Способ кристаллизации ингибитора обратной транскриптазы с применением противорастворителя

1 Предшествующий уровень техники Синтез ингибитора обратной транскриптазы (ИОТ), представляющего собой (-)-6-хлор-4 циклопропилэтинил-4-трифтор-метил-1,4-дигидро-2 Н-3,1-бензоксазин-2-он, который также известен как DMP-266, описан в патенте США 5519021, опубликованном 21 мая 1996 г., и в соответствующей международной заявке РСТWO 95/20389, которая опубликована 3 августа 1995 г. Кроме того, асимметрический синтез энантиомерного бензоксазинона посредством добавления высокоэнантиоселективного ацетилида и определенной последовательности циклизации описан Thompson, et аl., в TetrahedronLetters 1995, 36, 937-940, а также в международной заявке РСТ WO 96/37457, опубликованной 28 ноября 1996 г. Соединение предварительно выкристаллизовали из растворяющей системы гептантетрагидрофуран (ТГФ). Для растворения конечного продукта в процессе кристаллизации было необходимо применение высоких температур (около 90 С). Во время охлаждения,вследствие образования центров кристаллизации, образовывались кристаллы. Полученные кристаллы имели форму II и во время сушки под вакуумом при 90 С они превращались в кристаллы, имеющие желательную форму I. Такая кристаллизация предусматривала минимальную степень очистки и в результате давала вещества с неподходящими физическими свойствами. Суспензию конечного продукта было чрезвычайно трудно перемешивать и ею было трудно манипулировать вследствие высокой вязкости и гетерогенной природы. Настоящее изобретение описывает способ кристаллизации (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1-бензоксазин-2-она из растворяющей системы, состоящей из растворителя и противорастворителя и получение кристаллического продукта. Желательная конечная кристаллическая форма, форма I, может быть получена с применением метанола или этанола. Форму II выделяют из 2 пропанола и ее можно превратить в желательную кристаллическую форму при низких температурах сушки, например, при такой низкой как 40 С. Сущность изобретения Описан способ кристаллизации соединения структурной формулы. включающий применение растворителя для осуществления растворения соединения и последующее добавление противорастворителя для инициирования кристаллизации. 2 Краткое описание фигур Фиг. 1 - технологическая схема способа кристаллизации с регулируемым добавлением противорастворителя; Фиг. 2 - технологическая схема способа кристаллизации суспензионной затравкой; Фиг. 3 - порошковая рентгенограмма формы I (-)-6-хлор-4-циклопропил-этинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1-бензоксазин-2 она. Фиг. 4 - порошковая рентгенограмма формы(-)-6-хлор-4-циклопропил-этинил-4 трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1-бензоксазин 2-она. Фиг. 6 - кривая DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии) формы III (-)-6 хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил 1,4-дигидро-2 Н-3,1-бензоксазин-2-она. Фиг. 7 - термогравиметрический анализ формы III (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4 трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1-бензоксазин 2-она. Подробное описание изобретения Представлен способ кристаллизации соединения структурной формулы включающий применение растворителя для осуществления растворения соединения с последующим добавлением противорастворителя для инициирования кристаллизации. Способ кристаллизации соединения структурной формулы(1) растворение соединения в растворителе при соотношении от около 3,0 мл до около 10,0 мл растворителя на 1 г соединения;(2) фильтрацию раствора соединения для удаления твердых частиц вещества;(3) добавление к перемешиваемому раствору противорастворителя в течение периода времени от около 30 минут до около одного часа при комнатной температуре для достижения точки насыщения раствора, содержащего соединение;(4) добавление к раствору загрузки затравочных кристаллов соединения в количестве от около 2 до около 10% по весу для образования суспензии;(5) измельчение суспензии для уменьшения ее вязкости;(6) добавление остальной воды для получения желательного состава, содержащего растворитель в количестве от около 30% до около 50%, и измельчение суспензии во время добавления, когда это необходимо;(7) медленное охлаждение суспензии до температуры от около 20 С до около 5 С;(8) старение в течение времени от около 2 до около 16 ч до достижения равновесной концентрации надосадочной жидкости;(9) измельчение суспензии, в случае такой необходимости, для уменьшения вязкости суспензии;(10) фильтрацию измельченной суспензии для отделения на фильтре отжатого влажного осадка кристаллического соединения;(11) промывку влажного осадка на фильтре один раз составом растворителя, полученным после конечной кристаллизации, взятым в количестве от около 1 до около 2 объемов (от объема слоя осадка на фильтре), и затем дважды водой с применением около 5-10 мл воды на грамм соединения; и(12) сушку промытого влажного осадка на фильтре под вакуумом при температуре от около 40 С до около 90 С в течение времени от около 1 ч до около 3 дней или до тех пор, пока остаточное влагосодержание составит менее 0,5 вес.%. В описанном выше регулируемом способе кристаллизации с противорастворителем растворителем является спирт, который представляет собой (C1-C6)-алканол с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительным видом растворителей, пригодных в способе кристаллизации с регулируемым добавлением противорастворителя, является (C1-C6)-алканол, например,метанол, этанол и 2-пропанол. Предпочтительным спиртом является 2-пропанол. 2-Пропанол является предпочтительным растворителем вследствие того, что с его помощью можно получить подходящие кристаллические формы. Хотя было показано, что системы растворителей на основе метанола и этанола способны дать желательную кристаллическую структуру формы I, незначительное загрязнение в виде кристаллов формы III в кристаллизационной суспензии в этих системах может привести к тому,что вся суспензия будет содержать только кристаллы формы III, которые относительно трудно превратить в желательную структуру формы I. Было показано, что любая известная кристаллическая структура этого соединения, помещенная в растворяющую систему, содержащую от около 25% до 35% (об./об.) 2-пропанола и воду, быстро превращается в кристаллическую структуру формы II, которая во время сушки может легко превратиться в желательную кристаллическую структуру формы I. 4 Вышеуказанный противорастворитель определяется как растворитель, в котором соединение имеет ограниченную растворимость. В настоящем способе предпочтительным противорастворителем является вода. Температура раствора во время добавления противорастворителя (стадия 3) составляет от около 20 С до около 25 С. Температура суспензии составляет от около 5 С до около 20 С и предпочтительно около 10 С. Температура, применяемая во время сушки промытого влажного осадка на фильтре (стадия 12) составляет от около 40 С до около 90 С и предпочтительно от около 40 С до около 60 С. Отношение (об./об.) объема растворителя к объему противорастворителя в растворяющей системе (растворитель плюс противорастворитель) составляет от около 30% до около 50%. Общий объем растворяющей системы составляет от около 12 до около 20 мл растворяющей системы на грамм соединения. Отношение объема растворителя к объему противорастворителя для выбранных растворяющих систем является следующим: 1) объемное отношение(об./об.) этанола к воде в растворяющей системе этанол-вода составляет от около 30% до около 40%; 2) объемное отношение (об./об.) метанола к воде в растворяющей системе метанол-вода составляет от около 40% до около 50%; и 3) объемное отношение (об./об.) 2-пропанола к воде в растворяющей системе 2-пропанол-вода составляет от около 25% до около 35%. Предпочтительной применяемой растворяющей системой является система 2-пропанол-вода, используемая в объемном отношении компонентов около 30% и общий объем растворяющей системы составляет около 15 мл на грамм соединения. Представлен способ кристаллизации соединения структурной формулы(1) смешивание от около 10% до около 20% конечного (общего) количества (-)-6-хлор 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4 дигидро-2 Н-3,1-бензоксазин-2-она при желательном объемном отношении растворителя к противорастворителю и температуре около 20 С с образованием суспензионной затравки или использование конечной суспензии от предыдущей загрузки.(2) одновременное добавление с постоянной скоростью в течение около 6 часов раствора растворителя и (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1-бензоксазин-2-она и противорастворителя к суспензионной затравке при поддержании объемного(3) измельчение суспензии во время добавления для уменьшения вязкости суспензии;(4) охлаждение суспензии до температуры около 10 С в течение около 3 часов и старения суспензии до достижения равновесной концентрации надосадочной жидкости;(5) фильтрацию измельченной суспензии для выделения на фильтре влажного осадка кристаллического соединения;(6) промывку влажного осадка на фильтре один раз составом растворителя, полученным после конечной кристаллизации, взятым в количестве от около 1 до около 2 объемов (от объема слоя осадка на фильтре), и затем дважды водой с применением от около 5 мл до около 10 мл воды на грамм соединения; и(7) сушки промытого влажного осадка под вакуумом при температуре от около 40 С до около 90 С в течение времени от около 1 ч до около 3 дней или до тех пор, пока остаточное влагосодержание составит менее 0,5 вес.%. В описанном выше способе кристаллизации суспензионной затравкой растворителем является ацетонитрил, диметилацетамид, диметилформамид или спирт. Предпочтительным видом растворителей, пригодных в способе кристаллизации с регулируемым добавлением противорастворителя, является спирт, который представляет собой (C1-C6)-алканол, например,метанол, этанол и 2-пропанол. Предпочтительным спиртом является 2-пропанол. Вышеуказанный противорастворитель определяется как растворитель, в котором соединение имеет ограниченную растворимость. В способе кристаллизации суспензионной затравкой предпочтительным противoрастворителем является вода. В вышеприведенном способе температура раствора во время добавления противорастворителя составляет от около 5 С до около 20 С. Температура, применяемая во время сушки промытого влажного осадка составляет от около 40 С до около 90 С и предпочтительно от около 40 С до около 60 С. Отношение (об./об.) объема растворителя к объему противорастворителя в растворяющей системе (растворитель плюс противорастворитель) составляет от около 30% до около 50%. Общий объем растворяющей системы составляет от около 12 до около 20 мл растворяющей системы на грамм соединения. Отношение объема растворителя к объему противорастворителя для выбранных систем растворителей является следующим: 1) объемное отношение (об./об.) этанола к воде в растворяющей системе этанолвода составляет от около 30% до около 40%; 2) объемное отношение (об./об.) метанола к воде в растворяющей системе метанол-вода составляет от около 40% до около 50%; и 3) объемное отношение (об./об.) 2-пропанола к воде в раство 001805 6 ряющей системе 2-пропанол-вода составляет от около 25% до около 35%. Предпочтительной применяемой растворяющей системой является система 2-пропанол-вода, в которой объемное отношение компонентов составляет около 30% и общий объем растворяющей системы составляет около 15 мл на грамм соединения. Фи. 3, 4 и 5 соответственно представляют собой порошковые рентгенограммы форм I, II,III. Эти порошковые рентгенограммы зарегистрировали с применением автоматического рентгеновского дифрактометра APD 3720 с альфаизлучением меди. Кристаллические формы I и II(-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1-бензоксазин-2-она, которые характеризуются упомянутыми порошковыми рентгенограммами, имеют следующие основные диффракционные пики (20) с интенсивностями (1/1 макс, %) 10 или более. Форма I Форма II Форма III 6.0800 3.6375 7.2150 6.3900 6.3325 10.9675 10.3950 11.0725 13.7275 10.9875 12.7750 14.5325 12.2850 13.3275 16.7275 13.1900 14.2925 19.0675 14.1700 16.1200 19.6550 15.1925 16.8975 20.8250 16.9000 18.5025 21.7450 18.4375 19.1975 22.2825 19.2275 19.6025 22.8475 20.0925 20.6650 23.1750 21.2100 21.3250 23.8850 22.3600 22.6150 24.4900 23.0725 23.1775 24.9075 24.8900 24.4075 25.8200 25.9500 24.9650 27.0325 26.3575 26.0100 27.6050 27.2550 26.8550 29.2975 28.1150 27.6400 30.2600 28.5850 28.3675 30.7300 29.1325 29.1725 31.3125 29.5625 29.6325 33.3975 30.6850 30.5650 38.4325 32.3725 31.8950 39.2100 38.3125 33.8225 Кроме этого, эти кристаллические формы характеризуются пиками с изменяющимися пространственными D-промежутками. Форма I характеризуется пиками с D-промежутками,составляющими: 14.5, 8.5, 8.0, 7.2, 6.7, 6.2, 5.2,4.6, 4.2 и 3.6 Ангстрем. Форма II характеризуется пиками с D-промежутками, составляющими: 24.3, 13.9, 8.0, 6.9, 6.6, 5.5, 4.6, 4.5, 4.3, 4.2, 3.9,3.6, 3.4, 3.3 и 3.2 Ангстрем. Форма III характеризуется пиками с D-промежутками, составляющими: 12.2, 8.1, 6.4, 6.1, 4.7, 4.3, 4.1, 4.0, 3.9,3.8, 3.7, 3.6, 3.3, 3.2 и 3.0 Ангстрем. 7 Результаты термогравиметрического анализа формы III (фиг. 7) показывают, что при температуре от 43 С до около 137 С значительных потерь веса не наблюдалось. Этот результат указывает на безводную или несольватированную кристаллическую форму. Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), полученные для формы II, показывают эндотерму с экстраполированной начальной температурой 117 С, температурой пика 118 С и энтальпией 34 Дж/г, после которой следует экзотерма с температурой пика 120 С и энтальпией 23 Дж/г. Наблюдали также вторую эндотерму с экстраполированной начальной температурой 138 С, температурой пика 139 С и энтальнией 55 Дж/г. Первая эндотерма связана с расплавлением формы III, которая впоследствии во время экзотермического явления кристаллизуется с образованием формыII. Второе эндотермическое явление связано с расплавлением формы I. Разработан способ выделения конечного продукта, представляющего собой (-)-6-хлор-4 циклопропилэтинил-4-трифтор-метил-1,4 дигидро-2 Н-3,1-бензоксазин-2-он, из растворов,содержащих органический растворитель и воду. В этом способе вода служит в качестве противорастворителя, в результате из вещества, растворенного в органическом растворителе, получают твердый продукт. Конечный состав растворителя выбирают таким образом, чтобы сбалансировать потери выхода, очистку и свойства,позволяющие управлять суспензией. При применении растворяющих систем на основе метанола отношение объема растворителя к объему противорастворителя (вода)(об./об.) составляет от около 40% до около 50%. Растворяющие системы на основе этанола содержат от около 30 до около 40% (об./об.) растворителя по отношению к противорастворителю, и в растворяющих системах на основе 2 пропанола, применяют от около 25% до около 35% (об./об) растворителя по отношению к противорастворителю. Общее количество жидкости(спирт и вода) находится в диапазоне 12-20 мл/(г твердого вещества). Кристаллизацию обычно осуществляют при температурах между 20-25 С и некоторые суспензии перед фильтрацией охлаждают до 5-10 С. После фильтрации влажный осадок промывают примерно одним объемом (в расчете на примерный объем влажного осадка) состава растворителя, полученного после конечной кристаллизации. Затем влажный осадок промывают, по меньшей мере, 2 объемами (в расчете на слой осадка) деионизированной воды (ДИ). Скорость, при которой осаждается продукт, регулируют или путем медленного добавления воды к насыщенной системе с последующей загрузкой затравочных кристаллов (добавка противорастворителя) или путем одновременного добавления продукта в спирте и воде с регу 001805 8 лированными скоростями в существующую суспензионную затравку. Для насыщения системы в конечном продукте в способе с применением противорастворителя (фиг. 1) к раствору органического растворителя, содержащего продукт, в течение 0,52 ч добавляют сначала воду. Затем к системе в качестве затравочных кристаллов добавляют твердую загрузку конечного продукта (2-10% от исходного количества продукта). Затравочные кристаллы должны иметь форму I (кристаллическая форма, связанная с сухим конечным продуктом) для систем на основе этанола и метанола, а для систем на основе 2-пропанола они должны иметь форму II (кристаллическая форма, полученная в результате кристаллизации изTHF/гептана). Образованную суспензию подвергают старению в течение 0,5-2 ч, при этом получают слой затравочных кристаллов. Затем в течение 2-4 ч добавляют остальную воду, регулируя ее количество. После этого суспензию подвергают старению в течение 2-20 ч и во время старения охлаждают до желательной конечной температуры, обеспечивая тем самым достижение равновесного состояния надосадочной жидкости. В способе кристаллизации суспензионной затравкой (фиг. 2) для сохранения постоянного соотношения растворителя, суспензию в конечном желательном составе растворителя перемешивают, добавляя при этом с контролируемыми относительными скоростями продукт, растворенный в спирте и воде. Суспензия (кристаллическое соединение в конечной желательной растворяющей системе) часто представляет собой продукт от предыдущего цикла взятым в количестве 10-20%. Всю загрузку обычно осуществляют при 20-25 С в течение 4-6 ч. Затем суспензию для обеспечения равновесного состояния надосадочной жидкости перед фильтрацией подвергают старению в течение нескольких часов при желательной конечной температуре. После фильтрации влажный отжатый осадок на фильтре промывают примерно одним объемом(от слоя осадка) смеси чистого спирта/воды,соответствующей условиям кристаллизации. Затем влажный отжатый осадок на фильтре промывают, по меньшей мере, двумя объемами(от слоя осадка) деионизированной (ДИ) воды. Дополнительный контроль размера кристаллов и вязкости суспензии осуществляют путем применения мокрого измельчения суспензий, имеющих частицы большой длины,и/или суспензий с чрезвычайно большой вязкостью. Продукт обычно образует кристаллы,имеющие форму стержня, которые растут гораздо быстрее в аксиальном направлении, чем в радиальном. Следует иметь в виду, что ссылка на толщину относится к размеру кристаллов и консистенции (вязкости) суспензии. Было показано, что измельчение уменьшает длину длинных кристаллов и дает возможность получения 9 из вязкой суспензии, которая содержит множество агломератов кристаллов, низковязкой текучей суспензии. В опытах лабораторного масштаба всю суспензию можно измельчать периодически, при желании. При больших масштабах при мокром измельчении можно применять рециркуляционный контур, циркулирующий вокруг кристаллизатора. Регулирование измельчения может быть скоординировано с измерением на месте размера частиц и вязкости. Было показано, что изменение температуры суспензии в диапазоне от 5 до 50 С является выгодным способом модификации размера кристаллов и их формы. Применяемые в этом способе растворители включают спирт, ацетонитрил (только в способе кристаллизации затравочной суспензией), диметилформамид, диметилацетамид (только в способе кристаллизации затравочной суспензией). Предпочтительным растворителем является спирт, выбранный из метанола, этанола или 2 пропанола. Этот способ кристаллизации обладает преимуществами по сравнению со способами предшествующего уровня. Настоящий способ обеспечивает выделение кристаллического продукта с подходящими физическими свойствами,а именно со способностью давать желательную кристаллическую форму или превращаться при мягких условиях сушки (нагрев от 40 до 60 С) в форму I. Было показано, что кристаллизация с применением спирта-воды позволяет удалить некоторые примеси, увлеченные из процесса химического синтеза. Суспензия конечного продукта настоящего способа является менее вязкой и более гомогенной, поэтому ее легче перемешивать и ею легче манипулировать. Последующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения. Эти примеры представлены только для иллюстрации и их не следует истолковывать как примеры,ограничивающие область и объем изобретения. Пример 1. Способ кристаллизации с регулируемым добавлением противорастворителя. В 2,400 л этанола растворяют 400 г исходного вещества DMP-266. См. фиг. 1. Для удаления посторонних веществ раствор отфильтровывают. К раствору в течение времени от 30 до 60 мин добавляют 2,088 л деионизированной(ДИ) воды. Затем к раствору добавляют 20 г затравочных кристаллов DMP-266. Слой затравочных кристаллов подвергают старению в течение 1 ч. Предпочтительно, для перемешивания суспензии использовать мешалки Intermig. В случае необходимости (при присутствии чрезмерно длинных кристаллов или при наличии вязкой суспензии) суспензию подвергают мокрому измельчению в течение 15-60 с. В течение времени от 4 до 6 ч к суспензии добавили 1,512 л ДИ воды. В случае необходимости (при присутствии чрезмерно длинных кристаллов или при наличии вязкой суспензии) суспензию 10 во время добавления подвергают мокрому измельчению в течение времени от 15 до около 60 с. Перед охлаждением до 10 С в течение 3 ч суспензию подвергают старению в течение времени от 1 до 3 ч. Затем суспензию подвергают старению в течение времени от 2 до 16 ч до постоянной концентрации продукта в надосадочной жидкости. Суспензию профильтровывают для отделения кристаллического влажного отжатого осадка. Влажный отжатый осадок на фильтре промыли 1-2 объемами (от слоя осадка) 40% этанола в воде и затем дважды 2 л деионизированной воды каждый раз. Промытый влажный осадок на фильтре сушат под вакуумом при 50 С. Пример 2. Полунепрерывный способ кристаллизации суспензионной затравкой. В 2,400 л этанола растворяют 400 г исходного вещества DMP-266. См. фиг. 2. Суспензионную затравку получают смешиванием 20 гDMP-266 в 0,3 л 40% (об./об.) этанола в воде. Для поддержания постоянного состава растворителя в кристаллизаторе в суспензионную затравку с постоянной скоростью в течение 6 ч одновременно загружают растворенную загрузку и 3,6 л ДИ воды. Предпочтительно, во время кристаллизации используют мешалки Intermig. Во время добавления суспензию подвергают мокрому измельчению, когда длина кристаллов становится чрезмерно большой или суспензия становится слишком вязкой. Суспензию охлаждают в течение 3 ч примерно до 10 С. Затем суспензию подвергают старению в течение времени от 2 до 16 ч до тех пор, пока концентрация продукта в насадочной жидкости остается постоянной. Для выделения кристаллического влажного осадка суспензию фильтруют. Влажный отжатый осадок на фильтре промывают 1-2 объемами (от слоя осадка) 40% этанола в воде и затем дважды 2 л каждый раз ДИ водой. Промытый влажный осадок на фильтре сушат под вакуумом при 50 С. Примеры 3-8. Следуя методикам кристаллизации, описанным выше в примерах 1 и 2, с применением растворителей, представленных ниже, в указанных в таблице количествах, можно выкристаллизовать DMP-266.Примера Растворитель Пр. 3 Ацетонитрил Пр. 4 Диметилацетамид Пр. 5 Диметилформамид Пр. 6 Этанол Пр. 7 Метанол Пр. 8 2-Пропанол 11 Сумма количеств растворителя и воды должна быть равна, по меньшей мере, 12 мл/г. Обычно применяемая предпочтительная концентрация составляет 15 мл/г;- способ не работает; Х - способ работает. Пример 9. Кристаллизация DMP-266 из 30% 2-пропанола в воде при соотношении 15 мл растворителя на грамм DMP-266 и регулируемого добавления противорастворителя при масштабе производства 400 г. В 1,8 л 2-пропанола растворяют 400 г исходного вещества DMP-266. Для удаления посторонних веществ раствор профильтровывают. К раствору в течение времени от 30 до 60 мин добавляют 1,95 л деионизированной (ДИ) воды. Затем к раствору добавляют от 10 г до 20 г затравочных кристаллов DMP-266 (влажный отжатый осадок формы II). Слой затравочных кристаллов подвергают старению в течение 1 ч. Для перемешивания суспензии предпочтительно применяют мешалки Intermig. В случае необходимости (при присутствии чрезмерно длинных кристаллов или при наличии вязкой суспензии) суспензию подвергают мокрому измельчению в течение 15-60 с. В течение времени от 4-х до 6 ти ч к суспензии добавляют 2,25 л ДИ воды. В случае необходимости (при присутствии чрезмерно длинных кристаллов или при наличии вязкой суспензии) суспензию во время добавления подвергают мокрому измельчению в течение 15-60 с. Затем суспензию подвергают старению в течение времени от 2-х до 16-ти ч до тех пор, пока концентрация продукта в надосадочной жидкости станет постоянной. Для выделения кристаллического влажного осадка суспензию профильтровывают. Влажный отжатый осадок на фильтре промывают 1-2 объемами (от слоя осадка) 30% 2-пропанола в воде и затем дважды, каждый раз одним объемом (от слоя осадка) ДИ водой. Промытый влажный осадок сушат под вакуумом при 50 С. Пример 10. Кристаллизация DMP-266 из 30% 2-пропанола в воде при соотношении 15 мл растворителя на грамм DMP-266 и полунепрерывного способа кристаллизации при масштабе производства 400 г. В 1,8 л 2-пропанола растворяют 400 г исходного вещества DMP-266. Суспензионную затравку получают перемешиванием 20 г DMP266 формы II в 0,3 л 30% (об./об.) 2-пропанола в воде или использованием части суспензии от предыдущей загрузки в кристаллизаторе. Для поддержания постоянного состава растворителя в кристаллизаторе в суспензионную затравку с постоянной скоростью в течение 6 ч одновременно загружают растворенную загрузку и 4,2 л ДИ воды. Во время кристаллизации предпочтительно применяют мешалки Intermig. Во время добавления, когда длина кристаллов становится чрезмерно большой или суспензия становится слишком вязкой, суспензию подвергают мокро 001805 12 му измельчению. Затем суспензию подвергают старению в течение времени от 2-х до 16-ти ч до тех пор, пока концентрация продукта в надосадочной жидкости становится постоянной. Для выделения кристаллического влажного отжатого осадка суспензию профильтровывают. Влажный отжатый осадок промывают 1-2 объемами(от слоя осадка) 30% 2-пропанола в воде и затем дважды, каждый раз одним объемом (от слоя осадка) ДИ водой. Промытый влажный осадок сушат под вакуумом при 50 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ кристаллизации соединения структурной формулы(1) растворение соединения в растворителе при соотношении от около 3,0 мл до около 10,0 мл растворителя на 1 г соединения;(2) фильтрацию раствора соединения для удаления твердых частиц вещества;(3) добавление к перемешиваемому раствору противорастворителя в течение периода времени от около 30 мин до около 1 ч при комнатной температуре для достижения точки насыщения раствора, содержащего соединение;(4) добавление к раствору затравочных кристаллов соединения в количестве от около 2 до около 10% по весу для образования суспензии;(5) измельчение суспензии для уменьшения ее вязкости;(6) добавление остального противорастворителя для получения желательного состава,содержащего растворитель в количестве от около 30 до около 50%, и измельчение суспензии во время добавления, когда это необходимо;(7) медленное охлаждение суспензии до температуры от около 20 до около 5 С;(8) старение в течение времени от около 2 до около 16 ч до достижения равновесной концентрации надосадочной жидкости;(9) измельчение суспензии, в случае такой необходимости, для уменьшения вязкости суспензии;(10) фильтрацию измельченной суспензии для отделения влажного отжатого осадка кристаллического соединения на фильтре;(11) промывку влажного отжатого осадка на фильтре один раз составом растворителя,полученным после конечной кристаллизации,взятым в количестве от около 1 до около 2 объемов в расчете на слой осадка, и затем дважды 13 водой с применением около 5-10 мл воды на грамм соединения; и(12) сушку промытого влажного осадка на фильтре под вакуумом при температуре от около 40 до около 90 С в течение времени от около 1 ч до около 3 дней или до тех пор, пока остаточное влагосодержание составит менее 0,5 вес.%. 2. Способ по п.1, в котором растворителем является (C1-C6)-спирт. 3. Способ по п.2, в котором противорастворителем является вода. 4. Способ по п.1, в котором температура во время добавления противорастворителя (стадия 3) составляет от около 20 до около 25 С. 5. Способ по п.1, в котором температура,применяемая во время сушки промытого влажного осадка (стадия 12), составляет от около 40 до около 60 С. 6. Способ по п.3, в котором отношение объема применяемого растворителя к объему противорастворителя составляет от около 30 до около 50%. 7. Способ по п.6, в котором (C1-C6)-спирт выбирают из метанола, этанола и 2-пропанола. 8. Способ по п.7, в котором в качестве (C1C6)-спирта используют 2-пропанол. 9. Способ по п.8, в котором общий объем растворяющей системы на грамм соединения составляет от около 12 до около 20 мл/г, причем отношение этанола к противорастворителю,которым является вода, составляет от около 30 до около 40 об.%. 10. Способ по п.6, в котором общий объем растворяющей системы на грамм соединения составляет от около 12 до около 20 мл/г и отношение объема метанола к объему противорастворителя, которым является вода, составляет от около 40 до около 50%. 11. Способ по п.6, в котором общий объем растворяющей системы на грамм соединения составляет от около 12 до около 20 мл/г и отношение объема 2-пропанола к объему противорастворителя, которым является вода, составляет от около 25 до около 35%. 12. Способ по п.10, в котором общий объем растворяющей системы на грамм соединения составляет около 15 мл/г и отношение объема 2 пропанола к объему противорастворителя, которым является вода, составляет около 30%. 13. Способ кристаллизации соединения структурной формулы(1) смешивание от около 10 до около 20% конечного количества (-)-6-хлор-4-циклопро 001805 14 пилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1 бензоксазин-2-она при желательном объемном отношении растворителя к противорастворителю и температуре около 20 С с образованием суспензионной затравки;(2) одновременное добавление с постоянной скоростью в течение около 6 ч раствора растворителя и (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1-бензоксазин-2-она и противорастворителя к суспензионной затравке при поддержании объемного отношения растворителя к противорастворителю;(3) измельчение суспензии во время добавления для уменьшения вязкости суспензии;(4) охлаждение суспензии до температуры около 10 С в течение около 3 ч и старение суспензии до достижения равновесной концентрации надосадочной жидкости;(5) фильтрацию измельченной суспензии для отделения влажного отжатого осадка кристаллического соединения;(6) промывку влажного отжатого осадка на фильтре один раз составом растворителя, полученным после конечной кристаллизации, взятым в количестве от около 1 до около 2 объемов в расчете на объем слоя, и затем дважды водой с применением от около 5 до около 10 мл воды на грамм соединения; и(7) сушку промытого влажного отжатого осадка на фильтре под вакуумом при температуре от около 40 до около 90 С в течение времени от около 1 ч до около 3 дней или до тех пор, пока остаточное влагосодержание составит менее 0,5 вес.%. 14. Способ по п.13, в котором растворителем является ацетонитрил, диметилацетамид,диметилформамид или спирт. 15. Способ по п.14, в котором противорастворителем является вода. 16. Способ по п.15, в котором спиртовым растворителем является (C1-C6)-спирт. 17. Способ по п.13, в котором температура раствора во время добавления раствора соединение растворитель/противорастворитель (стадия 2) составляет от около 5 до около 20 С. 18. Способ по п.13, в котором температура,применяемая во время сушки промытого влажного отжатого осадка (стадия 7), составляет от около 40 до около 60 С. 19. Способ по п.16, в котором отношение объема применяемого спирта к объему противорастворителя составляет от около 30 до около 50%. 20. Способ по п.19, в котором спиртовой растворитель выбирают из метанола, этанола и 2-пропанола. 21. Способ по п.20, в котором растворителем является 2-пропанол. 22. Способ по п.20, в котором общий объем растворяющей системы на грамм соединения составляет от около 12 до около 20 мл/г и отно 15 шение объема этанола к объему противорастворителя, которым является вода, составляет от 30 до 40%. 23. Способ по п.20, в котором общий объем растворяющей системы на грамм соединения составляет от около 12 до около 20 мл/г и отношение объема метанола к объему противорастворителя, которым является вода, составляет от около 40 до около 50%. 24. Способ по п.21, в котором общий объем растворяющей системы на грамм соединения составляет от около 12 до около 20 мл/г и отношение объема 2-пропанола к объему противорастворителя, которым является вода, составляет от около 25 до около 35%. 25. Способ по п.23, в котором общий объем растворяющей системы на грамм соединения составляет около 15 мл/г и отношение объема 2 пропанола к объему противорастворителя, которым является вода, составляет около 30%. 26. Форма I (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1 бензоксазин-2-она, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной на фиг. 3, или кристаллографическими Dпромежутками, составляющими 14,5; 8,5; 8,0; 7,2; 6,7; 6,2; 5,2, 4,6; 4,4; 4,2 и 3,6 Ангстрем. 27. Форма I по п.26, которая не имеет обнаруживаемые пики форм II или III в своей порошковой рентгенограмме. 28. Форма II (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1 001805 16 бензоксазин-2-она, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной на фиг. 4, или кристаллографическими Dпромежутками, составляющими 24,3; 13,9; 8,0; 6,9; 6,6; 5,5; 4,6; 4,5; 4,3; 4,2; 3,9; 3,6; 3,4; 3,3 и 3,2 Ангстрем. 29. Форма II по п.28, которая не имеет обнаруживаемые пики для форм I или III в своей порошковой рентгенограмме. 30. Форма III (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1 бензоксазин-2-она, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной на фиг. 5, или кристаллографическими Dпромежутками, составляющими 12,2; 8,1; 6,4; 6,1; 4,7; 4,3; 4,1; 4,0; 3,9; 3,8; 3,7; 3,6; 3,3; 3,2 и 3,0 Ангстрем. 31. Форма III по п.30, которая не имеет обнаруживаемые пики форм I или II в своей порошковой рентгенограмме. 32. Форма III (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1 бензоксазин-2-она по п.30, которая дополнительно характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6. 33. Форма III (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2 Н-3,1 бензоксазин-2-она по п.32, которая дополнительно характеризуется гравиметрическим анализом, представленным на фиг. 7.