Новые кристаллические формы гидробромида клопидогреля и способы их получения

008972 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым кристаллическим формам гидробромида метилового эфира(альфа S) альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4 Н)уксусной кислоты (далее в описании называемого гидробромидом клопидогреля), которые охарактеризованы с использованием метода дифракции рентгеновских лучей (X-ray diffraction-RTG) и инфракрасного спектра, а также к способам получения указанных форм. Уровень техники Метиловый эфир (альфа S) альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4 Н)уксусной кислоты, клопидогрель формулы I представляет собой ингибитор агрегации тромбоцитов и впервые описан в патенте Чехословакии 274420(ЕР 281459), где были показаны также активности различных солей данного соединения в отношении снижения коагуляции крови. В настоящее время твердые фармацевтические препараты на основе клопидогреля содержат данное активное вещество в форме гидросульфатной соли (анион HSO4-). Способ получения S-энантиомера, описанный в упомянутом выше патенте, обеспечивает взаимодействие рацемической смеси с оптически активной камфорсульфоновой кислотой и последующее выделение диастереоизомера. Соответствующая соль клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой с помощью раствора гидрокарбоната натрия в среде метиленхлорида превращается в оптически активное основание, которое выделяют посредством испарения растворителя. Остаток, полученный после испарения растворителя и представляющий собой активное основание,подвергается превращению в соответствующую соль. В частности, гидробромид получают растворением основания в диэтиловом или диизопропиловом эфире с последующим осаждением по каплям 48% бромисто-водородной кислоты. Сушка полученного осадка приводит к получению кристаллов с температурой плавления 111 С. В указанном патенте была определена также токсичность гидробромида, которая несколько ниже токсичности используемого в настоящее время гидросульфата (LD50 гидросульфата клопидогреля равна 2591 мг, LD50 гидробромида клопидогреля равна 4268 мг). Описание изобретения Новая кристаллическая форма I гидробромида клопидогреля характеризуется межплоскостными расстояниями, которые определены с помощью дифракции рентгеновских лучей и равны d: 4,01; 4,39; 3,17 , или инфракрасным спектром с полосами поглощения при 1743, 1421, 1237, 760, 728 см-1. Новая кристаллическая форма II гидробромида клопидогреля характеризуется межплоскостными расстояниями, которые определены с помощью дифракции рентгеновских лучей и равны d: 4,62; 3,83; 3,48 , или инфракрасным спектром с полосами поглощения при 1754, 1436, 1317, 1223 см-1. Новая кристаллическая форма III гидробромида клопидогреля характеризуется пиками, полученными с помощью дифракции рентгеновских лучей, в следующих 2 положениях: 7,796; 15,380; 18,389; 19,369 и 23,895. Кристаллическая форма I может быть получена из раствора свободного основания в толуоле осаждением с помощью 48% бромисто-водородной кислоты. Эта методика приводит к получению масляной эмульсии гидробромида в толуоле, которая затем при перемешивании превращается в кристаллическое вещество. Перемешивание может осуществляться при комнатной температуре, но можно также постепенно снижать температуру. Предпочтительный способ получения кристаллической формы I включает добавление 48% раствора бромисто-водородной кислоты в воде к раствору свободного основания клопидогреля в толуоле с концентрацией от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и гидробромида от 1:0,9 до 1,5. Форма II может быть получена взаимодействием раствора свободного основания клопидогреля в органическом растворителе, например этилацетате или толуоле, с раствором бромисто-водородной кислоты в толуоле. Кристаллическая форма II выдерживается при медленном снижении температуры, т.е. осаждение осуществляется предпочтительно при температурах от 0 до 30 С, и рост кристаллов предпочтительно происходит при температурах ниже 10 С. Способ предпочтительно включает применение раствора свободного основания клопидогреля с концентрацией от 5 до 40 мас.% и осаждение раствором бромистого водорода в толуоле с концентрацией от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и бромистого водорода от 1:0,9 до 1,1.-1 008972 Альтернативно, форма II может быть получена введением газообразного бромистого водорода в раствор свободного основания клопидогреля в органическом растворителе, предпочтительно в ароматическом С 6-С 12 углеводороде, например толуоле. Предпочтительно бромистый водород вводится при пониженной температуре, например при температуре от -15 до 30 С, более предпочтительно при температуре ниже 10 С; при данной температуре раствора кристаллическая форма II подвергается дальнейшему вызреванию при перемешивании. Обычное время перемешивания составляет от 2 до 8 ч. Предпочтительная концентрация раствора свободного основания клопидогреля составляет от 15 до 40 мас.% при мольном соотношении свободного основания клопидогреля и бромистого водорода от 1:9 до 1,1. Форма III может быть получена аналогичным способом, при котором бромистый водород вводится в раствор клопидогреля с концентрацией менее 15 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.%. Бромистый водород также вводится при пониженной температуре, например при температуре от -15 до 30 С. ФормаIII подвергается вызреванию при пониженной температуре с перемешиванием в течение от 2 до 8 ч. Форма III может применяться в качестве промежуточного продукта, который подвергается дальнейшей переработке в фармацевтически приемлемую форму II. Она может быть получена кристаллизацией или осаждением спиртового раствора гидробромида клопидогреля. Спирты для указанного раствора выбраны из группы С 1-С 5 спиртов; предпочтительным является 2-пропанол. В раствор может быть добавлен другой, менее полярный растворитель, предпочтительно эфир, сложный эфир или кетон. Особенно предпочтительным может быть метил-трет-бутиловый эфир. В этом случае может быть получена форма II сверхвысокой чистоты. Температуры плавления всех форм являются трудновоспроизводимыми и их идентификация не увенчалась успехом; они составляют примерно от 113 до 145 С. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлен инфракрасный спектр формы I гидробромида клопидогреля. На фиг. 2 представлен инфракрасный спектр формы II гидробромида клопидогреля. На фиг. 3 представлена рентгенограмма формы I гидробромида клопидогреля. На фиг. 4 представлена рентгенограмма формы II гидробромида клопидогреля. На фиг. 5 представлена рентгенограмма формы III гидробромида клопидогреля. Примеры Изобретение поясняют следующие примеры, носящие исключительно иллюстративный характер и никоим образом не ограничивающие объем данного изобретения. Схема Пример 1. 3,38 г (0,0105 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 10 мл толуола при комнатной температуре. К полученному раствору при перемешивании добавляют одной порцией раствор HBr в толуоле (11,5 мл раствора, содержащего 0,86 г HBr). Образующийся осадок перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого реакционную смесь выдерживают при температуре +6 С в течение 4 ч. Осадок отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают толуолом. После сушки на воздухе получают 2,9 г (69%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 132 до 138 С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму II (фиг. 2).-2 008972 Данные рентгенограммы используют для вычисления межплоскостных расстояний d (табл. 1). Таблица 1 Пример 2. 6,1 г (0,0189 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 60 мл этилацетата при комнатной температуре. Раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода до температуры 5 С и при данной температуре к раствору по каплям в течение 0,5 ч добавляют 20,8 мл раствора HBr в толуоле. Смесь кристаллов в толуоле дополнительно перемешивают в течение 2 ч при температуре от 0 до 5 С. Полученную кристаллическую фракцию отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают этилацетатом. После сушки на воздухе получают 3,7 г (54,2%) кристаллов гидробромида формулы(II) кремового цвета с температурой плавления от 135 до 139 С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы (фиг. 4) и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму II. Пример 3. 6,88 г (0,02137 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 100 мл толуола при комнатной температуре. При этой температуре к полученному раствору по каплям добавляют 2,25 мл 48% HBr. Из раствора выделяется маслянистое вещество, которое кристаллизуется после перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученные кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают толуолом. После сушки на воздухе получают 6,66 г (77,4%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 120 до 134 С. Кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы (фиг. 3) и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму I (фиг. 1).-3 008972 Кристаллы дают следующую рентгенограмму (табл. 2). Таблица 2 Пример 4. 21,48 г (0,0667 моль) свободного основания клопидогреля формулы (I) растворяют в 312 мл толуола при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждают на бане со смесью лед/вода до температуры 5 С. При данной температуре к раствору в течение 10 мин по каплям добавляют 7 мл 48% раствораHBr в толуоле. Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры от 18 до 20 С и перемешивают при данной температуре в течение 3 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса, промывают толуолом и сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 19,46 г (72,4%) кристаллов гидробромида формулы (II) желтоватого цвета с температурой плавления от 113 до 120 С. Полученные кристаллы идентифицируют с помощью рентгенограммы и инфракрасного спектра и обозначают как кристаллическую форму I. Пример 5. 203 г свободного основания клопидогреля (0,6308 моль) растворяют в 1000 мл толуола. Раствор охлаждают до температуры от 0 до 5 С при перемешивании. В охлажденный раствор начинают вводить газообразный бромистый водород. Автоклав устанавливают в равновесном состоянии и вводят 50 г бромистого водорода, после чего ввод бромистого водорода прекращают; общая продолжительность ввода составляет примерно 15 мин. Температура, при которой осуществляют ввод бромистого водорода,составляет от 5 до 10 С. После этого густую реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до -5 С в течение 4 ч. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают с помощью водоструйного насоса через стеклянный фильтр и промывают 500 мл толуола. После сушки на воздухе получают 243,7 г гидробромида клопидогреля. Анализ с помощью рентгеновского излучения подтверждает форму II. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99%. Пример 6. 260,7 г свободного основания клопидогреля (0,8101 моль) растворяют в 2600 мл толуола. Раствор при перемешивании охлаждают до температуры от 0 до 5 С. В охлажденный раствор начинают вводить газообразный бромистый водород. Автоклав устанавливают в состоянии равновесия и вводят 65 г бромистого водорода, после чего ввод бромистого водорода прекращают; общая продолжительность ввода составляет примерно 15 мин.-4 008972 Температура, при которой осуществляют ввод бромистого водорода, составляет от 5 до 10 С. После этого густую реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 до -5 С в течение 4 ч. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают с помощью водоструйного насоса через стеклянный фильтр и промывают 500 мл толуола. После сушки на воздухе получают 368,5 г гидробромида клопидогреля. Получившийся кристаллический продукт идентифицируют с помощью рентгенограммы и обозначают как новую форму III. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99,5%. Полученные кристаллы дают следующую рентгенограмму (табл. 3). Таблица 3 Пример 7. Гидробромид клопидогреля, полученный в соответствии с методикой примера 6, (368,5 г) растворяют при перемешивании в 2000 мл 2-пропанола при температуре выше 60 С. К этому раствору добавляют метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) 2145 мл при температуре от 45 до 55 С. Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры (в течение примерно 2 ч), после чего начинается кристаллизация. По истечении 2 ч раствор охлаждают до температуры от 0 до 5 С и перемешивают при данной температуре в течение ночи (18 ч). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с помощью водоструйного насоса и промывают 500 мл МТВЕ. Выход гидробромида клопидогреля составляет 91,2% от теоретического, продукт идентифицируют с помощью рентгенограммы и обозначают как форму III. Чистота продукта после очистки его методом ВЭЖХ составляет более 99,5%. Температуры плавления измеряют на аппарате Kotler's block. Рентгенограмму получают с помощью дифрактометра X'PERT PRO MPD PANalytical. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I, отличающийся рентгенограммой с характеристическими межплоскостными расстояниями d, равными 4,01; 4,39 и 3,17 . 2. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I по п.1, отличающийся межплоскостными расстояниями d, равными 3,12; 6,99; 5,5; 4,29 и 3,65 . 3. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме I по п.1 или 2, отличающийся наличием в инфракрасном спектре полос поглощения при 1743; 1421; 1237; 760 и 728 см-1. 4. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II, отличающийся рентгенограммой с характеристическими межплоскостными расстояниями d, равными 4,52; 3,83 и 3,48 . 5. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II по п.4, отличающийся межплоскостными расстояниями d, равными 6,38; 2,76 и 3,23 . 6. Гидробромид клопидогреля в кристаллической форме II по п.4 или 5, отличающийся наличием в инфракрасном спектре полос поглощения при 1754; 1436; 1317 и 1223 см-1. 7. Гидробромид клопидогреля в форме III, отличающийся наличием на рентгенограмме пиков в следующих 2 положениях: 7,796; 15,380; 18,389 и 23,895.-5 008972 8. Способ получения гидробромида клопидогреля в кристаллической форме I по пп.1-3, отличающийся тем, что свободное основание клопидогреля, растворенное в толуоле, осаждается с концентрированным раствором бромисто-водородной кислоты. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что после осаждения полученное маслянистое вещество смешивается с толуолом и выдерживается в течение времени, необходимого для образования кристалла. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что 48% раствор бромисто-водородной кислоты в воде добавляется к 5-15% раствору свободного основания клопидогреля в толуоле, в то время как мольное соотношение свободного основания клопидогреля и бромистого водорода находится в интервале от 1:0,9 до 1,5. 11. Способ получения гидробромида клопидогреля кристаллической формы II по пп.4-6, отличающийся тем, что свободное основание клопидогреля растворяется в органическом растворителе и осаждается раствором бромисто-водородной кислоты в толуоле. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что осаждение проводится при температуре от 0 до 30 С и рост кристаллов происходит при температурах ниже 10 С. 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что раствор клопидогреля в форме свободного основания с концентрацией в интервале от 5 до 40 мас.% осаждается раствором бромистого водорода в толуоле с концентрацией в интервале от 5 до 15 мас.% при мольном соотношении клопидогреля в форме свободного основания и бромистого водорода в интервале от 1:0,9 до 1,1. 14. Способ получения гидробромида клопидогреля кристаллической формы II отличающийся тем,что свободное основание клопидогреля растворяется в органическом растворителе и осаждается газообразным бромистым водородом и, необязательно, образующийся гидробромид клопидогреля далее растворяется и кристаллизуется из растворителя, включающего C1-C5 спирт или смесь С 1-С 5 спирта с простым эфиром, сложным эфиром или кетоном. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля осаждается из органического растворителя, выбранного из группы С 6-С 12 ароматических углеводородов. 16. Способ по п.14, отличающийся тем, что осаждение проводится при температуре от -15 до 30 С и рост кристаллов протекает при температуре ниже 10 С. 17. Способ по п.14, отличающийся тем, что используется раствор свободного основания клопидогреля с концентрацией в интервале от 1 до 40 мас.%, и мольное соотношение свободного основания клопидогреля и бромистого водорода находится от 1:0,9 до 1,1. 18. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что газообразный бромистый водород вводится в раствор свободного основания клопидогреля с концентрацией в интервале от 15 до 40 мас.%. 19. Способ по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что газообразный бромистый водород вводится в раствор клопидогреля в форме свободного основания с концентрацией в интервале от 1 до 10 мас.% с осаждением таким образом гидробромида клопидогреля формы III, который далее кристаллизуется из C1-C5 спирта или C1-C15 спирта в смеси с простым эфиром, сложным эфиром или кетоном. 20. Способ по п.18, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля формы II кристаллизуется из смеси С 1-С 5 спирта и простого эфира. 21. Способ по п.19, отличающийся тем, что гидробромид клопидогреля формы II кристаллизуется из смеси 2-пропанола и метил-трет-бутилового эфира. 22. Применение гидробромида клопидогреля формы III по п.7 для получения гидробромида клопидогреля формы II, применимого в качестве фармацевтически активного вещества.