Способ получения l-аргининовой соли периндоприла

Способ получения соединения формулы (I)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Настоящее изобретение относится к способу получения L-аргининовой соли периндоприла формулы (I) Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, и особенно его L-аргининовые соли, имеют чрезвычайно полезные фармакологические свойства. Их основной особенностью является способность к ингибированию ангиотензин I-превращающего фермента (или киназы II), что позволяет предотвратить, с одной стороны, превращение декапептидного ангиотензина I в октапептидный ангиотензин II (вазоконстриктор) и, с другой стороны, распад брадикинина (вазодилятатор) в неактивный пептид. Два указанных действия способствуют благоприятному воздействию периндоприла при сердечнососудистых заболеваниях, особенно при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности и стойких коронарных болезнях сердца. Периндоприл, его получение и его применение в лечении были описаны в описании изобретения к европейскому патенту EP 0049658.L-аргининовая соль периндоприла была вначале описана в описании изобретения к европейскому патенту EP 1354873.- и -кристаллические формы L-аргининовой соли периндоприла были описаны в описаниях изобретений к европейским патентам EP 1989182 и EP 2016051.-кристаллическая форма L-аргининовой соли периндоприла была описана в заявке на патент WO 2009/157018. Ввиду фармацевтической полезности L-аргининового периндоприла было очень важным получить его с хорошим выходом и с отличной чистотой. В частности, проблема состояла как в нахождении условий, при которых превращение периндоприла в соль с L-аргинином происходило бы корректно, так и в легком отделении L-аргининовой соли периндоприла из реакционной смеси. Действительно, большинство исследований, проведенных заявителем, направленных на получениеL-аргининовой соли периндоприла исходя из периндоприла и L-аргинина, привело к продукту гелеобразного вида, который было очень тяжело обрабатывать далее. Описание изобретения к патенту EP 1279665 описывает способ получения соли периндоприла, в частности трет-бутиламиновой соли. Описанный способ позволяет произвести присоединение N-[1-(S)этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланинового фрагмента к (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндоловому фрагменту, избегая при этом циклизации примесей, что обычно происходит в результате пептидного присоединения. Соответственно, трет-бутиламиновую соль периндоприла получают в примере 3 EP 1279665 с хорошим выходом (80%) и с отличной чистотой (99%). Заявитель применил способ, описанный в примере 3 EP 1279665 для получения L-аргининовой соли периндоприла. Однако заменяя трет-бутиламин (L)-аргинином и в остальном следуя процедуре, описанной в EP 1279665, заявитель не смог получить L-аргининовую соль периндоприла с хорошим выходом(см. сравнительный пример А). Неожиданно было выявлено, что когда превращение в соль вместо указанного выполняют в смеси растворителей, выбранных из ацетонитрила/диметилсульфоксида, этилацетата/диметилсульфоксида и ацетонитрила/диметилсульфоксида/толуола, то тогда L-аргининовую соль периндоприла получают с хорошим выходом и с отличной чистотой, а отделение происходит очень легко. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения L-аргининовой соли периндоприла посредством реакции между периндоприлом и L-аргинином в смеси растворителей, выбранных из двухкомпонентной смеси ацетонитрила и диметилсульфоксида, двухкомпонентной смеси этилацетата и диметилсульфоксида, трехкомпонентной смеси ацетонитрила, диметилсульфоксида и толуола, при температуре от 10 до 100C, предпочтительно от 40 до 80C, за чем следует отделение посредством фильтрования L-аргининовой соли, полученной таким образом. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения периндоприл (в форме свободной кислоты), который применяют в реакции, получают посредством реакции N-[1-(S)этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина формулы (II) со средством активации, предпочтительно N,N-карбонилдиимидазолом, фосгеном, трифосгеном, (1,1'карбонилди(1,2,4-триазолом) или ди(N-сукцинимидил)карбонатом, в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, предпочтительно ацетонитриле, этилацетате или дихлорметане, при температуре от-20 до 80C, предпочтительно от -10 до 40C, за чем следует реакция промежуточного соединения формулы (III), полученного таким образом с (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндолом, при температуре от 0 до 80C, предпочтительно от 5 до 40C."Средство активации" понимают как соединение формулы X2C=O, где X представляет уходящую группу, такую как, например, атом галогена или тозилат, мезилат, имидазолил, 1,2,4-триазолил, сукцинимидил или необязательно замещенную алкоксигруппу. Когда средство активации представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол, то количество N,N'карбонилдиимидазола предпочтительно находится в пределах между 0,8 и 1,2 моль включительно на 1 моль N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина. Количество (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола предпочтительно находится в пределах между 0,8 и 1,2 моль включительно на 1 моль N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения периндоприл (в форме свободной кислоты), который применяют в реакции, получают посредством обессоливания периндоприл трет-бутиламина при помощи воздействия кислоты."Обессоливание периндоприл трет-бутиламина" понимается как возвращение его к периндоприлу в форме свободной кислоты. Изобретение иллюстрируют следующие примеры. При этом не все указанные примеры приводят к чистой -кристаллической форме. Сокращения: КДТ - (1,1'-карбонилди(1,2,4-триазол,ДМСО - диметилсульфоксид,ДСК - (ди(N-сукцинимидил)карбонат),ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография. Фильтрование выражено стандартным образом, где единицы измерения представляют собой 1 кг отфильтрованного раствора в 1 ч и за 1 м площади фильтрации. Пример 1. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприла (в форме свободной кислоты) в двухкомпонентной смеси ацетонитрила/диметилсульфоксида 25/75 без затравки. Периндоприл (12,5 г, 1 экв.) и L-аргинин (5,32 г, 0,9 экв.) суспендируют в смеси ацетонитрила (20 г,d = 0,787) и диметилсульфоксида (61 г, d = 1,100). Реакционную смесь нагревают при температуре 50C на протяжении ночи. Затем продукт отделяют посредством фильтрования через фритту. Фильтрационный осадок промывают и сушат. Периндоприл аргенин (14,5 г) получают при выходе 79% по отношению к периндоприлу. Выделенная кристаллическая фаза представляет собой -фазу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99,0%. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 6000 кг/ч/м 2.L-аргининовая соль периндоприла, полученная таким образом, находится в -кристаллической форме. Указанная форма имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, установленную посредством использования дифрактометра с медным антикатодом и выраженную в значении межплоскостного расстояния d, брегговского угла 2 тета и относительной интенсивности, выраженной как процент по отношению к самой интенсивной линии Каждая линия, как полагают, имеет точность 0,2 в 2 тета. На чертеже изображена дифрактограмма -формы периндоприл L-аргинина. Пример 2. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприла (в форме свободной кислоты) в двухкомпонентной смеси ацетонитрила/диметилсульфоксида 25/75 с затравкой. Периндоприл (100 г, 1 экв.) и L-аргинин (42,6 г, 0,9 экв.) суспендируют в смеси ацетонитрила (220 г, d = 0,787) и диметилсульфоксида (630 г, d = 1,100). Реакционную смесь нагревают при температуре 70C на протяжении 3 ч, затравливают 2% -фазы и затем ее охлаждают до температуры 40C на протяжении 1 ч. Смесь выдерживают при температуре 40C на протяжении 18 ч с перемешиванием и затем охлаждают до температуры 20C на протяжении 1 ч. Затем продукт отделяют посредством фильтрования. Фильтрационный осадок промывают и сушат. Периндоприл (L)-аргинин (119 г) получают при выходе 79% по отношению к периндоприлу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99,0%. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 6000 кг/ч/м 2. Пример 3. Общая процедура получения периндоприла (в форме свободной кислоты) исходя из(2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола и N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина посредством активации с N,N'-карбонилдиимидазолом. Вводят N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланин (65 г, 1 экв.) и N,N,'-карбонилдиимидазол (48 г,1 экв.) и затем добавляют ацетонитрил (500 г). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре меньше чем +10C на протяжении 3 ч. Реакционную смесь льют в (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндол (50 г, 1 экв.); при этом для споласкивания установки используют количество свежего ацетонитрила (80 г). Затем реакционную смесь перемешивают на протяжении 5 ч при температуре меньше чем +10C и затем очищают через фильтр, для того чтобы получить чистый раствор. Пример 4. L-аргининовая соль периндоприла исходя из (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола в двухкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО 50/50 с затравкой. Периндоприл L-аргенин (110 г) получают посредством наливания раствора в ацетонитриле периндоприла (100 г продукта), синтезированного в соответствии с общей процедурой примера 3, в суспензиюL-аргинина (44,3 г, 0,85 экв.) в ДМСО (540 г, d = 1,100) при температуре 50C; при этом реакционную смесь затравливают 2% -кристаллической формы (соединение примера 1). Смесь выдерживают при температуре 50C на протяжении 15 ч с перемешиванием и затем охлаждают до температуры 20C со скоростью 0,5C/мин. Суспензию фильтруют, используя фильтровальную ячейку. Выход составляет 75% по отношению к примененному периндоприлу. Чистота выделенного продукта составляет больше чем 99,0% в соответствии с ВЭЖХ. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 5000 кг/ч/м 2. Пример 5. L-аргининовая соль периндоприла исходя из (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола в двухкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО 75/25 с затравкой. Периндоприл L-аргенин (42 г) получают посредством наливания раствора в ацетонитриле периндоприла (38 г продукта), синтезированного в соответствии с общей процедурой примера 3, добавляя L-3 022573 аргинин (17 г, 0,85 экв.), суспендированный в диметилсульфоксиде (78 г), при температуре 40C и после затравки с 4 мас.% периндоприл L-аргинина в -форме (соединение примера 1). Фильтрацию проводят при температуре 40C, используя фильтровальную ячейку. Выход составляет 73% по отношению к примененному периндоприлу. Чистота выделенного продукта составляет больше чем 99,0% в соответствии с ВЭЖХ. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 5700 кг/ч/м 2. Пример 6. L-аргининовая соль периндоприла исходя из (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола и трифосгена.N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланин (20 г, 1 экв.) и Na2HPO412H2O (43 г, 1,3 экв.) суспендируют в дихлорметане (212 г). Реакционную смесь нагревают до конденсата и затем вливают раствор трифосгена (9,55 г, 0,35 экв.) в дихлорметане (64 г). После нескольких жидкостных промывок органической фазы водой дихлорметан выпаривают до получения активированного N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил](S)-аланин формулы (III) (22 г). Последний затем растворяют в ацетонитриле (180 г). Раствор льют в(2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндол (15 г, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают на протяжении приблизительно 5 ч в присутствии триэтиламина (9,15 г, 1 экв.) при температуре меньше чем 10C и затем его очищают через фильтр, для того чтобы получить чистый раствор. L-аргининовую соль периндоприла получают, добавляя L-аргинин (14,5 г, 0,90 экв.), суспендированный в ДМСО (180 г) при температуре 50C. После времени выдержки, составляющего приблизительно 5 ч, смесь затравливают 2% формы, затем перемешивают на протяжении ночи при температуре 50C и затем фильтруют с применением фильтровальной ячейки. Периндоприл L-аргенин (43 г) получают при выходе 89% по отношению к (2S,3aS,7aS)-2 карбоксипергидроиндолу (за вычетом затравки). Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99%. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 2000 кг/ч/м 2. Пример 7. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприл трет-бутиламина в трехкомпонентной смеси ацетонитрила/диметилсульфоксида/толуола 30/40/30 с затравкой. Суспендируют периндоприл трет-бутиламин (103 г, 1,00 экв.) и хлорид натрия (5,84 г) в толуоле(268 г, d = 0,867). Перемешивают при температуре окружающей среды. Добавляют раствор соляной кислоты (57,8 мл,4 N, 1 экв.). Перемешивают на протяжении 40 мин при температуре окружающей среды. Фазу толуола отделяют от водной фазы. Промывают водную фазу толуолом (290 г, d = 0,867). На этой стадии периндоприл находится в растворе в толуоле при концентрации, составляющей 16% от массы. Добавляют L-аргинин (36,6 г, 0,90 экв.) и диметилсульфоксид (566 г, d = 1,100) и реакционную смесь нагревают при температуре 50C на протяжении 5 ч. Добавляют ацетонитрил (405 г, d = 0,787) и реакционную смесь затравливают 2 мас.% периндоприлL-аргинина в -форме (соединение примера 1). Суспензию перемешивают на протяжении 17 ч; температуру затем выдерживают на 30C на протяжении 30 мин. После перемешивания на протяжении 2 ч продукт отделяют посредством фильтрования. Фильтрационный осадок промывают и сушат. Периндоприл L-аргенин (95 г) получают при выходе 75% по отношению к периндоприл третбутиламину. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99,8%. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 4000 кг/ч/м 2. Пример 8. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприла (в форме свободной кислоты) в трехкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО/толуола 30/40/30 с затравкой. Лиофилизированный периндоприл (8,3 г, 1 экв.) растворяют в смеси толуола (43 г) и ДМСО (55 г).L-аргинин (3,9 г, 1 экв.) водят в виде суспензии в ацетонитриле (40 г) и смесь нагревают при температуре 50C. Реакционную смесь затравливают 3% периндоприл аргинина в -форме и суспензию перемешивают при температуре 50C на протяжении 22 ч. Продукт отделяют посредством фильтрования. Периндоприл L-аргенин (9 г) получают при выходе 73% по отношению к периндоприлу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99%. Пример 9. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприл трет-бутиламина в двухкомпонентной смеси этилацетата/ДМСО 55/45 с затравкой. В реакционный аппарат загружают периндоприл эрбумин (200 г, 1 экв.), метилтетрагидрофуран(700 г) и метансульфокислоту (43,5 г, 1 экв.). Отфильтровывают нерастворимый материал и к раствору добавляют L-аргинин (78,8 г, 1 экв.) и ДМСО (500 г). Отгоняют метилтетрагидрофуран и нагревают при температуре 70C на протяжении 1 ч. Добавляют этилацетат (600 г) и затравливают 2% периндоприл аргинина в -кристаллической форме. Охлаждают до 25C на протяжении 4 ч, фильтруют и промывают продукт смесью этилацетата/ДМСО. Периндоприл L-аргенин (217 г за вычетом затравки) получают при выходе 88% по отношению к периндоприлу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99%. Скорость фильтрования исходных растворов составляет больше чем 1500 кг/ч/м 2. Пример 10. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприла (в форме свободной кислоты) в трехкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО/толуола 45/50/5 с затравкой. В реакционный аппарат загружают лиофилизированный периндоприл (30 г, 1 экв.), диметилсульфоксид (100 г) и L-аргинин (13,8 г, 1 экв.). Смесь нагревают при температуре 70C на протяжении 2 ч. Добавляют смесь ацетонитрила (90 г) и толуола (10 г) и затравливают 2% периндоприл аргинина в-кристаллической форме. Суспензию перемешивают при температуре 70C на протяжении 2 ч. Охлаждают до 25C на протяжении 4 ч, фильтруют и промывают продукт ацетонитрилом и ДМСО. Периндоприл L-аргенин (41 г за вычетом затравки) получают при выходе 92% по отношению к периндоприлу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99%. Скорость фильтрования исходных растворов составляет больше чем 1500 кг/ч/м 2. Сравнительный пример А. Адаптация процедуры примера 3 EP 1279665 для получения Lаргининовой соли периндоприла. Реакционный аппарат заранее охлаждают до температуры 0C. Вводят N-[1-(S)-этоксикарбонилбутил]-(S)-аланин (80 г, 1 экв.) и дихлорметан (1325 г, d = 1,325). N,N'-карбонилдиимидазол (71,5 г, 1,2 экв.) и 0,336 л дихлорметана добавляют к смеси. Температуру смеси доводят до -5C, перед тем как добавить (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергидроиндол (81 г, 1,3 экв.). После времени выдержки на протяжении 2 ч 30 мин смесь сушат и затем пропитывают водой (1200 г, d = 1,00). После закисления водной фазы (с 185 мл 4N раствора HCl) раствор экстрагируют дихлорметаном (2517,5 г, d = 1,325) и водную фазу насыщают NaCl. Органическую фазу сушат и остаток после сушки пропитывают этилацетатом (1176,6 г, d= 0,902). Затем добавляют L-аргинин (68 г, 1,06 экв.) и смесь выдерживают при температуре 50C на протяжении ночи с перемешиванием. Было установлено, что фильтрация смеси невозможна, поскольку твердое вещество имеет липкую консистенцию. Твердое вещество удаляют из реакционного аппарата при помощи разборки аппарата. Выход (определенный при помощи титриметрического анализа) 1,6%. Сравнительный пример В в соответствии с примером 6 заявки на патент WO 2009/157018. Периндоприл (30 г) и L-аргинин (13,8 г) суспендируют в толуоле (130 г, d = 0,867) при температуре окружающей среды. Смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 1 ч. Затем при температуре 80C добавляют ацетонитрил (1180,5 г, d = 0,787). После поддержания перемешивания на протяжении 1 ч при указанной температуре суспензию фильтруют, используя фильтровальную ячейку, в атмосфере азота под давлением 0,3 бар. Средняя скорость фильтрования исходных растворов была установлена как 100 кг/ч/м 2. Выделенный продукт имеет липкую консистенцию и бледно-розовый цвет. Выход составляет 46,5 мас.%. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет приблизительно 83%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли формулы (I) посредством реакции между периндоприлом и L-аргинином в смеси растворителей, выбранных из двухкомпонентной смеси ацетонитрила и диметилсульфоксида, двухкомпонентной смеси этилацетата и диметилсульфоксида, трехкомпонентной смеси ацетонитрила, диметилсульфоксида и толуола, при температуре от 10 до 100C с последующим отделением посредством фильтрования полученной Lаргининовой соли. 2. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с п.1, где периндоприл получают посредством реакции N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина формулы (II) со средством активации формулы X2C=O, где X представляет уходящую группу, в органическом растворителе или в смеси органических растворителей при температуре от -20 до 80C с получением промежуточного соединения формулы (III) и последующей реакцией соединения формулы (III) с (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндолом при температуре от 0 до 80C. 3. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с п.2, где средство активации представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол, фосген, трифосген, (1,1'-карбонилди(1,2,4-триазол) или ди(N-сукцинимидил)карбонат. 4. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с п.3, где средство активации представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол и количество N,N'-карбонилдиимидазола находится в пределах между 0,8 и 1,2 моль включительно на 1 моль N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина. 5. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с любым из пп.2-4, где количество (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола находится в пределах между 0,8 и 1,2 моль включительно на 1 моль N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина. 6. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с п.1, где периндоприл получают посредством обессоливания периндоприл трет-бутиламина при воздействии кислоты.