Способ кристаллизации лозартана

1 Калий-лозартан, известный также как калиевая соль 2-бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразол-5 ил)-бифенил-4-ил)метил]-5-гидроксиметил) имидазола, апробирован для лечения гипертензии. Известно, что лозартан тормозит действие октапептидного гормона ангиотензин II (АН) и вследствие этого приемлем для облегчения состояния гипертензии, вызванной ангиотензином. Фермент ренин воздействует на 2 глобулин плазмы крови, ангиотензиноген, с образованием ангиотензина I, который затем превращается в АII под действием ангиотензинпревращающего фермента. Это вещество представляет собой мощный сосудосуживающий агент, который является агентом повышения давления крови у различных видов млекопитающих, таких как крысы, собаки и люди. Лозартан тормозит воздействие АII на его рецепторах на клетки-мишени и, таким образом, предотвращает повышение давления крови, вызванное взаимодействием гормон-рецептор. Посредством введения лозартана видам млекопитающих, имеющим атеросклероз и/или высокое содержание холестерина и/или гипертензию вследствие воздействия АII, давление крови у них снижается. Лозартан пригоден также для лечения высокого содержания холестерина путем снижения общего содержания холестерина. Введение лозартана совместно с диуретиком,таким как уросемид или гидрохлортиазид либо в варианте поэтапной комбинированной терапии (сперва диуретик), либо в виде физической смеси, улучшает антигипертензивное действие лозартана при одновременном лечении атеросклероза и снижении уровня содержания холестерина. Введение лозартана совместно с нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратом может предотвратить почечную недостаточность, которая иногда является результатом введения этого препарата . Краткое описание фигуры На чертеже представлена схема компоновки оборудования для предлагаемого способа кристаллизации. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу управляемой кристаллизации калийлозартана с использованием добавления антирастворителя в сочетании с массовым внесением затравок с целью получить желаемую морфологию кристалла и объемные физические свойства, необходимые для успешной технологии приготовления лекарственных препаратов. Способ кристаллизации калий-лозартана включает следующие стадии: а) перегонка смеси изопропанол-вода, содержащей калий-лозартан, до содержания воды от около 2,4 до около 2,8%; б) охлаждение смеси до температуры от около 65 до около 70 С; 2 в) добавление в емкость приблизительно 0,5 мас.% тонко размолотого калий-лозартана в суспензию циклогексана при температуре от около 60 С до около 65 С со скоростью около 0,3 л/мин до тех пор, пока не будет достигнута точка помутнения при содержании воды от около 1,8 до около 2,3%; г) выдерживание смеси около десяти минут; д) добавление от около 3 до около 10 мас.% тонко размолотого калий-лозартана для внесения затравки в смесь в интервале температур от около 60 С до около 70 С; е) выдерживание затравленной смеси в продолжение от около одного до около 2 ч, в интервале температур от около 60 С до температуры кипения, при перемешивании; ж) добавление при температуре около 6065 С раствора циклогексана в продолжение периода времени около двух часов при поддержании температуры смеси около 68 С; з) перегонка смеси при постоянном объеме до содержания воды около 0,5% при сохранении постоянного объема за счет добавления смеси циклогексана и изопропанола в соотношении по объему от около 50:50 до 80:20; и) перегонка смеси до плотности суспензии около 200 г/л и содержания воды менее чем около 0,1% при добавлении, если это необходимо, циклогексана, так чтобы поддерживать отношение циклогексан:изопропанол от около 50:50 до около 60:40 по объему; к) охлаждение смеси до температуры от около 20 С до около 30C; л) фильтрование смеси для выделения кристаллического калий-лозартана; м) промывание кристаллического материала смесью циклогексан:изопропанол в соотношении 75:25; н) промывание кристаллического материала циклогексаном; и о) сушка кристаллического калийлозартана под вакуумом при температуре от около 45 С до около 50 С. Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором добавляется от около 3 до около 8 мас.% затравки в виде тонко размолотого калий-лозартана. Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором стадия перегонки смеси изопропанол-вода протекает до тех пор, пока не достигается содержание воды от около 2,6 до около 2,8%. Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором суспензия калий-лозартана в циклогексане добавляется до достижения точки помутнения при содержании воды от около 1,8 до около 2,0%. Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором температура на стадии внесения затравки составляет от около 65 С до около 70 С. 3 Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором перегонка при постоянном объеме проводится до тех пор, пока содержание воды не составит менее чем около 0,5%. В предпочтительном варианте осуществления описанного выше способа добавляется около 5 мас.% затравки в виде тонко размолотого калий-лозартана. Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором размер частиц затравки в виде тонко измельченного калийлозартана составляет от около 8 до около 10 мкм. Лозартан, хорошо известный как калиевая соль 2-бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил)метил]-5-(гидроксиметил)имидазола(формула I), является полезным для лечения гипертензии в качестве AT1-избирательного антагониста ангиотензина II. калий-лозартан Калий-лозартан может быть получен с использованием реакций и методик, описанных в патенте США 5138069 и WO 93/10106 или же в одном из трех его аналогов в США, а именно патенте США 5130439, выданном 14 июля 1992 г., патенте США 5206374, выданном 27 апреля 1993 г., и документе США Ser. No. 07/911813, зарегистрированном 10 июля 1992 г. Был разработан способ приготовления препаратов на основе калий-лозартана с использованием материала, который был кристаллизован через посредство зародышеобразования с использованием неконтролируемого процесса перегонки. Морфология кристаллов представляла собой морфологию мелких плоских стержней. В попытке сделать существующую методику кристаллизации в большей степени управляемой, перегоночный процесс был отчасти усовершенствован, так чтобы включить внесение затравки и поддержание постоянного состава растворителя. Однако, получившаяся в результате морфология представляла собой морфологию крупных 3-мерных кристаллов. Этот материал не может быть использован для приготовления лекарственных препаратов с использованием существующей технологии приготовления. Эксперименты по сравнению относящихся к технологии приготовления лекарственных препаратов свойств мелких плоских стержней,полученных при помощи другого эксперимен 001046 4 тального способа кристаллизации, со свойствами кластеров убедительно доказали важность размера кристаллов и их морфологии в технологии приготовления лекарственных препаратов. Это приводит к строго заданным характеристикам размера частиц и насыпной плотности объемного калий-лозартана. Использование регулируемого при помощи антирастворителя процесса затравки вытекает из нашей предшествующей работы и необходимости внести усовершенствования. В качестве основной движущей силы кристаллизации был использован циклогексан в качестве антирастворителя, а не перегонка. Это дает возможность для большего контроля за приближением к насыщению, чем перегонка. (Циклогексан используется в качестве антирастворителя. Использовалось внесение затравки в циклогексан,однако не с целью определения точки помутнения). Однако использование антирастворителя самого по себе или с некоторым количеством находящейся в нем затравки все еще приводит к различным физическим свойствам из-за имеющейся тенденции К-соли к образованию пересыщенного раствора и затем самопроизвольному зародышеобразованию. Усовершенствования этого процесса включили более жесткий контроль над температурой, более жесткий контроль над содержанием воды и массовое внесение затравки при насыщении. Именно это явилось сутью способа, в силу которой он способен давать кристаллы, имеющие желаемое распределение размера частиц и морфологию, необходимые для успешного приготовления лекарственных препаратов. В способе согласно изобретению, применяется более традиционная концепция кристаллизации, то есть для управления приближением к насыщению и для управления ростом кристаллов используется добавление антирастворителя. В этом способе раствор калиевой соли лозартана в смеси изопропанол:вода перегоняют до значения показателя KF (содержание воды по результатам титрования по Карлу Фишеру) около 2,6%. Циклогексан, содержащий малое количество затравки (0,5% затравки составляет 5 масс.% в растворе от ожидаемого продукта Ксоли, то есть составляет 5% от количества, ожидаемого в результате кристаллизации), добавляется вплоть до момента начала кристаллизации,называемого точка помутнения. Затравка добавляется в циклогексан с целью предотвратить пересыщение в загруженной порции материала. Таким образом, затравка будет растворяться в процессе начальных стадий добавления циклогексана, однако по мере того, как обрабатываемая порция материала будет достигать состояния насыщения, затравка перестанет растворяться, и порция материала станет мутной. Во время некоторых из экспериментов определение точки помутнения было затруднено. Некоторые порции материала становились мутными при 5 значении показателя KF около 2,4%. Когда в такую порцию материала вносили затравку при значении KF, равном 2,25%, затравка растворялась. Таким образом, сама по себе точка помутнения не может использоваться как единственный признак точки насыщения. По мере накопления экспериментальных данных при проведении процесса интервалы показателя KF были сужены, что тем самым минимизировало необходимость определять точку помутнения. Предпочтительно внесение 5% затравки выполнялось на основе значения KF, после того, как было добавлено заданное количество суспензии в циклогексане. Таким образом, когда было добавлено достаточно смеси циклогексан/затравка, чтобы снизить показатель KF в обрабатываемой порции до величины от около 1,8% до около 2,0%, порцию материала затравливали тонко размолотой затравкой в количестве 5%. В предшествующих способах использование тонко размолотой затравки приводило к образованию кластеров. В способе согласно изобретению, введено закаливающее выдерживание после добавления затравки, посредством чего происходит освобождение от введенных в кристалл в результате размалывания очагов напряжения за счет динамического равновесия процесса растворения в системе. По окончании выдерживания, остаток циклогексана медленно добавляют к обрабатываемой порции, так чтобы довести объемное соотношение циклогексан:изопропанол до значения около 55:45. С этого момента обработка продолжается так же,как в случае процесса, основанного полностью на перегонке. Преимущество, однако, состоит в том, что показатель KF имеет много меньшее значение (от 1,2 до 1,3% против от 1,5 до 1,6%),так что более значительная часть обрабатываемой порции оказывается выкристаллизовавшейся. Фактически, при этом значении KF выкристаллизовалось примерно 50% обрабатываемой порции материала. Следовательно время цикла перегонки становится менее критическим фактором в зародышеобразовании и росте кристаллов. Технологическая схема процесса кристаллизацииI) Получение суспензии циклогексана Емкость А 1) Загрузить 12,4 кг циклогексана (ЦГ) 2) Загрузить 40 г калиевой соли лозартана (К-соль) 3) Нагреть до 60 С 4) Провести рециркуляцию суспензии 7) Загрузить 8,0 кг К-соли 8) Перегнать до содержания воды около 2,6% (поддерживая постоянный объем) 9 а) Переместить суспензию 9 б) Выдержать 10 мин до достижения точки помутнения (содержание воды около 1,9%) 12) Загрузить 19 кг ЦГ и 10) Внести 400 г затравки в нагреть до 60 С виде тонко размолотой К-соли 6 13) Переместить ЦГ в про- 11) Выдержать 2 ч при 68 С должение 1 ч 14) Перегнать до содержания воды около 0,5%, добавляя обратно в емкость смесь ЦГ:ИП 75:25 15) Упарить до 200 г/л 16) Охладить до 25 С 17) Взять образцы для KFтитрования, жидкостной и газовой хроматографии 18) Слить на фильтрованный бачок размером 48, 3 см 19) Промыть 20-ю кг смеси ЦГ:ИП 75:25 20) Промыть 20-ю кг ЦГ 21) В вакуумную сушилку, на раз-малывание и смешивание Следующие примеры далее иллюстрируют получение калий-лозартана и как таковые не должны рассматриваться или истолковываться как ограничивающие изобретение, изложенное в прилагаемой фрмуле изобретения. Пример 1. Калиевая соль 2-н-бутил-4-хлор 1-[(2'-(тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил)метил)1 Н-имидазол-5-метанола. Изопропанол (23,4 кг), загружали в емкость объемом 189,3 л, а затем добавляли 7,5 кг 3-н-бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразол-5-ил)-1,1'бифенил-4-ил)метил]-1H-имидазол-5-метанола в виде свободной кислоты (чистота 98,6% мас.). Всю обрабатываемую порцию материала нагревали до 35-45 С и добавляли 1,864 кг 8,91 н. КОН с последующим выдерживанием в продолжение одного часа. Добавляли 80 мл 8,91 н. КОН и после выдерживания в продолжение 15 мин содержание свободной кислоты снижалось до 2,02%. Наконец, с помощью 35 мл КОН доводили остаточный уровень содержания свободной кислоты до 0,1% (степень превращения в калиевую соль 99,9%). Обрабатываемую порцию материала перемещали в полибарабан с использованием азота под давлением 48,3-103,4 кПа. Исходную емкость объемом 189,3 л промывали 18,9 л смеси циклогексан:изопропанол, которую отбрасывали, и обрабатываемую порцию вновь загружали в емкость через фильтр с размером пор 10 мкм, а затем через фильтр с размером пор 0,6 мкм с использованием остаточного вакуума. Обрабатываемую порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с сопутствующим добавлением изопропанола, чтобы снизить содержание воды. Всего было отогнано 21,5 л.[Температура перегонки составляла 82 С. Показатель KF обрабатываемой порции составлял 2,56%; добавляли 30 мл воды, чтобы довести KF до 2,64%. KF обозначает титрование по Карлу Фишеру (Karl Fisher titration), при помощи которого производится анализ на содержание воды]. Во время перегонки изопропанола 12,4 кг циклогексана и 40 г тонко размолотой К-соли загружали в сосуд объемом 75,7 л и нагревали до 60-65 С. Затем суспензию подвергали рецир 7 куляции через емкость объемом 74,7 л в процессе подготовки к перемещению в кристаллизатор объемом 189,3 л. Когда процесс перемещения начинался, было замечено, что раствор К-соли был прозрачным. Скорость перемещения составляла приблизительно 0,3 л/мин. Температура в емкости объемом 75,7 л составляла 5560 С, тогда как в емкости объемом 189,3 л она составляла 65-74 С. Всего требовалось 10,6 кг суспензии, чтобы достичь точки помутнения(значение KF порции составляло при этом 1,94%). Количество добавленной суспензии определялось путем опорожнения емкости объемом 75,7 л и взвешивания оставшегося материала. При помощи газовой хроматографии было установлено, что объемное отношение циклогексан/изопропанол составляет 25/75. Четыреста граммов тонко размолотой Ксоли добавляли к обрабатываемой порции и выдерживали при 68 С в продолжение двух часов. Циклогексан (20,5 кг) загружали в емкость объемом 75,7 л и нагревали до 60-65 С. Это вещество загружали в емкость объемом 189,3 л с использованием давления азота в продолжение периода времени в два часа при поддерживании температуры обрабатываемой порции, равной 68 С. Обрабатываемую порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с сопутствующим добавлением смеси циклогексан: изопропанол в соотношении 75:25. Всего было отогнано 57 л и добавлено 45 кг смеси 75:25. Обрабатываемую порцию упаривали до объема около 38 литров путем отгонки 47,3 л и загрузки обратно 6,0 кг циклогексана. При помощи газовой хроматографии было установлено, что объемное отношение циклогексан/изопропанол составляет 64,6:35,4. Собирали дополнительно 22,7 л дистиллята при одновременном добавлении 18 кг смеси циклогексан:изопропанол в соотношении 75:25,так чтобы понизить конечное значение KF в порции до 0,02%. Концентрация К-соли составляла 2,3 г/л. Затем обрабатываемую порцию охлаждали до 20-30 С, фильтровали на фильтровальном бачке диаметром 48,3 см, выстланном тканью/бумагой/тканью, и промывали 20-ю кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25, а затем 20-ю кг циклогесана. Порцию сушили на лотках под вакуумом при удалении азота со скоростью 14,16 нормальных л/мин при 45-50 С в продолжение 8 ч. Было получено всего 7,6 кг продукта,имеющего чистоту 99,9% масс. согласно данным ВЭЖХ. Пример 2. Калиевая соль 2-н-бутил-4-хлор 1-[(2'-(тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил)метил]-1 Н-имидазол-5-метанола. 25,4 кг изопропанола и 8 кг К-соли загружали в емкость объемом 189,3 л совместно с 930 мл деионизированной воды. 8 Показатель KF приготовленного раствора составлял 2,48%. В емкости объемом 75,7 д нагревали 12,4 кг циклогексана и 40 г тонко размолотой К-соли до 60-65 С и добавляли в емкость объемом 189,3 л в продолжение периода времени в 40 мин, до тех пор, пока раствор не становился мутным. В процессе этого добавления содержимое емкости объемом 189,3 л поддерживали в состоянии кипения (температура кипения снижалась с 74 С до 68 С) . ПоказательKF, при котором имела место точка помутнения,составлял 1,90%, а количество суспензии циклогексана, использованное для того, чтобы достичь точки помутнения, составляло 6,2 кг. Затем обрабатываемую порцию охлаждали до 60 С и вносили 400 г затравки в виде тонко размолотой К-соли и выдерживали в состоянии кипения(70 С) в продолжение одного часа. На протяжении 1 ч к порции добавляли циклогексан (24,9 кг), который был нагрет до 65 С. В процессе этого добавления порцию поддерживали в состоянии кипения. После добавления показательKF обрабатываемой порции составлял 1,21%. Порцию подвергали перегонке при постоянном объме с одновременным добавлением 35 кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25, так чтобы достичь показателя KF порции, равного 0,54%. Было собрано 41,6 л дистиллята, при добавлении 6 кг циклогексана к обрабатываемой порции на стадии упаривания. ПоказательKF в конце этого упаривания составлял 0,11%. После охлаждения до 20-25 С загрузку фильтровали на установке с 48,3 см фильтровальным бачком, снабженным фильтрующим слоем ткань/бумага/ткань, и фильтрование проводили в атмосфере азота. Фильтровальную лепешку промывали 20-ю кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25, а затем 20-ю кг циклогексана. Загрузку сушили на лотках при 45-50 С под вакуумом. Пример 3. Калиевая соль 2-н-бутил-4-хлор 1-[(2'-(тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил)метил]1H-имидазол-5-метанола. 25,5 кг изопропанола, 940 мл деионизированной воды и 8 кг К-соли загружали в емкость объемом 189,3 л. Показатель KF приготовленного раствора составлял 2,69%. В емкости объемом 7,57 л нагревали 12,4 кг циклогексана и 40 г тонко размолотой К-соли до 57 С. Обрабатываемую порцию материала в емкости объемом 189,3 л нагревали до кипения (82 С) и добавляли к ней суспензию в циклогексане в продолжение периода времени в 1 ч 10 мин. В процессе этого добавления обрабатываемая порция поддерживалась в состоянии кипения (в ходе этого добавления температура кипения падала с 82 С до 72 С). Показатель KF в точке помутнения составлял 2,1%, и добавляли 400 г затравки в виде тонко размолотой К-соли и выдерживали в состоянии кипения (69 С) в продолжение 2 ч. Количество суспензии циклогексана, добавленное до достижения точки помутнения, составля 9 ло 10,4 кг. После выдерживания к обрабатываемой порции добавляли дополнительно 20,7 кг циклогексана в продолжение 1 ч при поддержании температуры порции равной 65 С. В конце добавления циклогексана показатель KF составлял 1,39%. Обрабатываемую порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с добавлением 73 кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25 до значения показателя KF, равного 0,23%, с последующим упариванием на половину объема (собрано 56,8 л дистиллята, при добавлении 7,5 кг циклогексана). По окончании процесса упаривания воды обнаружено не было. Загрузку охлаждали до 20-30 С, фильтровали и промывали, как и ранее, 20-ю кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25, а затем 20-ю кг циклогексана. Чистота продукта по данным ВЭЖХ составляла 99,5% масс., чистота по площади в %= 99,9%. Показатель KF составлял 0,3%. Пример 4. Калиевая соль 2-н-бутил-4-хлор 1-[(2'-(тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил)метил]1 Н-имидазол-5-метанола. 25, 4 кг изопропанола, 1000 мл деионизированной воды и 8 кг К-соли загружали в емкость объемом 189,3 л. Поскольку показательKF составлял 3,15%, обрабатываемую порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с сопутствующим добавлением 4,1 л изопропанола до достижения значения показателя KF, равного 2,73%. В емкость объемом 75,7 л загружали 12,4 кг циклогексана и 40 г затравки в виде тонко размолотой К-соли и нагревали до 55 С. Суспензию добавляли к обрабатываемой порции в продолжение периода времени в 2 ч при поддержании температуры порции, равной 70 С. Помутнение было отмечено в тот момент добавления циклогексана, когда было достигнуто KF=2,4%. Однако, внесение затравки в обрабатываемую порцию проводили при показателеKF, составляющем 2,25%. Количество суспензии, добавленной до достижения этого значенияKF, составляло 9,9 кг. Порцию выдерживали в продолжение двух часов при 68 С. По окончании выдерживания оказалось, что затравка растворилась. Пять литров циклогексана, содержащих 25 г затравки в виде тонко размолотой К-соли, добавляли при комнатной температуре в продолжение периода времени в одну минуту в кристаллизатор через подповерхностную линию ввода. В процессе этого добавления температура обрабатываемой порции падала с 68 С до 64 С. Показатель KF порции составлял 1,93%. После 10-минутного выдерживания добавляли 400 г затравки в виде тонко размолотой К-соли,порцию выдерживали в продолжение двух часов при 69 С и загружали 21,2 кг циклогексана (при 62 С) в продолжение 1 ч при поддержании температуры порции равной 68 С. Показатель KF составил 1,23%. Порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с добавлением 42 кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25 (собрано 10 56,8 л дистиллята). Показатель KF составил 0,4%. Затем порцию упаривали на половину объема при добавлении 6 кг циклогексана (собрано 56,8 л дистиллята). Показатель КF составил 0,14%. Наконец, с целью дальнейшего снижения показателя KF, собирали дополнительно 56,8 л дистиллята при одновременном добавлении 45 кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25 до конечного значения показателя KF, равного 0,02%. Загрузку фильтровали на фильтровальном бачке размером 48,3 см, промывали 20-ю кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25 и 20-ю кг циклогексана и сушили под вакуумом при 4550 С. Всего было получено 7,59 кг продукта,имеющего чистоту 99,3% масс., 99,9% по площади и значение показателя KF, равное 0,2%. Пример 5. Калиевая соль 2-н-бутил-4-хлор 1-[(2'-(тетразол-5-ил)-1,1' -бифенил-4-ил)метил]1H-имидазол-5-метанола. 25,4 кг изопропанола, 1044 мл воды и 8,0 кг К-соли загружали в емкость объемом 189,3 л. Показатель KF составил 2,61. В сосуд объемом 7,57 л загружали 12,4 кг циклогексана совместно с 40 г затравки в виде тонко размолотой Ксоли и нагревали до температуры около 73 С. В продолжение 45 мин добавляли суспензию в циклогексане. Температура обрабатываемой порции в начале процесса составляла 73 С и в ходе переноса падала до 70 С. Температура циклогексана составляла 55 С. После 10-минутного выдерживания добавляли 400 г затравки в виде тонко размолотой К-соли. Порцию выдерживали в продолжение 2 ч при поддержании температуры равной 60-65 С. К порции добавляли 18,7 кг циклогексана, нагретого до 65 С, в продолжение 70 мин при поддержании температуры порции равной 64 С. Показатель KF по окончании добавления составил 1,36%. Обрабатываемую порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с сопутствующим добавлением 65 кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25 (собирали 71,9 л дистиллята). Показатель KF составил 0,51%. Затем порцию упаривали на половину объема, как и в случае предыдущих порций, и конечное значение показателя KF составило 0,02%. Порцию фильтровали, промывали и сушили как описано выше, а затем размалывали с низкой скоростью и смешивали. Было получено 7,4 кг К-соли, имеющей чистоту 99,9 мас.%,чистоту 99,9% по площади и значение показателя KF, равное 0,1%. Таблица 1. Сравнение параметров процесса для примеров 1-5 Параметр Пр. 1 Пр. 2 Пр. 3 Пр. 4 процесса Исходное знач. 2,64% 2,48% 2,69% 2,73%KF Знач. KF при 2,25% 1,94% 1,90% 2,10% помутнении 1,93% Темп. при внесении за 68 С 60 С 70 С 65-70 С травки 11 Об/мин после внесения затравки Время выдерживания Температура Знач. KF после добавления ЦГ Время ППО Конечное знач. 5% затравка растворилась при первом значении KF. Был дополнительно добавлен содержащий 0,5% затравки циклогексан при комнатной температуре, чтобы достичь второго значения KF, и было добавлено 5% затравки; ППО - перегонка при постоянном объеме;KF - определение содержания воды по Карлу Фишеру. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ кристаллизации калийлозартана, включающий следующие стадии: а) перегонка смеси изопропанол-вода, содержащей калий-лозартан, до содержания воды от около 2,4 до около 2,8%; б) охлаждение смеси до температуры от около 65 до около 70 С; в) добавление в емкость приблизительно 0,5 мас.% суспензии тонко размолотого калийлозартана в циклогексане при температуре от около 60 С до около 65 С со скоростью около 0,3 л/мин до тех пор, пока не будет достигнута точка помутнения при содержании воды от около 1,8 до около 2,3%; г) выдерживание смеси около десяти минут; д) добавление от около 3 до около 10 мас.% тонко размолотого калий-лозартана для внесения затравки в смесь в интервале температур от около 60 С до около 70 С; е) выдерживание затравленной смеси в течение от около 1 до около 2 ч в интервале температур от около 60 С до температуры кипения при перемешивании; ж) добавление при температуре около 6065 С раствора циклогексана в течение около двух часов при поддержании температуры смеси около 68 С; з) перегонка смеси при постоянном объеме до содержания воды около 0,5% при сохранении постоянного объема за счет добавления смеси циклогексана и изопропанола в соотношении по объему от около 50:50 до 80:20; 12 и) перегонка смеси до плотности суспензии около 200 г/л и содержания воды менее чем около 0,1%, при добавлении, если это необходимо, циклогексана, так чтобы поддерживать отношение циклогексан:изопропанол от около 50:50 до около 60:40 по объему ; к) охлаждение смеси до температуры от около 20 С до около 30 С; л) фильтрование смеси для выделения кристаллического калий-лозартана ; м) промывание кристаллического материала смесью циклогексан:изопропанол в соотношении 75:25; н) промывание кристаллического материала циклогексаном; и о) сушка кристаллического калий-лозартана под вакуумом при температуре от около 45 С до около 50 С. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что добавляется тонко размолотый калий-лозартан в количестве от около 3 до около 8 мас.%. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что стадия перегонки смеси изопропанол-вода проводится до тех пор, пока не достигается содержание воды от около 2,6 до около 2,8%. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что суспензия циклогексан-кальций-лозартан добавляется до достижения точки помутнения при содержании воды от около 1,8 до около 2,0%. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что температура на стадии внесения затравки составляет от около 65 С до около 70 С. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что перегонка при постоянном объеме проводится до тех пор, пока содержание воды не составит менее чем около 0,5%. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что добавляется около 5 мас.% тонко размолотого калий-лозартана. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что размер частиц тонко измельченного калийлозартана составляет от около 8 до около 10 мкм.