Новые кристаллические формы гидробромида клопидогреля и способы их получения

Номер патента: 8972

Опубликовано: 26.10.2007

Авторы: Пигера Павел, Степанкова Гана, Гайичек Йосеф

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I, отличающийся рентгенограммой с характеристическими межплоскостными расстояниями d, равными 4,01; 4,39 и 3,17 Е.

2. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I по п.1, отличающийся межплоскостными расстояниями d, равными 3,12; 6,99; 5,5; 4,29 и 3,65 Е.

3. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I по п.1 или 2, отличающийся наличием в инфракрасном спектре полос поглощения при 1743; 1421; 1237; 760 и 728 см-1.

4. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II, отличающийся рентгенограммой с характеристическими межплоскостными расстояниями d, равными 4,52; 3,83 и 3,48 Е.

5. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II по п.4, отличающийся межплоскостными расстояниями d, равными 6,38; 2,76 и 3,23 Е.

6. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II по п.4 или 5, отличающийся наличием в инфракрасном спектре полос поглощения при 1754; 1436; 1317 и 1223 см-1.

7. Гидробромид клопидогреля в форме III, отличающийся наличием на рентгенограмме пиков в следующих 2q положениях: 7,796; 15,380; 18,389 и 23,895ш.

8. Способ получения гидробромида клопидогреля в кристаллической форме I по пп.1-3, отличающийся тем, что свободное основание клопидогреля, растворенное в толуоле, осаждается с концентрированным раствором бромисто-водородной кислоты.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что после осаждения полученное маслянистое вещество смешивается с толуолом и выдерживается в течение времени, необходимого для образования кристалла.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что 48% раствор бромисто-водородной кислоты в воде добавляется к 5-15% раствору свободного основания клопидогреля в толуоле, в то время как мольное соотношение свободного основания клопидогреля и бромистого водорода находится в интервале от 1:0,9 до 1,5.

11. Способ получения гидробромида клопидогреля кристаллической формы II по пп.4-6, отличающийся тем, что свободное основание клопидогреля растворяется в органическом растворителе и осаждается раствором бромисто-водородной кислоты в толуоле.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что осаждение проводится при температуре от 0 до 30шС и рост кристаллов происходит при температурах ниже 10шС.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что раствор клопидогреля в форме свободного основания с концентрацией в интервале от 5 до 40 мас.% осаждается раствором бромистого водорода в толуоле с концентрацией в интервале от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении клопидогреля в форме свободного основания и бромистого водорода в интервале от 1:0,9 до 1,1.

14. Способ получения гидробромида клопидогреля кристаллической формы II отличающийся тем, что свободное основание клопидогреля растворяется в органическом растворителе и осаждается газообразным бромистым водородом и, необязательно, образующийся гидробромид клопидогреля далее растворяется и кристаллизуется из растворителя, включающего C1-C5спирт или смесь С15спирта с простым эфиром, сложным эфиром или кетоном.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля осаждается из органического растворителя, выбранного из группы С612ароматических углеводородов.

16. Способ по п.14, отличающийся тем, что осаждение проводится при температуре от -15 до 30шС и рост кристаллов протекает при температуре ниже 10шС.

17. Способ по п.14, отличающийся тем, что используется раствор свободного основания клопидогреля с концентрацией в интервале от 1 до 40 мас.%, и мольное соотношение свободного основания клопидогреля и бромистого водорода находится от 1:0,9 до 1,1.

18. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что газообразный бромистый водород вводится в раствор свободного основания клопидогреля с концентрацией в интервале от 15 до 40 мас.%.

19. Способ по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что газообразный бромистый водород вводится в раствор клопидогреля в форме свободного основания с концентрацией в интервале от 1 до 10 мас.% с осаждением таким образом гидробромида клопидогреля формы III, который далее кристаллизуется из C1-C5спирта или C1-C15спирта в смеси с простым эфиром, сложным эфиром или кетоном.

20. Способ по п.18, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля формы II кристаллизуется из смеси С15спирта и простого эфира.

21. Способ по п.19, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля формы II кристаллизуется из смеси 2-пропанола и метил-трет-бутилового эфира.

22. Применение гидробромида клопидогреля формы III по п.7 для получения гидробромида клопидогреля формы II, применимого в качестве фармацевтически активного вещества.

 

Текст

Смотреть все

008972 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым кристаллическим формам гидробромида метилового эфира(альфа S) альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4 Н)уксусной кислоты (далее в описании называемого гидробромидом клопидогреля), которые охарактеризованы с использованием метода дифракции рентгеновских лучей (X-ray diffraction-RTG) и инфракрасного спектра, а также к способам получения указанных форм. Уровень техники Метиловый эфир (альфа S) альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4 Н)уксусной кислоты, клопидогрель формулы I представляет собой ингибитор агрегации тромбоцитов и впервые описан в патенте Чехословакии 274420(ЕР 281459), где были показаны также активности различных солей данного соединения в отношении снижения коагуляции крови. В настоящее время твердые фармацевтические препараты на основе клопидогреля содержат данное активное вещество в форме гидросульфатной соли (анион HSO4-). Способ получения S-энантиомера, описанный в упомянутом выше патенте, обеспечивает взаимодействие рацемической смеси с оптически активной камфорсульфоновой кислотой и последующее выделение диастереоизомера. Соответствующая соль клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой с помощью раствора гидрокарбоната натрия в среде метиленхлорида превращается в оптически активное основание, которое выделяют посредством испарения растворителя. Остаток, полученный после испарения растворителя и представляющий собой активное основание,подвергается превращению в соответствующую соль. В частности, гидробромид получают растворением основания в диэтиловом или диизопропиловом эфире с последующим осаждением по каплям 48% бромисто-водородной кислоты. Сушка полученного осадка приводит к получению кристаллов с температурой плавления 111 С. В указанном патенте была определена также токсичность гидробромида, которая несколько ниже токсичности используемого в настоящее время гидросульфата (LD50 гидросульфата клопидогреля равна 2591 мг, LD50 гидробромида клопидогреля равна 4268 мг). Описание изобретения Новая кристаллическая форма I гидробромида клопидогреля характеризуется межплоскостными расстояниями, которые определены с помощью дифракции рентгеновских лучей и равны d: 4,01; 4,39; 3,17 , или инфракрасным спектром с полосами поглощения при 1743, 1421, 1237, 760, 728 см-1. Новая кристаллическая форма II гидробромида клопидогреля характеризуется межплоскостными расстояниями, которые определены с помощью дифракции рентгеновских лучей и равны d: 4,62; 3,83; 3,48 , или инфракрасным спектром с полосами поглощения при 1754, 1436, 1317, 1223 см-1. Новая кристаллическая форма III гидробромида клопидогреля характеризуется пиками, полученными с помощью дифракции рентгеновских лучей, в следующих 2 положениях: 7,796; 15,380; 18,389; 19,369 и 23,895. Кристаллическая форма I может быть получена из раствора свободного основания в толуоле осаждением с помощью 48% бромисто-водородной кислоты. Эта методика приводит к получению масляной эмульсии гидробромида в толуоле, которая затем при перемешивании превращается в кристаллическое вещество. Перемешивание может осуществляться при комнатной температуре, но можно также постепенно снижать температуру. Предпочтительный способ получения кристаллической формы I включает добавление 48% раствора бромисто-водородной кислоты в воде к раствору свободного основания клопидогреля в толуоле с концентрацией от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и гидробромида от 1:0,9 до 1,5. Форма II может быть получена взаимодействием раствора свободного основания клопидогреля в органическом растворителе, например этилацетате или толуоле, с раствором бромисто-водородной кислоты в толуоле. Кристаллическая форма II выдерживается при медленном снижении температуры, т.е. осаждение осуществляется предпочтительно при температурах от 0 до 30 С, и рост кристаллов предпочтительно происходит при температурах ниже 10 С. Способ предпочтительно включает применение раствора свободного основания клопидогреля с концентрацией от 5 до 40 мас.% и осаждение раствором бромистого водорода в толуоле с концентрацией от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и бромистого водорода от 1:0,9 до 1,1.-1 008972 Альтернативно, форма II может быть получена введением газообразного бромистого водорода в раствор свободного основания клопидогреля в органическом растворителе, предпочтительно в ароматическом С 6-С 12 углеводороде, например толуоле. Предпочтительно бромистый водород вводится при пониженной температуре, например при температуре от -15 до 30 С, более предпочтительно при температуре ниже 10 С; при данной температуре раствора кристаллическая форма II подвергается дальнейшему вызреванию при перемешивании. Обычное время перемешивания составляет от 2 до 8 ч. Предпочтительная концентрация раствора свободного основания клопидогреля составляет от 15 до 40 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и бромистого водорода от 1:9 до 1,1. Форма III может быть получена аналогичным способом, при котором бромистый водород вводится в раствор клопидогреля с концентрацией менее 15 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.%. Бромистый водород также вводится при пониженной температуре, например при температуре от -15 до 30 С. ФормаIII подвергается вызреванию при пониженной температуре с перемешиванием в течение от 2 до 8 ч. Форма III может применяться в качестве промежуточного продукта, который подвергается дальнейшей переработке в фармацевтически приемлемую форму II. Она может быть получена кристаллизацией или осаждением спиртового раствора гидробромида клопидогреля. Спирты для указанного раствора выбраны из группы С 1-С 5 спиртов; предпочтительным является 2-пропанол. В раствор может быть добавлен другой, менее полярный растворитель, предпочтительно эфир, сложный эфир или кетон. Особенно предпочтительным может быть метил-трет-бутиловый эфир. В этом случае может быть получена форма II сверхвысокой чистоты. Температуры плавления всех форм являются трудновоспроизводимыми и их идентификация не увенчалась успехом; они составляют примерно от 113 до 145 С. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлен инфракрасный спектр формы I гидробромида клопидогреля. На фиг. 2 представлен инфракрасный спектр формы II гидробромида клопидогреля. На фиг. 3 представлена рентгенограмма формы I гидробромида клопидогреля. На фиг. 4 представлена рентгенограмма формы II гидробромида клопидогреля. На фиг. 5 представлена рентгенограмма формы III гидробромида клопидогреля. Примеры Изобретение поясняют следующие примеры, носящие исключительно иллюстративный характер и никоим образом не ограничивающие объем данного изобретения. Схема Пример 1. 3,38 г (0,0105 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 10 мл толуола при комнатной температуре. К полученному раствору при перемешивании добавляют одной порцией раствор HBr в толуоле (11,5 мл раствора, содержащего 0,86 г HBr). Образующийся осадок перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого реакционную смесь выдерживают при температуре +6 С в течение 4 ч. Осадок отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают толуолом. После сушки на воздухе получают 2,9 г (69%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 132 до 138 С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму II (фиг. 2).-2 008972 Данные рентгенограммы используют для вычисления межплоскостных расстояний d (табл. 1). Таблица 1 Пример 2. 6,1 г (0,0189 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 60 мл этилацетата при комнатной температуре. Раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода до температуры 5 С и при данной температуре к раствору по каплям в течение 0,5 ч добавляют 20,8 мл раствора HBr в толуоле. Смесь кристаллов в толуоле дополнительно перемешивают в течение 2 ч при температуре от 0 до 5 С. Полученную кристаллическую фракцию отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают этилацетатом. После сушки на воздухе получают 3,7 г (54,2%) кристаллов гидробромида формулы(II) кремового цвета с температурой плавления от 135 до 139 С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы (фиг. 4) и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму II. Пример 3. 6,88 г (0,02137 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 100 мл толуола при комнатной температуре. При этой температуре к полученному раствору по каплям добавляют 2,25 мл 48% HBr. Из раствора выделяется маслянистое вещество, которое кристаллизуется после перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученные кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают толуолом. После сушки на воздухе получают 6,66 г (77,4%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 120 до 134 С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы (фиг. 3) и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму I (фиг. 1).-3 008972 Кристаллы дают следующую рентгенограмму (табл. 2). Таблица 2 Пример 4. 21,48 г (0,0667 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 312 мл толуола при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода до температуры 5 С. При данной температуре к раствору в течение 10 мин по каплям добавляют 7 мл 48% раствораHBr в толуоле. Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры от 18 до 20 С и перемешивают при данной температуре в течение 3 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса, промывают толуолом и сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 19,46 г (72,4%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 113 до 120 С. Полученные кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму I. Пример 5. 203 г свободного основания клопидогреля (0,6308 моль) растворяют в 1000 мл толуола. Раствор охлаждают до температуры от 0 до 5 С при перемешивании. В охлажденный раствор начинают вводить газообразный бромистый водород. Автоклав устанавливают в равновесном состоянии и вводят 50 г бромистого водорода, после чего ввод бромистого водорода прекращают; общая продолжительность ввода составляет примерно 15 мин. Температура, при которой осуществляют ввод бромистого водорода,составляет от 5 до 10 С. После этого густую реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до -5 С в течение 4 ч. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают с помощью водоструйного насоса через стеклянный фильтр и промывают 500 мл толуола. После сушки на воздухе получают 243,7 г гидробромида клопидогреля. Анализ с помощью рентгеновского излучения подтверждает форму II. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99%. Пример 6. 260,7 г свободного основания клопидогреля (0,8101 моль) растворяют в 2600 мл толуола. Раствор при перемешивании охлаждают до температуры от 0 до 5 С. В охлажденный раствор начинают вводить газообразный бромистый водород. Автоклав устанавливают в состоянии равновесия и вводят 65 г бромистого водорода, после чего ввод бромистого водорода прекращают; общая продолжительность ввода составляет примерно 15 мин.-4 008972 Температура, при которой осуществляют ввод бромистого водорода, составляет от 5 до 10 С. После этого густую реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до -5 С в течение 4 ч. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают с помощью водоструйного насоса через стеклянный фильтр и промывают 500 мл толуола. После сушки на воздухе получают 368,5 г гидробромида клопидогреля. Получившийся кристаллический продукт идентифицируют с помощью рентгенограммы и обозначают как новую форму III. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99,5%. Полученные кристаллы дают следующую рентгенограмму (табл. 3). Таблица 3 Пример 7. Гидробромид клопидогреля, полученный в соответствии с методикой примера 6, (368,5 г) растворяют при перемешивании в 2000 мл 2-пропанола при температуре выше 60 С. К этому раствору добавляют метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) 2145 мл при температуре от 45 до 55 С. Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры (в течение примерно 2 ч), после чего начинается кристаллизация. По истечении 2 ч раствор охлаждают до температуры от 0 до 5 С и перемешивают при данной температуре в течение ночи (18 ч). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают 500 мл МТВЕ. Выход гидробромида клопидогреля составляет 91,2% от теоретического, продукт идентифицируют с помощью рентгенограммы и обозначают как форму III. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99,5%. Температуры плавления измеряют на аппарате Kotler's block. Рентгенограмму получают с помощью дифрактометра X'PERT PRO MPD PANalytical. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I, отличающийся рентгенограммой с характеристическими межплоскостными расстояниями d, равными 4,01; 4,39 и 3,17 . 2. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I по п.1, отличающийся межплоскостными расстояниями d, равными 3,12; 6,99; 5,5; 4,29 и 3,65 . 3. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I по п.1 или 2, отличающийся наличием в инфракрасном спектре полос поглощения при 1743; 1421; 1237; 760 и 728 см-1. 4. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II, отличающийся рентгенограммой с характеристическими межплоскостными расстояниями d, равными 4,52; 3,83 и 3,48 . 5. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II по п.4, отличающийся межплоскостными расстояниями d, равными 6,38; 2,76 и 3,23 . 6. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II по п.4 или 5, отличающийся наличием в инфракрасном спектре полос поглощения при 1754; 1436; 1317 и 1223 см-1. 7. Гидробромид клопидогреля в форме III, отличающийся наличием на рентгенограмме пиков в следующих 2 положениях: 7,796; 15,380; 18,389 и 23,895.-5 008972 8. Способ получения гидробромида клопидогреля в кристаллической форме I по пп.1-3, отличающийся тем, что свободное основание клопидогреля, растворенное в толуоле, осаждается с концентрированным раствором бромисто-водородной кислоты. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что после осаждения полученное маслянистое вещество смешивается с толуолом и выдерживается в течение времени, необходимого для образования кристалла. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что 48% раствор бромисто-водородной кислоты в воде добавляется к 5-15% раствору свободного основания клопидогреля в толуоле, в то время как мольное соотношение свободного основания клопидогреля и бромистого водорода находится в интервале от 1:0,9 до 1,5. 11. Способ получения гидробромида клопидогреля кристаллической формы II по пп.4-6, отличающийся тем, что свободное основание клопидогреля растворяется в органическом растворителе и осаждается раствором бромисто-водородной кислоты в толуоле. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что осаждение проводится при температуре от 0 до 30 С и рост кристаллов происходит при температурах ниже 10 С. 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что раствор клопидогреля в форме свободного основания с концентрацией в интервале от 5 до 40 мас.% осаждается раствором бромистого водорода в толуоле с концентрацией в интервале от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении клопидогреля в форме свободного основания и бромистого водорода в интервале от 1:0,9 до 1,1. 14. Способ получения гидробромида клопидогреля кристаллической формы II отличающийся тем,что свободное основание клопидогреля растворяется в органическом растворителе и осаждается газообразным бромистым водородом и, необязательно, образующийся гидробромид клопидогреля далее растворяется и кристаллизуется из растворителя, включающего C1-C5 спирт или смесь С 1-С 5 спирта с простым эфиром, сложным эфиром или кетоном. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля осаждается из органического растворителя, выбранного из группы С 6-С 12 ароматических углеводородов. 16. Способ по п.14, отличающийся тем, что осаждение проводится при температуре от -15 до 30 С и рост кристаллов протекает при температуре ниже 10 С. 17. Способ по п.14, отличающийся тем, что используется раствор свободного основания клопидогреля с концентрацией в интервале от 1 до 40 мас.%, и мольное соотношение свободного основания клопидогреля и бромистого водорода находится от 1:0,9 до 1,1. 18. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что газообразный бромистый водород вводится в раствор свободного основания клопидогреля с концентрацией в интервале от 15 до 40 мас.%. 19. Способ по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что газообразный бромистый водород вводится в раствор клопидогреля в форме свободного основания с концентрацией в интервале от 1 до 10 мас.% с осаждением таким образом гидробромида клопидогреля формы III, который далее кристаллизуется из C1-C5 спирта или C1-C15 спирта в смеси с простым эфиром, сложным эфиром или кетоном. 20. Способ по п.18, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля формы II кристаллизуется из смеси С 1-С 5 спирта и простого эфира. 21. Способ по п.19, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля формы II кристаллизуется из смеси 2-пропанола и метил-трет-бутилового эфира. 22. Применение гидробромида клопидогреля формы III по п.7 для получения гидробромида клопидогреля формы II, применимого в качестве фармацевтически активного вещества.

МПК / Метки

МПК: C07D 495/04, C07D 221/00, C07D 333/00

Метки: кристаллические, формы, новые, клопидогреля, получения, гидробромида, способы

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/9-8972-novye-kristallicheskie-formy-gidrobromida-klopidogrelya-i-sposoby-ih-polucheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые кристаллические формы гидробромида клопидогреля и способы их получения</a>

Похожие патенты