Расширение кровеносных сосудов и расслабление гладкой мускулатуры пещеристого тела приводят к эрекции полового члена. Расширение артериол, которые кровоснабжают лакунарные пространства, и расслабление гладких мышц пещеристого тела, которые окружают эти пространства, приводит к заполнению пещеристых тел кровью. Расширение лакунарных пространств до белочной оболочки, которая покрывает пещеристые тела, вызывает сдавливание подоболочечных венул, ограничивает отток крови и приводит к увеличению давления внутри пещеристых тел до величины, приближающейся к среднему системному артериальному давлению крови. Таким образом, считается, что нарушение механизмов расширения сосудов и расслабления гладких мышц пещеристых тел может привести к импотенции. Расслабление гладкой мускулатуры полового члена регулируется местно нервами, которые высвобождают холинергические и не адренергические, не холинергические нейротрансмиттеры; а также сосудистым эндотелием, который выстилает лакунарные пространства и высвобождает происходящий из эндотелия расслабляющий фактор. Симпатические нервы вызывают сокращение гладких мышц пещеристых тел полового члена посредством альфаадренергических механизмов и опосредуют прекращение эрекции полового члена. За исключением мужчин с недостаточностью функции половых желез, консервативное лечение с использованием андрогенов дает благоприятный эффект, который лишь незначительно больше, чем в случае применения плацебо. Хи 001836 2 рургическое лечение может применяться при коррекции сниженной потенции, связанной с обструкцией аорты; однако после операции на аорте потенция может быть скорее утрачена, чем улучшена, если происходит непреднамеренное повреждение вегетативной иннервации полового члена. Это осложнение можно свести к минимуму, если выполняется эндартерэктомия, или при процедуре трансплантации, если восстановление дистального конца выполняется выше ответвления наружных подвздошных артерий. Ранняя хирургическая коррекция приапизма с помощью операций обходного шунтирования, таких как шунтирование спонгиозных тел, может предотвратить последующую импотенцию. Другой способ хирургического лечения для повышения потенции у пациентов, не поддающихся лечению, таких как лица с диабетической нейропатией, представляет собой имплантацию протеза полового члена, а именно,введение внутрь пещеристых тел небольшого,тупого силастикового стержня. Однако полная эрекция не создается, и устройство лишь предотвращает сгибание во время полового сношения. Кроме того, при некоторых серийных наблюдениях была отмечена высокая частота осложнений. Альтернативно был предложен раздуваемый протез для имплантации на обе стороны пещеристого тела. Затем в пространство около мочевого пузыря помещается соединительный резервуар, а насосы располагаются в мошонке. С помощью этих насосов в соответствующее время можно создать почти полную эрекцию полового члена и его расслабление после полового сношения. Понятно, что имеющиеся в настоящее время способы лечения импотенции, особенно импотенции у мужчин, больных диабетом, не могут считаться полностью удовлетворительными. Остается необходимость в способах разработки усовершенствованных методов лечения импотенции, особенно импотенции у мужчин,больных диабетом. Половые функции у женщин можно разделить на несколько широких областей: желание,возбуждение и оргазм. Исследования показали,что до 63% женщин имеют нарушения функции при половой активности или на стадии возбуждения, или на стадии оргазма (Frank E. et al.,1978. N Engl J Med 299 111). Половые расстройства, такие как диспареуния и вагинизм, уменьшают фазу возбуждения половой функции женщин. Нарушение реакционной способности клитора может привести к расстройствам оргазма. Распространенность нарушения половой функции у женщин увеличивается с возрастом(Goldstein M. and Teng N. 1991. Clin Geriatr Med 7:41; Thirlaway К. et al., 1996. Quality of Life Res 5:81; Slob A. et al., 1990. J. Sex Marital Ther 16:59). Сосудистые факторы риска коронарных заболеваний также увеличивают вероятность нарушения половой функции у женщин в пост 3 менопаузе (Sadeghi-Nejad Н et al., 1996. J Urol 155:677 А). Нарушение половой функции у женщин может быть вызвано нарушением эндотелий зависимого расширения кровеносных сосудов и расслабления гладких мышц, которые в свою очередь приводят к нарушению зависимых от сосудов процессов, связанных с половой функцией. Во время полового возбуждения происходит увеличение влагалищного кровотока, который в свою очередь приводит к удлинению влагалища и усиленной выработке влагалищной жидкости. Во время возбуждения происходит усиление кровотока в клиторе, приводящее к наполнению кровью и эрекции клитора. Нарушение этих зависимых от сосудов событий может привести к нарушению влагалищной смазки и/или к уменьшению увеличения влагалища во время стадии возбуждения половой функции женщин. Отклонение от нормы этих зависимых от сосудов событий может нарушить фазы половой функции возбуждение и/или оргазм. Преклиническая модель атеросклероза у новозеландских крольчих показала, что атеросклеротические поражения уменьшают наполнение кровью влагалища и эрекцию клитора,стимулированные тазовыми нервами (Park К. et аl., 1997. Int J Impot Res 9:27). Следовательно,фармакологические средства, которые предотвращают или устраняют нарушение функции сосудов, связанные с нарушением функции эндотелиальных клеток, например, при атеросклерозе, могут улучшить реакции влагалища и клитора на половое возбуждение. Такие терапевтические соединения могут в свою очередь привести к уменьшению нарушений половой функции, связанных с фазами половой функции возбуждением и/или оргазмом. Кроме того, у женщин с сопутствующим снижением желания облегчение нарушений фаз половой функции возбуждения и оргазма может усилить желание вступить в половой контакт. Сущность изобретения Целью изобретения является предоставление способа стимуляции расслабления гладкой мускулатуры, связанного с половой функцией. Другой целью изобретения является предоставление способа стимуляции расширения кровеносных сосудов, связанного с половой функцией. Еще одной целью изобретения является предоставление способа лечения нарушения половой функции у мужчин. Еще одной целью изобретения является предоставление способа лечения нарушения половой функции у женщин. Эти и другие цели изобретения достигаются с помощью одного или более описанных ниже вариантов реализации. В одном варианте реализации изобретения предоставляется способ стимуляции расслабления гладкой мускулатуры, связанного с половой 4 функцией, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора,избирательного к изоферментам бетапротеинкиназы, представляющего собой индолилмалеимид или макроциклический бисиндолилмалеимид. В другом варианте реализации изобретения предоставляется способ стимуляции расширения кровеносных сосудов, связанного с половой функцией, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора, избирательного к изоферментам бетапротеинкиназы, представляющего собой индолилмалеимид или макроциклический бисиндолилмалеимид. В еще одном варианте реализации изобретения предоставляется способ лечения нарушения половой функции у мужчин, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора, избирательного к изоферментам бета-протеинкиназы, представляющего собой индолилмалеимид или макроциклический бис-индолилмалеимид. В еще одном варианте реализации изобретения предоставляется способ лечения нарушения половой функции у женщин, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении терапевтически эффективною количества ингибитора, избирательного к изоферментам бета-протеинкиназы, представляющего собой индолилмалеимид или макроциклический бис-индолилмалеимид. Настоящее изобретение идентифицирует соединения, которые эффективны в лечении нарушения половой функции у людей. Подробное описание изобретения Открытие настоящего изобретения состоит в том, что лечебное применение ингибитора,избирательного к изоферментам-бета протеинкиназы, представляющего собой индолилмалеимид или макроциклический бис-индолилмалеимид, вызывает расширение кровеносных сосудов и расслаблениегладкой мускулатуры,особенно эти явления, связанные с половой функцией. Следовательно, такие соединения могут применяться в терапевтических целях для лечения расстройств половой функции, например нарушения эрекции полового члена, импотенции у мужчин, больных диабетом, и расстройств возбуждения и оргазма у женщин. В способе этого изобретения предпочтительно используются ингибиторы, избирательные к изоферментам бета-протеинкиназы. Одна подходящая группа соединений в целом описывается в предшествующем уровне техники как бис-индолилмалеимиды или макроциклические бис-индолилмалеимиды. Бис-индолилмалеимиды, хорошо известные в предшествующем уровне техники, вклю 5 чают соединения, которые описаны в патентах США 5621038, 5552396, 5545636, 5481003,5491242 и 5057614, включенных в описание в качестве ссылки. Макроциклические бисиндолилмалеимиды, в частности, представлены соединениями формулы I. Эти соединения и способы их получения были раскрыты в патенте США, который включен в описание в виде ссылки. Эти соединения вводятся в терапевтически эффективном количестве человеку для стимуляций, связанных с половой функцией расширения кровеносных сосудов и расслабления гладкой мускулатуры, или для лечения расстройств половой функции. Эти соединения могут также вводиться в качестве профилактических средств пациентам с риском развития упомянутых выше патологических состояний. Один предпочтительный класс для применения в способе изобретения имеет формулу (I) или их фармацевтически приемлемую соль,пролекарство или сложный эфир. Более предпочтительный класс соединений для применения в этом изобретении представлен формулой I, в которой части -X-W-Y- содержат от 4 до 8 атомов, которые могут быть замещенными или не замещенными. Наиболее предпочтительно, части -X-W-Y- содержат 6 атомов. Другими предпочтительными соединениями для применения в способе изобретения являются те соединения формулы I, в которых R1 и R2 представляют собой водород; a W представляет собой замещенный алкилен, -О-, -S-,-CONH-, -NHCO- или -NR3-. Особенно предпочтительными соединениями для применения в изобретении являются соединения формулы Ia в которой W представляет собой -О-, -S-, -SO-,-SO2-, -СО-, С 2-С 6 алкилен, замещенный алкилен, С 2-С 6 алкенилен, -арил-, -арил(СН 2)mО-,-гетероцикл-, -гетероцикл-(СН 2)mО-, -конденсированный бициклический-, -конденсированный бициклический- (СН 2)mО, -NR3-, -NOR3-,-CONH- или -NHCO-; Х и Y представляют собой независимо C1C4 алкилен, замещенный алкилен или X, Y и W соединяются вместе для образования -(СН 2)nАА-;R1 представляет собой водород или от одного до четырех необязательных зaместителей,независимо выбранных из галогена, C1C4 алкила, гидрокси, C1-C4 алкокси, галогеналкила, нитро, -NR4R5, или -NНСО(C1-C4 алкил);R4 и R5 представляют собой независимо водород, C1-C4 алкил, фенил, бензил или соединяются с азотом, с которым они связываются для образования насыщенного или ненасыщенного пяти- или шестичленного кольца;AА представляет собой аминокислотный остаток;m представляет собой независимо 0, 1, 2 или 3; иn представляет собой независимо 2, 3, 4 или 5, в которой Z представляет собой -(CH2)p- илиR5 представляет собой водород или C1-C4 алкил;m представляет собой независимо 2 или 3,или их фармацевтически приемлемую соль,пролекарство или сложный эфир. Наиболее предпочтительные соединения формулы Iа представляют собой соединения, в которых Z представляет собой CH2; a R4 представляют собой -NH2, -NH(CF3) или -N(CH3)2,или их фармацевтически приемлемую соль,пролекарство или сложный эфир. Другие предпочтительные соединения для применения в способе настоящего изобретения представляют собой соединения, в которых W в формуле I представляет собой -О-, Y представляет собой замещенный алкилен, а Х представляет собой алкилен. Эти предпочтительные соединения представлены формулой Ib-N(СН 3)(СF3); R5 и R6 представляет собой независимо H или C1-C4 алкил; р представляет собой 0, 1 или 2; a m представляет собой независимо 2 или 3, или их фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сложный эфир. Наиболее предпочтительными соединениями формулы Ib являются те, в которых р является 1; а R5 иR6 представляют собой метил. Ввиду того, что соединения формул I, Ia иIb содержат основную часть, они могут также существовать в виде фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Кислоты,обычно используемые для образования таких солей, включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная, бромистоводородная, иодисто-водородная, серная и фосфорная кислота, а также органические кислоты,такие как пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая,щавелевая,парабромфенилсульфоновая, угольная, янтарная,лимонная, бензойная, уксусная кислота, и родственные неорганические и органические кислоты. Таким образом, такие фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид,ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат,формат, изобутират, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, 2-бутин-1,4-диоат, 3-гексин-2,5 диоат, бензоат, хлорбензоат, гидроксибензоат,метоксибензоат, фталат, ксиленсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират,цитрат, лактат, гиппурат, -гидроксибутират,гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат,пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и им подобные. В частности, используются соли хлористо-водородной кислоты и мезилаты. В дополнение к фармацевтически приемлемым солям могут также существовать другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных химических соединений при очистке соединений, при получении других солей или при выявлении и характеристике соединений или промежуточных химических соединений. Фармацевтически приемлемые соли соединений формул I, Iа и Ib могут также существовать в виде различных сольватов, таких как с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и им подобными. Могут быть также получены смеси таких сольватов. Источником такого сольвата может быть растворитель кристаллизации, присутствующий в растворителе для получения или кристаллизации, или в растворителе, дополнительном к такому растворителю. Известно, что могут существовать различные стереоизомерные формы соединений фор 001836 8 мул I, Ia и Ib; например W может содержать хиральный атом углерода в замещенной алкиленовой составляющей части. Соединения обычно получаются в виде рацематов, и их удобно использовать в такой форме. Альтернативно, по желанию, оба отдельных энантиомера могут быть выделены или синтезированы с помощью обычных методик. Такие рацематы и отдельные энантимомеры и их смеси образуют часть соединений, используемых в способах настоящего изобретения. Соединения, используемые в этом изобретении, также охватывают фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формул I, Ia и Ib. Пролекарство представляет собой лекарственный препарат, который был подвергнут химической модификации и может быть биологически неактивным в участке его действия, но который может распадаться или модифицироваться под воздействием одного или более ферментативных или других процессов in vivo в родительскую биологически активную форму. Это пролекарство, вероятно, может иметь отличный от родительской формы фармакокинетический профиль, обеспечивающий возможность более легкого всасывания через эпителий слизистой оболочки, лучшего образования соли или растворимости и/или улучшенной устойчивости при системном введении (например, увеличение периода полувыведения из крови). Обычно, такие химические модификации включают следующее: 1) эфирные или амидные производные, которые могут расщепляться эстеразами или липазами; 2) пептиды, которые могут распознаваться специфическими или неспецифическими протеазами; или 3) производные, которые накапливаются в участке действия посредством мембранного отбора пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы; или любой комбинации с 1 по 3, супра. Обычные методики отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Н. Bungaard, Design of Prodrugs, (1935). Синтез различных бис-индол-Nмалеимидных производных описан в патенте США 5,057,614, выданном Davis et al., a синтез предпочтительных соединений, пригодных для использования в этом изобретении, описан в упомянутых ранее патенте США 5,552,396 и в патентной заявке ЕР 0 657 411 A1 Faul et al.,включенных в описание в виде ссылки. Одним особенно предпочтительным ингибитором протеинкиназы- для использования в способе этого изобретения является соединение,описанное в примере 5g (хлористо-водородная соль S)-3,4-N,N'-1,1'-2"-этокси)-3"'(O)-4"'(N,N-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)]1(Н)-пиррoл-2,5-диона) упомянутого выше патента США 5,552,396. Это соединение яв 9 ляется мощным ингибитором протеинкиназы С. Оно избирательно по отношению к протеинкиназе С больше, чем к другим киназам, и высоко избирательно к изоферментам, т.е. оно избирательно к изоферментам бета-1 и бета-2. Предпочтительными могли бы быть и другие соли этого соединения, особенно мезилаты. Предпочтительный мезилат может быть получен с помощью реакции соединения формулы II с метансульфоновой кислотой в не вступающем в реакцию органическом растворителе, предпочтительно в смеси органического растворителя/воды и наиболее предпочтительно в смеси воды-ацетона. Можно использовать другие растворители, такие как метанол, ацетон, этилацетат и их смеси. Соотношение между растворителем и водой не имеет принципиального значения и в целом определяется растворимостью реагентов. В целом, предпочтительные соотношения между растворителем и водой составляют от 0,1:1 до 100:1 частей растворителя к частям воды по объему. Предпочтительно, соотношение составляет от 1:1 до 20:1, а наиболее предпочтительно от 5:1 до 10:1. Оптимальное соотношение зависит от выбранного растворителя, который предпочтительно представляет собой ацетон в соотношении с водой 9:1. В реакции обычно участвуют приблизительно эквимолярные количества двух реагентов, хотя можно использовать и другие соотношения, особенно те, при которых имеется избыток метансульфоновой кислоты. Скорость добавления метансульфоновой кислоты не имеет принципиального значения для реакции, и она может добавляться быстро ( 5 мин) или медленно в течение 6 или более часов. Реакция проводится при температурах в диапазоне от 0C до температуры кипения реакционной среды. Реакционная смесь перемешивается до завершения образования соли, по данным дифракции рентгеновских лучей порошка, и перемешивание может занять от 5 мин до 12 ч. Соли настоящего изобретения предпочтительно и легко получаются в кристаллической форме. После сушки или воздействия относительной влажности 20-60% тригидратную форму соли можно легко превратить в моногидрат. 10 Соль является, по существу, кристаллической и имеет определенную точку плавления, двойное лучепреломление и образец дифракции рентгеновских лучей. В целом, кристаллы содержат менее 10% аморфного твердого вещества, а предпочтительно менее 5% и наиболее предпочтительно менее 1% аморфного твердого вещества. Мезилат выделяется с помощью фильтрации или других методик отделения, известных в этой области техники, непосредственно из реакционной смеси с выходом в диапазоне от 50 до 100%. По желанию для дальнейшей очистки соли может применяться перекристаллизация и другие методики очистки. Заявители считают, что эндотелий участвует в половой функции, связанной с расширением кровеносных сосудов и расслаблением гладкой мускулатуры. Например, нарушенное эндотелийзависимое расширение сосудов, наблюдаемое у пациентов с атеросклерозом, может определять сухость влагалища, связанную с диспареунией и сниженной эрекционной способностью клитора, что ведет к нарушению оргастической функции. Ингибиторы ПКС, особенно ингибиторы ПКС-, могут применяться для ослабления или ингибирования нарушения функции эндотелиальных клеток, связанного с половой функцией, и поэтому могут быть терапевтически эффективными в стимуляции расширения сосудов и расслабления гладкой мускулатуры, связанных с половой функцией. Соединения, выявленные настоящим изобретением, могут применяться для лечения клинических проявлений различных нарушений половой функции, включая нарушение эрекции полового члена, импотенцию у мужчин, больных диабетом, нарушения возбуждения и оргазма у женщин, например диспареунии и вагинизма. Соединения могут также вводиться в качестве профилактических средств людям с факторами риска половых расстройств, например, при диабете, гиперхолестеринемии, гипертонии и старении. Специалисту в этой области будет понятно, что терапевтически эффективное количество ингибитора протеинкиназы С настоящего изобретения представляет собой количество, достаточное для стимуляции связанных с половой функцией расширения сосудов и расслабления гладкой мускулатуры, или количество, достаточное для стимуляции эрекции полового члена,возбуждения и оргазма. Наряду с другими факторами, такое количество варьирует, в зависимости от концентрации соединения и терапевтической композиции, от массы тела пациента и способа применения. В целом, предполагаемое количество вводимого ингибитора протеинкиназы С в качестве терапевтического средства будет определяться лечащим врачом в каждом конкретном случае. В качестве руководства при установлении соот 11 ветствующей дозы должны учитываться степень импотенции, степень нарушения возбуждения и оргазма, продолжительность полового расстройства, связь с другими заболеваниями, например диабетом, масса тела и возраст пациента, способ введения и тому подобное.Heкоторыми другими факторами, которые следует учитывать в качестве эталонных, являются гипертония, курение и общее состояние сосудов пациентов. В целом, подходящей дозой является доза,которая приводит к концентрации ингибитора протеинкиназы С в участке лечения в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ, обычно от 0,5 нМ до 20 мкМ, а чаще всего от 0,5 нМ до 200 нМ. Ожидается, что в большинстве случаев сывороточная концентрация от 0,5 нМ до 20 нМ должна быть достаточной. Для получения этих лечебных концентраций пациенту, нуждающемуся в лечении, вероятно, будет введено от 0,001 мг в сутки на 1 кг массы тела до 50,0 мг в сутки на 1 кг. Обычно потребуется не более чем приблизительно 10,0 мг в сутки на 1 кг массы тела ингибитора протеинкиназы С. Как указано выше, приведенные количества могут варьировать в каждом конкретном случае. Терапевтические эффекты способов в настоящем изобретении можно оценить с помощью исследования воздействий избирательных к изоферментам ингибиторов ПКС на эндотелий зависимое расширение сосудов на моделях диабета у грызунов. В частности, можно исследовать воздействия соединений формулы I и предпочтительных соединений формул Iа и Ib на вызванное ацетилхолином расширение аорты у крыс с диабетом. Улучшение вызванного ацетилхолином расширения сосудов у крыс с диабетом прогнозирует положительную реакцию эндотелийзависимого расширения сосудов при половой функции у женщин и гладкой мускулатуры пещеристого тела у мужчин, больных диабетом. Воздействия соединений на половую функцию могут также определяться по гистологическому виду сосудистой системы на модели атеросклероза у мышей или свиней, вызванного пищевым рационом или диабетом. Уменьшение гистологического вида атеросклеротического поражения непосредственно связано с благоприятным воздействием соединений на расширение сосудов и расслабление гладкой мускулатуры, связанных с половой функцией. В клинических исследованиях для испытания лечебных воздействий соединений на эректильную функцию у мужчин с импотенцией при диабете, их количественную оценку можно провести с помощью исследований ночного набухания полового члена для контроля степени частоты эрекций. Кроме того, воздействия соединений на эректильную функцию можно количественно оценить с помощью измерения на 001836 12 бухания полового члена при просмотре мужчинами эротических видеокассет. Клинические испытания для исследования лечебных воздействий соединений на нарушения половой функции у женщин можно выполнять посредством измерения влагалищного кровотока во время возбуждения. Такие клинические исследования могут проводиться у пациенток с половыми расстройствами, диабетом или множественными факторами риска атеросклероза. Влагалищный кровоток можно измерить во время полового возбуждения с помощью фотоплетизмографии или с использованием кислородно-температурного электрода. Увеличение кровотока во время возбуждения свидетельствовало бы о улучшении сосудистой и половой функции у популяций этих пациенток. Утвержденный вопросник,характеризующий половую функцию у пациентов,мог бы обеспечить прямую оценку возможности клинического применения соединений в лечении и/или профилактике нарушения половой функции у женщин. Предпочтительно, чтобы соединения формулы I и предпочтительные соединения формулIа и Ib составлялись перед введением. Подходящие фармацевтические композиции готовятся с помощью известных методик с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. При изготовлении композиций, пригодных для применения в способе настоящего изобретения, активный ингредиент будет обычно смешиваться с носителем, или растворяться носителем, или заключаться внутрь носителя,который может быть в форме капсулы, вытянутой таблетки, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя,он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве носителя, наполнителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, облаток, вытянутых таблеток с закругленными краями, вытянутых таблеток с прямоугольными краями, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в качестве твердого вещества или в жидкой среде), мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков, либо для орального,или для местного применения. Некоторые примеры подходящих носителей,наполнителей и разбавителей включают лактозу,декстрозу, сахарозный сорбит, маннит, крахмалы,смолу акации, фосфаты кальция, альгинат, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут дополнительно включать смазывающие средства, увлажняющие вещества, эмульгирующие и суспендирующие средства, консерванты, подслащивающие 13 средства или ароматизирующие средства. Композиции изобретения могут быть составлены так,чтобы обеспечить быстрое, длительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту. Композиции предпочтительно составляются в форме стандартной лекарственной формы, причм каждая дозировка содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 3 г, обычно приблизительно 5-15 мг активного ингредиента. Однако следует понимать, что введенная терапевтическая доза будет определяться врачом в свете соответствующих обстоятельств,включая тяжесть заболевания, которое предполагается лечить, выбор соединения, которое предполагается вводить, и выбранного пути введения. Поэтому указанные выше диапазоны доз никоим образом не предназначены для ограничения объема притязаний изобретения. Термин "в форме стандартной лекарственной формы" относится к физически раздельным единицам, пригодным в качестве стандартных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного материала,которое по расчетам даст желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем. В дополнение к указанным выше композициям, большинство из которых может вводиться орально, соединения, применяемые в способе настоящего изобретения, могут также применяться местно. Композиции для местного применения включают мази, кремы и гели. В предпочтительном варианте реализации применяется внутрикавернозная инъекция соединения непосредственно в гладкую мышцу. Мази в целом готовятся с использованием или (1) маслянистой основы, т.е. основы, состоящей из жидких жиров или углеводородов,таких как белый вазелин или минеральное масло, или (2) поглощающей основы, т.е. основы,состоящей из безводного вещества или веществ,которые могут поглощать воду, например безводный ланолин. Обычно после образования основы, или маслянистой, или поглощающей,добавляется активный ингредиент (соединение) до количества, обеспечивающего желаемую концентрацию. Кремы представляют собой эмульсию масло-в-воде. Они состоят из масляной фазы (внутренней фазы), обычно содержащей жидкие жиры, углеводороды и им подобные, такие как воски, вазелин, минеральное масло и им подобные, и водную фазу (дисперсионную среду),содержащую воду и любые водорастворимые вещества, такие как добавленные соли. Эти две фазы стабилизируются с помощью применения эмульгирующего средства, например поверхностно-активного вещества, такого как натрийлаурилсульфат; гидрофильные коллоиды, такие как коллоидные глины акации, камедь и им подобные. После образования эмульсии обычно добавляется активный ингредиент (соединение) в 14 количестве, обеспечивающем достижение желательной концентрации. Гели включают основу, выбранную из маслянистой основы, воды или эмульсионносуспензионнойосновы. В основу добавляется загуститель, который образует матрицу в основе, увеличивая ее вязкость. Примерами загустителей являются гидроксипропилцеллюлоза, полимеры акриловой кислоты и им подобные. Обычно активный ингредиент (соединения) добавляется в композицию в желаемой концентрации в момент, предшествующий добавлению загустителя. Количество соединения, включенного в композицию для местного применения, не имеет принципиального значения; концентрация должна быть в пределах диапазона, достаточного для обеспечения возможности непосредственного наложeния композиции на область пораженной ткани в количестве, которое доставит желаемое количество соединения в желаемый участок лечения. Обычное количество композиции для местного применения, которое предполагается нанести на пораженную ткань, будет зависеть от концентрации соединения в композиции. Обычно композиция будет наноситься на пораженную ткань в количестве, обеспечивающем концентрацию от приблизительно 1 до приблизительно 500 мкг соединения на 1 см 2 пораженной ткани. Предпочтительно, нанесенное количество соединения будет находиться в диапазоне приблизительно от 30 до приблизительно 300 мкг/см 2, более предпочтительно приблизительно от 50 до приблизительно 200 мкг/см 2 и наиболее предпочтительно приблизительно от 60 до приблизительно 100 мкг/см 2. Следующие примеры композиции являются лишь иллюстративными и ни коим образом не приведены с намерением ограничить объем притязаний изобретения. Композиция 1. Твердые желатиновые капсулы готовят с использованием следующих ингредиентов: Активное вещество Крахмал, высушенный Стеарат магния Всего Указанные выше ингредиенты смешивают и заполняют в твердые желатиновые капсулы в количестве по 460 мг. Композиция 2. Таблетку готовят с использованием указанных ниже ингредиентов: Активное вещество Целлюлоза, микрокристаллическая Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток массой по 665 мг каждая. Композиция 3. Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, готовят следующим образом. Активное вещество Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпирролидон(в виде 10% раствора в воде) Натрий карбоксиметилкрахмал Стеарат магния Тальк Всего Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 45 меш сдандарта США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными в результате порошками, которые затем пропускают через сито 14 меш стандарта США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50 С и пропускают через сетчатое сито 18 меш стандарта США. Натрий карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 60 меш стандарта США, затем добавляют в гранулы, которые после смешивания прессуют на таблетировочной машине для получения таблеток,масса каждой из которых 150 мг. В предшествующем описании были описаны принципы, предпочтительные варианты реализации и способы осуществления настоящего изобретения. Однако изобретение, которое здесь предполагается защитить, не следует рассматривать как ограниченное конкретными раскрытыми формами, поскольку их следует расценивать скорее как иллюстративные, а не ограничивающие. Специалисты в этой области могут внести модификации и изменения без отхода от сущности изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ стимуляции расслабления гладкой мускулатуры, связанного с половой функцией, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора, избирательного к изоферментам бета-протеинкиназы,представляющего собой индолилмалеимид или макроциклический бис-индолилмалеимид. 2. Способ по п.1, в котором ингибитор является избирательным к бета-изоферментам и в 16 котором избирательность к изоферментам выбрана из группы, состоящей из бета-1 и бета-2 изоферментов. 3. Способ по п.2, в котором ингибитор, избирательный к бета-изоферментам имеет следующую формулу-(СН 2)mО,-CONH- или -NHCO-; Х и Y представляют собой независимо C1C4 алкилен, замещенный алкилен или X, Y и W соединяются вместе для образования -(СН 2)nАА-;R1 представляет собой водород или до четырех необязательных заместителей, независимо выбранных из галогена, C1-C4 алкила, гидрокси, C1-C4 алкокси, галогеналкила, нитро,-NR4R5, или -NHCO(C1-C4 алкил);R4 и R5 представляют собой независимо водород, C1-C4 алкил, фенил, бензил или соединяются с азотом, с которым они связываются,для образования насыщенного или ненасыщенного пяти- или шестичленного кольца; АА представляет собой аминокислотный остаток;m представляет собой независимо 0, 1, 2 или 3; иn представляет собой независимо 2, 3, 4 или 5,или их фармацевтически приемлемую соль,пролекарство или сложный эфир. 4. Способ по п.3, в котором ингибитор, избирательный к изоферментам бета-протеинкиназы имеет следующую формулуR5 представляет собой водород или C1 С 4 алкил;m представляет собой независимо 2 или 3,или их фармацевтически приемлемую соль,пролекарство или сложный эфир. 5. Способ по п.3, в котором ингибитор, избирательный к изоферментам бета-протеинкиназы имеет следующую формулуR5 и R6 представляют собой независимо Н или C1-C4 алкил; р представляет собой 0, 1 или 2; аm представляет собой независимо 2 или 3,или их фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сложный эфир. 6. Способ по п.3, в котором ингибитором,избирательным к изоферментам бетапротеинкиназы является (S)-3,4-[N,N'-1,1'-2"этокси)-3'"(O)-4'"(N,N-диметиламино)-бутан)бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемая кислая соль. 7. Способ по п.6, в котором фармацевтически приемлемая соль выбрана из хлористоводородной соли и мезилата. 8. Способ стимуляции расширения кровеносных сосудов, связанного с половой функцией, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эф 18 фективного количества ингибитора, избирательного к изоферментам бета-протеинкиназы,представляющего собой индолилмалеид или макроциклический бис-индолилмалеид. 9. Способ лечения нарушения половой функции у мужчин путем введения мужчине,нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора, избирательного к изоферментам бета-протеинкиназы, представляющего собой индолилмалеид или макроциклический бис-индолилмалеид. 10. Способ, по п.9, в котором нарушение половой функции представляет собой нарушение эрекции полового члена. 11. Способ по п.9, в котором мужчина болен диабетом. 12. Способ лечения нарушения половой функции у женщин путем введения женщине,нуждающейся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора, избирательного к изоферментам бета-протеинкиназы,представляющего собой индолилмалеимид или макроциклический бис-индолилмалеимид. 13. Способ по п.12, в котором нарушение половой функции выбрано из группы, состоящей из диспареунии и вагинизма. 14. Способ по п.8, в котором указанный ингибитор представляет собой мезилат (S)-3,4[N,N'-1,1'-2"-этокси)-3'"(O)-4"'(N,N-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)-пиррол 2,5-диона. 15. Способ по п.9, в котором указанный ингибитор представляет собой мезилат (S)-3,4(N,N'-1,1'-2"-этокси)-3"'(O)-4'"(N,N-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)-пиррол 2,5-диона. 16. Способ по п.11, в котором указанный ингибитор представляет собой мезилат (S)-3,4[N,N'-1,1'-2"-этокси)-3"'(O)-4"'(N,N-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)-пиррол 2,5-диона. 17. Способ по п.12, в котором указанный ингибитор представляет собой мезилат (S)-3,4[N,N'-1,1'-2"-этокси)-3"'(O)-4"'(N,N-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)-пиррол 2,5-диона.