Дельта кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла, способ ее получения и содержащие ее фармацевтические композиции

ДЕЛЬТА КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА АРГИНИНОВОЙ СОЛИ ПЕРИНДОПРИЛА,СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Дельта кристаллическая форма соединения формулы (I) характеризующаяся ее рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой. Лекарственные средства.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Настоящее изобретение относится к дельта кристаллической форме L-аргининовой соли периндоприла формулы (I) к способу ее получения и к содержащим ее фармацевтическим композициям. Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, в особенности его аргининовая соль, обладают ценными фармакологическими свойствами. Их основным свойством является способность ингибировать ангиотензин-I-превращающий фермент (или кининазу II), что позволяет предотвратить, с одной стороны, превращение декапептидного ангиотензина I в октапептидный ангиотензин II (сосудосуживающий фактор) и, с другой стороны, расщепление брадикинина (сосудорасширяющий фактор) до неактивного пептида. Эти два эффекта способствуют благоприятному воздействию периндоприла на сердечнососудистые заболевания, в особенности на артериальную гипертензию, сердечную недостаточность и стабильную ишемическую болезнь сердца. Периндоприл, его получение и его применение в клинической медицине раскрыты в описании к европейскому патенту ЕР 0049658. Аргининовая соль периндоприла впервые была раскрыта в описании к европейскому патенту ЕР 1354873. Альфа и бета кристаллические формы аргининовой соли периндоприла были раскрыты в описаниях к европейским патентам ЕР 1989182 и ЕР 2016051. Гамма кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла была описана в заявке на патентWO 2009/157018. Способ получения периндоприла аргинина был описан в описании к патенту SI 23001. Принимая во внимание фармацевтическую ценность периндоприла аргинина, чрезвычайно важным являлось его получение с превосходной стабильностью. Точнее говоря, настоящее изобретение относится к дельта кристаллической форме соединения формулы (I). Дельта кристаллическая форма периндоприла аргинина согласно изобретению может характеризоваться ее рентгеновской дифрактограммой в соответствии с фиг. 1 и/или ее спектром ЯМР твердого тела в соответствии с фиг. 3. При отсутствии наполнителей и примесей дельта кристаллическая форма периндоприла аргинина в соответствии с изобретением может характеризоваться следующей рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, измеренной при помощи дифрактометра с медным антикатодом и выраженной в виде значений межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2 и относительной интенсивности(выраженной в виде процента по отношению к наиболее интенсивной линии): Считается, что каждая линия имеет точность 0,2 в 2. Относительная интенсивность дается исключительно в информационных целях. Спектр рентгеновской порошковой дифракции измеряли при следующих тестовых условиях: дифрактометр Panalytical X'Pert Pro; детектор X'Celerator; медный антикатод, напряжение 40 кВ, сила тока 30 мА; установка передачи; фиксированная выборка; температура: окружающая среда; диапазон измерений: от 3 до 40; интервал между каждым измерением: 0,017; время измерения на каждом шаге: 49 с; без внутреннего стандарта; экспериментальные данные, обработанные при помощи программного обеспечения X'Pert Highscore(версия 2.2 а). При наличии примесей или наполнителей, в особенности при наличии лактозы, некоторые пики рентгеновской дифракции дельта формы периндоприла аргинина в соответствии с изобретением могут быть скрытыми. В таком случае в зависимости от природы наполнителей или примесей дельта кристаллическая форма периндоприла аргинина в соответствии с изобретением может характеризоваться следующими пиками рентгеновской порошковой дифракции, измеренными с использованием дифрактометра с медным антикатодом и выраженными в виде значения угла 2 : 4.3, 11.0, 11.1, 13.2, 14.6, 16.0 и 21.9; или 4.3, 11.0, 11.1, 11.9, 13.2, 14.6, 19.2, 21.9 и 22.6; или 4.3, 11.0, 11.1, 11.9, 12.5, 13.2, 14.6, 16.0, 19.2, 19.4,21.9, 22.2 и 22.6. Дельта кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла также характеризовалась спектроскопией ЯМР твердого тела. Спектр 13 С ЯМР твердого тела был зарегистрирован при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Bruker SB Avance с 4 мм датчиком типа CP/MAS SB VTN при нижеследующих условиях: частота: 125,76 МГц,спектральная ширина: 40 кГц,частота вращения образца под магическим углом: 10 кГц,СР (кросс-поляризация) последовательность импульсов с SPINAL64 развязкой (развязка по питанию в 80 кГц),задержка повторения: 10 с,время обнаружения: 47 мс,продолжительность контакта: 4 мс,количество сканирований: 4096. 5 Гц уширение линии применяли перед началом преобразования Фурье. Полученный таким образом спектр рассматривали относительно образца адамантана (высокочас-2 022574 тотный пик адамантана, установленный в 38.48 ч./млн). Зарегистрированные пики были собраны в следующую таблицу (выраженные в виде значений ч./млн 0,2 ч./млн): Также изобретение относится к способу получения дельта кристаллической формы аргининовой соли периндоприла путем кристаллизации или перекристаллизации аргининовой соли периндоприла из двойной смеси ацетонитрила, этилацетата или метил-трет-бутилового эфира и диметилсульфоксида или тройной смеси ацетонитрила, диметилсульфоксида и толуола при температуре выше чем 20C. В случае способа путем кристаллизации аргининовая соль периндоприла может быть получена исходя из другой соли периндоприла, например соли трет-бутиламина, которая вступает в реакцию с кислотой, чтобы получить периндоприл в свободной кислотной форме, которую преобразовывают в соль аргинином в двойной смеси ацетонитрила, этилацетата или метил-трет-бутилового эфира и диметилсульфоксида или тройной смеси ацетонитрила, диметилсульфоксида и толуола. В случае способа путем перекристаллизации аргининовая соль периндоприла, используемая в качестве исходного вещества, может находиться в безводной или гидратированной форме, в аморфной форме или в любой кристаллической форме. Если используют двойную смесь ацетонитрила, этилацетат или метил-трет-бутиловый эфир и диметилсульфоксид, то соотношение ацетонитрил/диметилсульфоксид, этилацетат/диметилсульфоксид или метил-трет-бутиловый эфир/диметилсульфоксид предпочтительно составляет между 90/10 мас./мас. и 10/90 мас./мас, включая пределы. Температура среды во время кристаллизации или перекристаллизации предпочтительно находится между 25 и 80C включительно, более предпочтительно между 60 и 80C включительно. Преимущественно смесь может быть затравлена во время стадии охлаждения (способ "с затравкой"). Если смесь не затравливают (способ "без затравки"), время контактирования растворителей со смесью предпочтительно составляет более 6 ч. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества дельта кристаллическую форму соединения формулы (I) вместе с одним или несколькими приемлемыми нетоксическими инертными наполнителями. В числе фармацевтических композиций в соответствии с изобретением в особенности можно указать те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, препараты для инъекций и суспензии для питья. Фармацевтическую композицию в таблетированной форме предпочтительно изготавливают путем прямого прессования. Эффективная дозировка может варьироваться в зависимости от природы и тяжести расстройства,пути введения, а также возраста и веса пациента. Эффективная дозировка варьируется от 1 до 20 мг в сутки за одно или более применений, предпочтительно от 2,5 до 10 мг за одно применение в сутки. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением также могут содержать одно или несколько других действующих веществ, выбранных из мочегонных средств, таких как индапамид, антагонистов кальция, таких как амлодипин и ингибиторов If-каналов, таких как ивабрадин. Если фармацевтические композиции в соответствии с изобретением также содержат индапамид, то количество индапамида предпочтительно находится между 0,625 и 2,5 мг, включая пределы. Если фармацевтические композиции в соответствии с изобретением также содержат амлодипин, то количество амлодипина предпочтительно находится между 5 и 10 мг, включая пределы. Если фармацевтические композиции в соответствии с изобретением также содержат ивабрадин, то количество ивабрадина предпочтительно составляет между 5 и 30 мг, включая пределы. Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение. На примерах с 1 по 4 ниже аргининовая соль периндоприла, используемая в качестве исходного вещества, имела содержание воды приблизительно от 3 до 4%. Фиг. 1 - дифрактограмма дельта формы периндоприла аргинина. Фиг. 2 - фазовая диаграмма дельта формы периндоприла аргинина в двойной смеси ацетонитрила/диметилсульфоксида. Фиг. 3 - спектр ЯМР твердого тела дельта формы периндоприла аргинина. Сокращения.CPMAS - кросс-поляризация с вращением под магическим углом,ДМСО - диметилсульфоксид,мас./мас. - соотношение, выраженное в единицах масса/масса,ЯМР - ядерный магнитный резонанс. Пример 1. Дельта кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла (двойная смесь ацетонитрил/диметилсульфоксид 25/75 мас./мас, способ "без затравки"). 55,32 г аргининовой соли периндоприла, 297,50 г диметилсульфоксида и 94,49 г ацетонитрила помещали в реактор. Смесь нагревали при перемешивании при 70C в течение 7 ч и затем охлаждали до 40C на 1C/мин. Через 30 мин при 40C смесь отфильтровывали через стеклообразную фритту. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и высушивали в течение ночи при 50C в печи с вентиляторной циркуляцией топочных газов, чтобы получить дельта кристаллическую форму периндоприла аргинина с выходом в 54%. Пример 2. Дельта кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла (двойная смесь ацетонитрил/диметилсульфоксид 25/75 мас./мас, способ "с затравкой"). 52,2 г аргининовой соли периндоприла, 216 г диметилсульфоксида и 76 г ацетонитрила помещали в реактор. Смесь нагревали при перемешивании до 70C. При 70C добавляли 0,52 г дельта формы периндоприла аргинина, чтобы инициировать кристаллизацию. Смесь нагревали при 70C в течение 5 ч (до стабилизации кривой помутнения) и затем охлаждали до 40C на 0,5C/мин. Через 30 мин при 40C смесь фильтровали через фильтрующую среду (диаметр = 5 см, пороговая фильтрация = 20 мкм) в 1 л ячейку из нержавеющей стали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и высушивали в течение ночи при 50C в печи с вентиляторной циркуляцией топочных газов. Дельта кристаллическую форму периндоприла аргинина получали с выходом в 72% (затравку изымали). Пример 3. Дельта кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла (двойная смесь ацетонитрила/диметилсульфоксид 10/90 мас./мас, способ "с затравкой"). 280 г аргининовой соли периндоприла, 950 г диметилсульфоксида и 97 г ацетонитрила помещали в 2 л реактор. Суспензию нагревали до 80C и следили за переходом в раствор. Смесь поддерживали при 80C в течение 5 мин и затем охлаждали до 70C со скоростью 0,5C/мин. После того как температура смеси составила 70C добавляли ацетонитрил (197 г, продолжительность заливки = 20 мин). По истечении добавления смесь оставалась прозрачной. Раствор затравливали с помощью 6 г дельта формы периндоприла аргинина. Стадию при 70C применяли в течение 45 мин. Суспензию охлаждали до 25C со скоростью 0,5C/мин. Продолжительность контакта при 25C составляла 4 ч до фильтрации с использованием 2 л ячейки. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и высушивали в течение ночи 50C в печи с вентиляторной циркуляцией топочных газов. Дельта кристаллическую форму периндоприла аргинина получали с выходом в 91% (затравку изымали). Пример 4. Дельта кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла (двойная смесь ацетонитрил/диметилсульфоксид 10/90 мас./мас, "способ при 25C"). 25 г аргининовой соли периндоприла и 90 г двойной смеси ацетонитрил/диметилсульфоксид 10/90(мас./мас.) помещали в реактор с механическим перемешиванием. После контактирования в течение 72 ч при 25C при перемешивании переход в дельта форму был завершен. Затем реакционную смесь фильтровали, чтобы получить при выделении дельта кристаллической формы периндоприла аргинина с выходом в 79%. Пример 5. Дельта кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла исходя из периндоприла(свободная кислота) в двойной смеси ацетонитрил/ДМСО 25/75. Периндоприл (12,5 г, 1 экв.) и L-аргинин (5,32 г, 0,9 экв.) суспендировали в смеси ацетонитрила (20 г, d = 0,787) и ДМСО (61 г, d = 1,100). Реакционную смесь нагревали при 50C в течение ночи. Затем продукт выделяли фильтрацией через фритту. Осадок на фильтре промывали и высушивали. Дельта кристаллическую форму периндоприла аргинин получали с выходом в 79% относительно периндоприла. Пример 6. Дельта кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла (двойная смесь этилацетат/диметилсульфоксид 70/30 мас./мас, способ "с затравкой"). 15 г периндоприла аргинина и 43,6 г ДМСО помещали в 0,5 л реактор. Концентрация периндоприла аргинина в смеси составляла 25,6% (вес.%). Смесь нагревали приблизительно до 70C и затем добавляли 102 г этилацетата в течение 20 мин (соотношение этилацетат/ДМСО: 70/30 мас./мас). Смесь затравливали при 70C с помощью 0,3 г дельта кристаллической формы. После затравки смесь поддерживали при 70C при перемешивании в течение 2 ч. Применяли охлаждение до 20C при скорости в 0,2C/мин, за которым следовала продолжительность контакта в 16 ч. Выделение продукта осуществляли через фильтрующую среду (пористость 0,41 мкм) в ячейку. Твердое вещество промывали один раз смесью этилацетат/ДМСО и два раза этилацетатом и высушивали в печи в вакууме при 50C. Дельта кристаллическую форму периндоприла аргинина получали с выходом в 93% (затравку изымали). Пример 7. Фармацевтическая композиция. Формула для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг действующего вещества: Пример 9. Термическая стойкость. Термическую стойкость дельта формы при 110C в открытой колбе сравнивали с термической стойкостью форм из уровня техники. Результаты представлены ниже: Эти результаты показывают, что дельта кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла обладает улучшенной термической стойкостью по сравнению с другими известными формами. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Дельта кристаллическая форма L-аргининовой соли периндоприла формулы (I) характеризующаяся следующими пиками рентгеновской порошковой дифракции, измеренными с использованием дифрактометра с медным антикатодом и выраженными в виде значений брэгговского угла 2 : 4.3, 11.0, 11.1, 13.2, 14.6, 16.0 и 21.9. 2. Дельта кристаллическая форма соединения формулы (I) по п.1, характеризующаяся следующими пиками рентгеновской порошковой дифракции, измеренными с использованием дифрактометра с медным антикатодом и выраженными в виде значений брэгговского угла 2: 4.3, 11.0, 11.1, 11.9, 12.5, 13.2,14.6, 16.0, 19.2, 19.4, 20.0, 21.9, 22.2 и 22.6. 3. Дельта кристаллическая форма соединения формулы (I) по п.1, характеризующаяся следующей диаграммой рентгеновской порошковой дифракции, измеренной с использованием дифрактометра с медным антикатодом и выраженной в виде значений межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2 и относительной интенсивности, выраженных в виде процента относительно наиболее интенсивной линии: 4. Дельта кристаллическая форма соединения формулы (I) по п.1, характеризующаяся 13 С CPMAS ЯМР спектром твердого тела, имеющим следующие пики, выраженные в ч./млн: 5. Способ получения дельта кристаллической формы соединения формулы (I) по одному из пп.1-4 путем кристаллизации или перекристаллизации из двойной смеси ацетонитрила, этилацетата или метилтрет-бутилового эфира и диметилсульфоксида или тройной смеси ацетонитрила, диметилсульфоксида и толуола при температуре выше чем 20C. 6. Способ по п.5, в котором двойная смесь ацетонитрила, этилацетата или метил-трет-бутилового эфира и диметилсульфоксида имеет соотношение ацетонитрил/диметилсульфоксид, этилацетат/диметилсульфоксид или метил-трет-бутиловый эфир/диметилсульфоксид в пределах от 90/10 до 10/90 мас./мас. 7. Способ по п.5 или 6, в котором температура среды составляет между 25 и 80C включительно. 8. Способ по п.7, в котором смесь нагревают до температуры от 60 до 80C. 9. Способ по любому из пп.5-8, в котором смесь затравливают с помощью дельта кристаллической формы. 10. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая в качестве действующего вещества соединение по любому из пп.1-4 в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксическими, фармацевтически приемлемыми носителями. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что она также содержит мочегонное средство, антагонист кальция или ингибитор If-каналов. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что мочегонное средство представляет собой индапамид. 13. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что антагонист кальция представляет собой амлодипин. 14. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что ингибитор If-каналов представляет собой ивабрадин. 15. Применение соединения по любому из пп.1-4 в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. 16. Применение соединения по любому из пп.1-4 в лечении артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и стабильной ишемической болезни сердца. Фиг. 1 Рентгеновская дифрактограмма дельта формы периндоприла аргинина Фиг. 2 Упрощенная фазовая диаграмма дельта формы периндоприла аргинина в двойной смеси ацетонитрил/диметилсульфоксидC CPMAS спектр при 10 кГц дельта формы периндоприла аргинина