Комбинация и композиция селективного и специфического ингибитора тока синусового узла if и агента, который ингибирует ангиотензин­превращающий фермент, и их применение для лечения сердечной недостаточности

КОМБИНАЦИЯ И КОМПОЗИЦИЯ СЕЛЕКТИВНОГО И СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИНГИБИТОРА ТОКА СИНУСОВОГО УЗЛА If И АГЕНТА, КОТОРЫЙ ИНГИБИРУЕТ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩИЙ ФЕРМЕНТ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Применение комбинации и композиции селективного и специфического ингибитора тока синусового узла If ивабрадина или N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7 ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1 пропанамина и агента, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент и представляет собой периндоприл или одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, или их гидраты, или кристаллические формы, для получения лекарственных средств,предназначенных для лечения сердечной недостаточности, имеющей сохраненную систолическую функцию.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Настоящее изобретение относится к применению комбинации и композиции селективного и специфического ингибитора тока синусового узла If и агента, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АСЕ ингибитор), для лечения сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией. Более конкретно настоящее изобретение относится к применению комбинации и композиции селективного и специфического ингибитора тока синусового узла If и агента, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, такой как периндоприл или одна из его солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, или их гидраты или кристаллические формы, где селективный и специфический ингибитор тока синусового узла If выбирают из ивабрадина или 3-3-(7S)-3,4 диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5 тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она, формулы (I) или одной из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или их гидратов или кристаллических форм,N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5 тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1-пропанамина формулы (II) или одной из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или их гидратов или кристаллических форм. Из фармацевтически приемлемых солей можно отметить, но, не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту,трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, камфорную кислоту, памовую кислоту и 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту. Селективный и специфический ингибитор тока синусового узла If: ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и более специфически его гидрохлорид, их гидраты и кристаллические формы, N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-3-(7,8 диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1-пропанамин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и более специфически его гидрохлорид и его фумарат,их гидраты и кристаллические формы обладает чрезвычайно ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности отрицательно хронотропными (уменьшающими частоту сердечных сокращений) свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения, или предотвращения,или улучшения прогноза различных сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ишемией миокарда,таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также при различных патологиях, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентрикулярными нарушениями ритма, и при хронической сердечной недостаточности. Приготовление и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более специфически его гидрохлорида, описано в европейской патентной заявке EP 0534859. Приготовление и терапевтическое применение N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5 триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1-пропанамина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более специфически его гидрохлорида и его фумарата, описано в европейской патентной заявке EP 2036892. Ингибиторы антиотензинпревращающего фермента являются одним из основных терапевтических классов для лечения артериальной гипертонии. Они действуют главным образом путем ингибирования синтеза ангиотензинаII и путем блокирования распада брадикинина. Дополнительно к снижению артериального давления было показано, что они снижают заболеваемость (инфаркт миокарда, острые сосудистые нарушения мозгового кровообращения) и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний пациентов с гипертонией, пациентов с диабетом и пациентов с ранее существующей ишемической болезнью сердца. Заявителем было открыто, что комбинация или композиция селективного и специфического ингибитора тока синусового узла If, а именно ивабрадина, или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта 1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она,или N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетра-1 022612 гидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1-пропанамина с периндоприлом или одной из его солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием или их гидратов или кристаллических форм,имеет ценные свойства, предоставляя возможность ее применения для лечения сердечной недостаточности, более специфически сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией. Сердечная недостаточность вследствие систолической дисфункции левого желудочка является не только формой сердечной недостаточности. Очень часто пациенты с сердечной недостаточностью имеют фракцию выброса, которая больше чем 40%. Пропорция сердечной недостаточности, обозначаемая как"диастолическая сердечная недостаточность" (или реже "сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией") повышается с возрастом. Она в настоящее время является причиной от 30 до 40% госпитализаций при сердечной недостаточности и после 80 лет частота превышает случаи таких сердечных недостаточностей вследствие систолической дисфункции. Диастолические сердечные недостаточности обычно характеризуют как удлиненным расслаблением желудочков, так и уменьшением растяжимости камеры левого желудочка. Основными причинами являются ишемические, гипертензивные у пожилых пациентов кардиомиопатии. Предрасполагающими факторами являются возраст, пол (женщины),диабет, ожирение и артериальная гипертония. Концентрическое ремоделирование левого желудочка с или без гипертрофии равным образом вызывает нарушение диастолической функции. В большинстве случаев пусковым фактором является причина застойного приступа. Частота "диастолической" сердечной недостаточности повышается с возрастом. Ее физиопатология остается сложной и не до конца изученной клиническими врачами. До настоящего времени не было предложено эффективного лечения при этой патологии, смертность (50% за 4 года) при которой соответствует таковой при систолической сердечной недостаточности. Заявителем было обнаружено, что применение предложенной комбинации или селективного и специфического ингибитора тока синусового узла If и агента, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, обеспечивает возможность получения фармакологических эффектов, которые прерывают наблюдаемые при самостоятельном применении специфического и селективного ингибитора тока синусового узла If самостоятельно, или агента, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент. Применение комбинации и композиции селективного и специфического ингибитора тока синусового узла If и агента, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, кроме того, дает возможность наблюдаемым физиологическим параметрам возвращаться к значениям, которые очень близки к норме. Эти наблюдения предоставляют возможность применения комбинации и композиции селективного и специфического ингибитора тока синусового узла If и агента, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, для лечения сердечной недостаточности, имеющей сохраненную систолическую функцию. Используемый селективный и специфический ингибитор тока синусового узла If выбирают из ивабрадина в форме гидрохлорида или одного из его гидратов или кристаллических форм и N-[(7S)-3,4 диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3 бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1-пропанамина в форме гидрохлорида или фумарата или одного из их гидратов или кристаллических форм. Агентом, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, является периндоприл, необязательно в форме его активного метаболита периндоприлата и их соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, их гидраты и их кристаллические формы. Итак, агент, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, представляет собой периндоприл или одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и более специфически его трет-бутиламин или аргининовую соль, их гидраты и кристаллические формы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активных компонентов ивабрадин или один из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и более специфически его гидрохлорид, или N[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро 3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1-пропанамин или одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более специфически его гидрохлорид или его фумарат, их гидраты или кристаллические формы, и периндоприл или одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, и более специфически его трет-бутиламин или аргининовую соли, их гидраты или кристаллические формы для применения для лечения сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией. Фармацевтические композиции, которые могут использоваться, представляют собой композиции,которые пригодны для перорального, парентерального или назального введения, таблетки, драже, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, дентальные гели и др., а также фармацевтические композиции, имеющие программированное, замедленное, пролонгированное или отсроченное высвобождение. Кроме селективного и специфического ингибитора тока синусового узла If и соединения, которое ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, указанные фармацевтические композиции содержат один или несколько наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, смазывающих веществ, связующих, дезинтегрирующих средств, абсорбентов, красителей, подсластителей и др. В качестве неограничивающих примеров могут быть упомянуты: в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, манит, сорбит, целлюлоза, глицерин,в качестве смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли, полиэтиленгликоль,в качестве связующих: магния-алюминия силикат, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза,натрий карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,в качестве дезинтеграторов: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси. Пригодная дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения,природы расстройства и любых ассоциированных лечений и находится в диапазоне от 2,5 до 30 мг ивабрадина за 24 ч, более предпочтительно от 5 до 15 мг в сутки и еще более предпочтительно от 10 до 15 мг в сутки. Доза N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси 1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1-пропанамина (далее в настоящем изобретении обозначается как соединение А) может изменяться от 5 до 100 мг в сутки. Суточная доза агента, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент и представляет собой периндоприл, предпочтительно будет находиться в интервале от 1 до 10 мг включительно. Настоящее изобретение также относится к комбинации N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта 1,3,5-триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1 пропанамина или одной из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, их гидратов или кристаллических форм, и периндоприла или одной из его солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, и более специфически его трет-бутиламиновой или аргининовой солей, их гидратов или кристаллических форм. Последующие примеры иллюстрируют изобретение. Перечень используемых сокращенийdP/dtmax - максимальное повышение давления за 1 с;dP/dtmin - максимальное уменьшение давления за 1 с;LVEDP - конечное диастолическое давление в левом желудочке;LVEDPVR - зависимость между конечным диастолическим давлением в левом желудочке и объемом;LVESP - конечное систолическое давление КДД в левом желудочке;LVESPVR - зависимость между конечным систолическим давлением в левом желудочке и объемом;LV - левый желудочек. Фармакологические тесты Сердечную недостаточность индуцировали у крыс путем лигатуры левой коронарной артерии (контрольных животных подвергали операции, но не лигировали), которая вызывает ишемию части стенки левого желудочка. Животные восстанавливались в течение 7 дней и после этого в течение 12 недель им вводили либо 3 мг/кг соединения А, или 0,4 мг/кг периндоприла, или периндоприла и соединения А одновременно. Через двенадцать недель после операции было обнаружено, что у животных, которые были подвергнуты коронарной лигатуре, развилась сердечная недостаточность, которая была как систолической (аномальный выброс) и диастолической (аномальное наполнение). В этих животных соединение А самостоятельно или в комбинации с периндоприлом обеспечивает возможность снижения частоты сердечных сокращений (табл. 1 и фиг. 1). Таблица 1 р 0,05 по сравнению с HF Совместное лечение с периндоприлом и соединением А обеспечивает возможность существенного повышения фракции укорочения левого желудочка, то есть происходит улучшение его сократительной способности (табл. 2 и фиг. 2). В результате частота сердечных сокращений улучшается по сравнению с животными, у которых сердечная недостаточность не подвергалась лечению. р 0,05 по сравнению с HF Как показано в табл. 3 (фиг. 3), при сердечной недостаточности модифицируются различные систолические и диастолические параметры. Левый желудочек сокращается хуже (dP/dtmax и LVESPVR существенно снижен у HF животных по сравнению со здоровым контролем), что указывает на систолическое повреждение. Присутствует основное ухудшение диастолической функции: давление внутри желудочка при окончании диастолы повышено (LVEDP), время релаксации (tau) удлинено и эластичность (способность желудочка к расширению) снижена (LVEDPVR повышено). Таблица 3 р 0,05 по сравнению с контролем; р 0,05 по сравнению с HF; р 0,05 по сравнению с HF+A и по сравнению с HF+периндоприл Было обнаружено, что лечение животных с сердечной недостаточностью либо с помощью периндоприла самостоятельно или с помощью соединения А самостоятельно улучшает систолическую функцию,которую можно оценивать с помощью LVESPVR - единственного параметра, независимого от нагрузки. Конечное диастолическое давление и время релаксации, очевидно, улучшаются с помощью периндоприла самостоятельно или с помощью соединения А самостоятельно и отмечается тенденция к дальнейшему улучшению этих двух параметров, если эти два вещества вводят вместе. Эластичность левого желудочка (оцененная с помощью LVEDPVR) - единственный параметр, независимый от нагрузки, очень хорошо улучшается с помощью периндоприла и соединения А. Неожиданно этот эффект существенно повышается, если животные получали оба лечения одновременно. Действительно, комбинация соединения А и периндоприла обеспечивает возможность существенного улучшения эластичности, которая возвращается к уровню, очень близкому к уровню у контрольных животных. Комбинация периндоприла и N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-3(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1-пропанамина, таким образом, обеспечивает возможность улучшения истощения диастолической функции. Затем это влияние на систолическую функцию и диастолическую функцию изучали при использовании комбинации периндоприла и другого ингибитора тока If - ивабрадина. Было обнаружено, что лечение с помощью периндоприла в комбинации с ивабрадином улучшает систолическую функцию (табл. 4 а и фиг. 4 а). По отношению к диастолической дисфункции лечение с помощью периндоприла и ивабрадина является, очевидно, более эффективным по сравнению с периндоприлом самостоятельно (эффект ивабрадина самостоятельно сопоставим с таковым для периндоприла самостоятельно, ср. табл. 4b и фиг. 4b). Эластичность левого желудочка возвращается к уровню, очень близкому к уровню у контрольных животных. р 0,05 по сравнению с контролем; р 0,05 по сравнению с HF Эти эксперименты свидетельствуют о том, что на модели сердечной недостаточности комбинация селективного и специфического ингибитора тока синусового узла If и агента, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, обеспечивает возможность улучшения диастолической функции, которое является большим, чем получаемое при самостоятельном использовании одного из этих двух лечений, это улучшение обеспечивает возможность возвращения к нормальной диастолической функции. Фармацевтические композиции Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит в качестве активных компонентов 7,5 мг ивабрадина и 2 мг периндоприла трет-бутиламина Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит в качестве активных компонентов 10 мг соединения А и 2 мг периндоприла трет-бутиламина Другие примеры фармацевтических композиций в соответствии с изобретением представлены далее, не предполагая никаких ограничений ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение комбинации ивабрадина, или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она, или одной из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или их гидратов и кристаллических форм илиN-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1-пропанамина или одной из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или их гидратов и кристаллических форм с периндоприлом или одной из его солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием или их гидратов или кристаллических форм для лечения сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что ивабрадин находится в форме гидрохлорида или одного из его гидратов или в кристаллической форме. 3. Применение по п.1, отличающееся тем, что N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5 триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1-пропанамин находится в форме гидрохлорида или фумарата или их гидратов или в кристаллической форме. 4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что периндоприл находится в форме третбутиламина или аргининовой соли или их гидратов или в кристаллической форме. 5. Применение по п.1, отличающееся тем, что ивабрадин находится в форме гидрохлорида или одного из его гидратов или в кристаллической форме, а периндоприл находится в форме трет-бутиламина или аргининовой соли или одного из их гидратов или в кристаллической форме. 6. Применение по п.1, отличающееся тем, что N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5 триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1-пропанамин находится в форме гидрохлорида или фумарата или одного из их гидратов или в кристаллической форме, периндоприл находится в форме трет-бутиламина или аргининовой соли или одного из их гидратов или в кристаллической форме. 7. Применение фармацевтической композиции, которая содержит в качестве активных компонентов ивабрадин в форме гидрохлорида или одного из его гидратов или в кристаллической форме и периндоприл в форме трет-бутиламина или аргининовой соли или одного из их гидратов или в кристаллической форме в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями для лечения сердечной недостаточности. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что сердечная недостаточность представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной систолической функцией. 9. Фармацевтическая композиция для лечения сердечной недостаточности, которая содержит в качестве активных компонентов в эффективном количестве N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта 1,3,5-триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1 пропанамин в форме гидрохлорида или фумарата или одного из их гидратов или в кристаллической форме и периндоприл в форме трет-бутиламина или аргининовой соли или одного из их гидратов или в кристаллической форме в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что сердечная недостаточность представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной систолической функцией. 11. Комбинация для лечения сердечной недостаточностиN-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)N-метил-3-оксо-1-пропанамина, или одной из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или одного из его гидратов или в кристаллической форме и периндоприла в форме третбутиламина или аргининовой соли или одного из их гидратов или в кристаллической форме. 12. Комбинация по п.11, отличающаяся тем, что N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5 триен-7-ил]метил-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)-N-метил-3-оксо-1 пропанамин находится в форме гидрохлорида или фумарата или одного из их гидратов или в кристаллической форме.