Применение l-карнитина и/или алканоил l-карнитина в комбинации со статином для лечения диабета 2 типа

ПРИМЕНЕНИЕ L-КАРНИТИНА И/ИЛИ АЛКАНОИЛ L-КАРНИТИНА В КОМБИНАЦИИ СО СТАТИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА 2 ТИПА Приведено описание применения L-карнитина и/или алканоил L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со статином для получения лекарственного средства для лечения диабета 2 типа.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СИГМА-ТАУ ИНДУСТРИЕ ФАРМАСЬЮТИКЕ РИУНИТЕ С.П.А. 016855 Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению L-карнитина или алканоил L-карнитина в комбинации со статином для лечения диабета 2-го типа. Предшествующий уровень техники изобретения Диабет является широкораспространенным заболеванием во всем мире, и он связан с серьезными клиническими осложнениями, поражающими микрососудистую область, такими как диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия и невропатия, и макрососудистую область, такими как атеросклероз, периферические васкулопатии, инфаркт миокарда и удар. Инсулинорезистентность, которая характеризует диабет 2-го типа и его микро- и макрососудистые осложнения, также участвует в синдроме X, синдроме поликистозных яичников, ожирении, гипертонии,гиперлипидемиях и гиперхолестеринемиях (J. Am. Osteopath. Assoc., 2000 Oct.; 100 (10):621-34; Jama,2002 Nov., 27; 288(20):2579-88). Известно, что гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и гипертония играют решающую роль в развитии ишемической болезни сердца (ИБС). Хорошо известно, что увеличение гликозилирования белков участвует во всех вышеупомянутых осложнениях диабета (Diabetologia. 2001 Feb.; 44 (2):129-46). Указанные осложнения представляют собой серьезную угрозу жизни и благополучию человека. Известны различные клинические формы диабета, наиболее часто встречаются диабет 2- и 1-го типа. Диабет 2-го типа характеризуется сниженной чувствительностью к действию инсулина (инсулинорезистентностью) и приводит к повышению уровня инсулина в организме в попытке компенсировать этот дефицит и к последующему повышению уровня глюкозы. Люди с уровнем глюкозы крови выше нормы, но не попадающем в диапазон диабетического, имеют "предиабет". Инсулинорезистентность представляет собой немое состояние, которое увеличивает шансы развития диабета. При состоянии инсулинорезистентности клетки мышц, жировые клетки и клетки печени не используют инсулин соответствующим образом. Поджелудочная железа старается компенсировать потребности в инсулине путем большей его продукции. Избыток веса также участвует в инсулинорезистентности, так как слишком большое количество жировой ткани вмешивается в способность мышц использовать инсулин. Отсутствие физической нагрузки дополнительно снижает способность мышц использовать инсулин. Инсулинорезистентность и ожирение, связанные с предиабетом, могут быть факторами, повышающими риск гипертонии или высокого артериального давления, которое является одним из наиболее важных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут привести к инфаркту или удару. При отсутствии лечения гипертония также может приводить к широкому множеству других состояний,угрожающих жизни, таким как поражение почек и застойная сердечная недостаточность. Диабет или предиабет может быть выявлен с помощью одного из следующих тестов. Исследование глюкозы натощак, при котором измеряется уровень глюкозы крови после голодания в течение ночи. Этот тест наиболее надежен при проведении утром. Уровень глюкозы натощак 100-125 мг/дл выше нормы, но не настолько высокий, чтобы называться диабетом. Это состояние называется предиабетом или нарушенной гликемией натощак (НГН (IFG, и оно предполагает, что у пациента, вероятно, уже в течение некоторого времени существует инсулинорезистентность. НГН рассматривают как предиабетическое состояние, что обозначает, что у пациента, вероятно, может развиться диабет,но еще его нет. Глюкозотолерантный тест, при котором измеряют уровень глюкозы крови после голодания в течение ночи и через 2 ч после того, как пациент выпьет сладкую жидкость, выданную врачом или в лаборатории. Если уровень глюкозы крови пациента попадает между 140 и 199 мг/дл через 2 ч после того, как он выпьет жидкость, толерантность пациента к глюкозе выше нормы, но недостаточно высока для диабета. Это состояние, также форма предиабета, называется нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ(IGT и как НГН указывает на наличие инсулинорезистентности и риска развития диабета. Инсулинорезистентность может быть оценена с помощью исследования инсулина натощак. Ряд сообщений подтверждает участие инсулинорезистентности во множестве патологических состояний в добавление к самому диабету 2-го типа, таким как дислипидемия, ожирение, артериальная гипертония и определенные макрососудистые и микрососудистые проявления, характерные для диабета как такового. Комбинация инсулинорезистентности и ожирения, гипертонии и дислипидемии известна как синдром X. Лекарственные препараты, используемые в течение многих лет, такие как бигуаниды и препараты сульфонилмочевины, доступны на рынке для лечения диабета 2-го типа. Многие из них, такие как, например, метформин, в качестве побочных эффектов дают желудочно-кишечные расстройства, опасность ацидоза в состоянии почечной, сердечной, печеночной, легочной недостаточности и др. Для препаратов сульфонилмочевины в качестве возможных побочных эффектов характерны эпизоды гипогликемии. Лекарственными средствами, в последнее время появившимися на рынке, являются тиазолидиндионы, чьи побочные эффекты, такие как гепатотоксичность, повышение холестерина ЛПНП, прибавка массы тела и-1 016855 отеки, являются причинами для беспокойства. Гиперлипидемия является серьезным аспектом заболевания диабетом, составляющим вместе с гипертонией, которая часто присутствует, фактор риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний,которые являются основной причиной смерти при диабете. Сердечно-сосудистые заболевания считаются основной причиной смерти в развитых странах с высоким уровнем жизни. Социальные затраты являются колоссальными и в отношении нетрудоспособности и инвалидизации пациентов, страдающих от этого, и в отношении реальной стоимости медицинского оборудования и страховки. Дислипидемия также часто ассоциирована с диабетом как последствие. В WO 99/01126 описана комбинация статина и алканоил L-карнитина, применимая для лечения заболеваний из-за нарушенного метаболизма липидов. В WO 0074675 описано применение карнитина для уменьшения токсичности из-за введения статинов. В Clin. Ter. 1992 Jan; 140(1 Pt. 2):17-22 описано гипотриглицеридемическое действие L-карнитина в комбинации с симвастатином у пациента с почечной недостаточностью. В Atherosclerosis 188, 2006, 455-461 описана эффективность L-карнитина в комбинации с симвастатином в отношении снижения липопротеина у пациента с диабетом 2-го типа. В Minerva Medica, Vol. 80, N3 описано применение L-карнитина для лечения гипертонии у пациента с диабетом 2-го типа. В MuscleNerves 34: August 2006, 153-162 сообщают, что применение статинов у пациентов с дефектами окисления жирных кислот и митохондриальными расстройствами, включая изменения карнитина, вызывает более высокую частоту мышечных метаболических расстройств, чем ожидается в общей популяции. В этих документах нет упоминаний об инсулинорезистентности или уменьшении гликозилирования белка. Еще большее внимание приковано к так называемым факторам риска, про которые известно, что они лежат в основе этих заболеваний, и все еще существует известная необходимость в лекарственном препарате, способном действовать на различные источники этой патологической картины, без, в то же время, связи с тяжелыми побочными эффектами, которые, как в случае определенных противодиабетических лекарственных средств, могут даже вызвать необходимость прекращения лечения. Описание изобретения В настоящее время неожиданно было обнаружено, что определенные комбинации веществ, известных по их специфическому фармакологическому действию, особенно показаны для лечения диабета 2-го типа, для уменьшения гликозилирования белка и патологических аспектов, связанных с такими состояниями. Комбинация по изобретению включает L-карнитин и/или один или более алканоил L-карнитинов или одну из их фармацевтически приемлемых солей и статин. Под фармацевтически приемлемой солью L-карнитина обозначают соль последнего с кислотой, которая не дает токсических или побочных эффектов. Такие кислоты хорошо известны фармакологам и экспертам в фармакологии. Неограничивающими примерами таких солей являются: хлорид, бромид, оротат, аспартат, кислый аспартат, кислый цитрат,цитрат магния, фосфат, кислый фосфат, фумарат и кислый фумарат, фумарат магния, лактат, малеат и кислый малеат, оксалат, кислый оксалат, памоат, кислый памоат, сульфат, кислый сульфат, фосфат глюкозы, тартрат и кислый тартрат, глицерофосфат, мукат, тартрат магния, 2-аминоэтансульфонат,2-аминоэтансульфонат магния, метансульфонат, холинтартрат, трихлорацетат и трифторацетат. Фармацевтически приемлемые соли L-карнитина обозначают также соли, одобренные FDA и перечисленные в публикации Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217, которая включена в настоящее описание в виде ссылки. Комбинация по настоящему изобретению оказывает неожиданный синергический эффект на инсулинорезистентность и снижение гликозилирования белка, что невозможно предсказать на основе существующего знания об ее отдельных компонентах. Следовательно, преимущества получения такой комбинации очевидны экспертам в данной области. Действительно возможно лечить инсулинорезистентность, уменьшать гликозилирование белков и патологических форм, связанных с ними, таких как микро- и макрососудистые осложнения, связанные с диабетом. Следовательно, одной целью настоящего изобретения является применение L-карнитина и одного или более алканоил L-карнитинов, выбираемых из группы, состоящей из ацетил, пропионил, валерил,изовалерил, бутирил и изобутирил L-карнитина или одной из их фармацевтически приемлемых солей в комбинации со статином, выбираемым из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина, предпочтительным является симвастатин, для получения лекарственного препарата для лечения диабета 2-го типа, для уменьшения гликози-2 016855 лирования белка и патологических форм, связанных с ними. Комбинация по изобретению также может включать другие полезные компоненты, без существенного влияния на активность. Комбинация в соответствии с настоящим изобретением также может быть составлена в виде пищевой добавки, которая представляет собой дополнительную цель изобретения. Другими целями настоящего изобретения является различное применение вышеупомянутой комбинации в качестве лекарственного препарата, в частности для получения лекарственного препарата для лечения инсулинорезистентности и диабета 2-го типа. В частности, настоящее изобретение обеспечивает применение вышеупомянутой комбинации для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, включающих инсулинорезистентность,таких как диабет 2-го типа. Лекарственное средство по изобретению может быть использовано для оказания превентивного или защитного действия лечения диабета 2-го типа и инсулинорезистентности и антилипемическим и защитным действием в отношении сердечно-сосудистой системы, особенно при определенных формах диабета 2-го типа, ассоциированных с ожирением. Подробное описание изобретения Комбинация по настоящему изобретению включает в качестве активных ингредиентов те, которые известны в области медицины и уже используются в клинической практике. Следовательно, их очень легко обеспечить ввиду того, что они являются продуктами, которые находятся на рынке в течение некоторого времени и подходят для введения людям или животным. Статины являются известным классом лекарственных средств, используемых для снижения уровня холестерина. Статины доступны на рынке или могут быть получены в соответствии с известными способами, описанными в литературе.L-карнитин и его алканоиловые производные являются известными соединениями, способ получения которых описан в US 4254053. Некоторое предшествующее терапевтическое применение карнитинов в лечении диабета уже известно. Например, в WO 98/01128 описано применение ацетил L-карнитина, изовалерил L-карнитина, пропионил L-карнитина для повышения уровня IGF-1. Диабет также включен в длинный список заболеваний, о лечении которых указано в WO 98/01128. В WO 98/41113 описана терапевтическая пищевая композиция для пациентов с сахарным диабетом,состоящая из гамма-линолевой кислоты, ацетил L-карнитина, минеральных солей и витаминов. В US 4362719 описано применение L-карнитина и ацил L-карнитина в лечении сахарного диабета,развивающегося в юности. В US 5430065 описано применение L-карнитина и ацил L-карнитина в продолжительном лечении таких пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом. В Journal of Cellular Physiology 203; 2005; 439-446 сообщают, что добавление ацетил L-карнитина к культуральной среде существенно влияло на способность миоцитов отвечать на воздействие инсулина. Ни в одной из публикаций, упомянутых выше, не описано, что L-карнитин и/или один или более алканоил L-карнитинов в комбинации со статином будут применимы для получения лекарственного препарата для лечения диабета 2-го типа и заболеваний, связанных с гликозилированием белка, обусловленным диабетом 2-го типа. В соответствии с настоящим изобретением также возможно комбинировать ряд статинов с одним или более карнитинами, в зависимости от их фармакологических характеристик и на основе обычного знания экспертов в данной области. Это предполагает тот факт, что, за исключением обсуждения синергического эффекта, продемонстрированного ниже, дозировки и соотношения отдельных компонентов могут быть определены экспертом в области с использованием обычных доклинических и клинических исследований или обычных оценок,касающихся рецептирования диетического продукта. Количества отдельных компонентов, рекомендуемые для получения фармацевтической композиции для использования у людей, являются следующими. Симвастатин: от 5 до 80 мг/сутки, предпочтительно от 15 до 40 мг/сутки, наиболее предпочтительно 20 мг/сутки.L-карнитин и/или алканоил L-карнитин: от 0,5 до 5 г/сутки, предпочтительно от 1,5 до 3 г/сутки,наиболее предпочтительно 2 г/сутки. Фармацевтическая композиция может иметь единую форму, в которой активные ингредиенты присутствуют в единственной фармацевтической форме (таблетка, саше, капсула, флакон) или активные ингредиенты могут вводиться координированным последовательным способом. В последнем случае может быть рецептирована фармацевтическая композиция, представляющая компоненты в отдельных контейнерах вместе с инструкциями для их последовательного введения.-3 016855 Композиции, охватываемые настоящим изобретением, абсолютно обычные и их получают способами, которые являются обычной практикой в фармацевтической промышленности. В соответствии с предназначенным путем введения композиции находятся в твердой или жидкой форме, подходящей для перорального, парентерального или внутривенного введения. Композиции по настоящему изобретению содержат, вместе с активным ингредиентом, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Особенно применимыми могут быть добавки для составления препаративных форм, такие как, например, средства, усиливающие растворение, диспергирующие средства,суспендирующие средства и эмульгирующие средства. Общей ссылкой является Remington'sPharmaceutical Sciences Handbook, последнее издание. Как упомянуто выше, инсулинорезистентность и диабет могут быть фактором, повышающим риск гипертонии или высокого артериального давления, которое является наиболее важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут привести к инфаркту или инсульту. При отсутствии лечения гипертония также может приводить к широкому множеству других угрожающих жизни состояний, таких как повреждение почек и застойная сердечная недостаточность. Композиция по изобретению может вводиться с известными лекарственными средствами, применимыми для лечения гипертонии, или с другими противодиабетическими средствами в соответствии с назначением и опытом врача. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Пример 1. Противодиабетическая активность и активность снижения уровня липидов у мышейdb/db. Мутации у лабораторных животных сделали возможным разрабатывать модели, которые представляют собой инсулинонезависимый сахарный диабет, ассоциированный с ожирением, гиперлипидемией и инсулинорезистентностью, и которые позволили авторам исследовать эффективность новых противодиабетических соединений (Reed and Scribner, Diabetes, obesity and metabolism. 1: 75-86,1999). Наиболее используемой генетической моделью диабета у мышей являются мыши C57BL/KsJ db/db. Генетической основой этой модели является дефект гена рецептора лептина, который способствует инсулинорезистентности и ведет к гиперфагии, ожирению, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с последующими симптомами недостаточной секреции инсулина и гипергликемии (Kodama et al.,Diabetologia. 37: 739-744, 1994; Chen et al., Cell. 84: 491-495, 1996). Так как гипергликемия сопровождается ожирением и инсулинорезистентностью, мыши db/db имеют характеристики, которые сходны с таковыми диабета 2-го типа у людей и применимы для оценки соединений, повышающих чувствительность к инсулину. Мышей C57BL/KsJ db/db, используемых в эксперименте, поставляли Jackson Lab (посредством Ch.River). После 10 дней акклиматизации в стандартных условиях (222 С; 5515% влажности; 15-20 смен воздуха в час; 12-часовой цикл света-темноты со светлым временем с 7.00 до 19.00) на стандартном питании 4RF21 (Mucedola) получали образцы крови в состоянии постабсорбции (голодание с 8.30 до 16.30) из хвостовой вены с помощью катетера Jelco 22G (Johnson and Johnson). В плазме определяли уровень глюкозы, инсулина, триглицеридов, холестерина, свободных жирных кислот и мочевины для обеспечения соответствующего распределения мышей в группах лечения. В начале лечения оценивали массу тела животных и назначали отслеживание потребление животными воды и пищи. Мышей делили на группы, и они получали лечение перорально два раза в сутки с использованием: симвастатин 100 мг/кг; внутренняя соль L-карнитина 400 мг/кг; ацетил L-карнитин HCl 592 мг/кг (эквимолярное количество в отношении L-карнитина); пропионил L-карнитин 627 мг/кг (эквимолярное количество в отношении L-карнитина); внутренняя соль L-карнитина 400 мг/кг+симвастатин 100 мг/кг; ацетил L-карнитин HCl 592 мг/кг+симвастатин 100 мг/кг; пропионил L-карнитин HCl 627 мг/кг+симвастатин 100 мг/кг. В ходе эксперимента отслеживали уровни глюкозы сыворотки, толерантность к глюкозе (ОГТТ),ряд переменных липидного статуса и массу тела. Комбинация по изобретению оказалась способна снижать уровень глюкозы сыворотки в сытом состоянии (табл. 1); в постабсорбционном состоянии (табл. 2) и в состоянии натощак (табл. 3) и способна улучшать толерантность к глюкозе (табл. 4) и снижать уровень фруктозамина, индикатора гликозилирования белка (табл. 5), которое играет важную роль в развитии микро- и макрососудистых осложнений диабета. Комбинация по изобретению также показала хорошую способность снижать уровень триглицеридов сыворотки (табл. 6) и повышать уровень холестерина ЛПВП (табл. 7). Повышение значений холестерина ЛПВП представляет собой индикатор пониженного риска атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений, таких как атеросклероз и инфаркт.-4 016855 Таблица 1 Уровень глюкозы крови у мышей db/db, получавших перорально два раза в сутки в течение 12 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы получены в состоянии после еды, приблизительно через 15 ч после последнего введения Количество животных в группе: 6. Таблица 2 Уровень глюкозы крови у мышей db/db, получавших перорально два раза в сутки в течение 12 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы получены в постабсорбционном состоянии (голодание с 9.00 до 17.00) и через 8 ч после последнего введения-5 016855 Таблица 3 Уровень глюкозы крови у мышей db/db, получавших перорально два раза в сутки в течение 18 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы получены у мышей,голодавших в течение 18 ч, и через 5 ч после последнего введения Количество животных в группе: 6 Таблица 4 Площадь под кривой (AUC) ОГТТ в крови мышей db/db, получавших два раза в сутки перорально в течение 18 дней соединения и дозы, указанные в таблице. ОГТТ (глюкоза 3 г/кг) у мышей, голодавших в течение 18 ч, и через 5 ч после последнего введения-6 016855 Таблица 5 Уровни фруктозамина плазмы мышей db/db, получавших два раза в сутки в течение 25 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы в постабсорбционном состоянии (голодание с 9.00 до 16.30) и через 7,5 ч после последнего введения Количество животных в группе: 6. Таблица 6 Уровни триглицеридов плазмы у мышей db/db, получавших два раза в сутки в течение 25 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы в постабсорбционном состоянии (голодание с 9.00 до 16.30) и через 7,5 ч после последнего введения-7 016855 Таблица 7 Уровни холестерина ЛПВП плазмы мышей db/db, получавших два раза в сутки в течение 25 дней соединения и дозы, указанные в таблице. Образцы в постабсорбционном состоянии (голодание с 9.00 до 16.30) и через 7,5 ч после последнего введения Количество животных в группе: 6. Представленные результаты ясно показывают неожиданный синергизм комбинации согласно настоящему изобретению относительно отдельных компонентов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение L-карнитина и/или алканоил L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со статином для получения лекарственного средства для лечения диабета 2-го типа. 2. Применение по п.1, в котором алканоил L-карнитин выбирают из группы, состоящей из ацетил,пропионил, валерил, изовалерил, бутирил и изобутирил L-карнитина. 3. Применение по п.1, в котором фармацевтически приемлемую соль L-карнитина или алканоил Lкарнитина выбирают из группы, состоящей из хлорида, бромида, оротата, аспартата и кислого аспартата,кислого цитрата, магния цитрата, фосфата и кислого фосфата, фумарата и кислого фумарата, магния фумарата, лактата, малеата и кислого малеата, оксалата и кислого оксалата, памоата и кислого памоата,сульфата и кислого сульфата, глюкозы фосфата, тартрата и кислого тартрата, глицерофосфата, муката,магния тартрата, 2-аминоэтансульфоната, магния 2-аминоэтансульфоната, метансульфоната, холинтартрата, трихлорацетата и трифторацетата. 4. Применение по п.1, в котором статин выбирают из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина. 5. Применение по п.1, в котором статином является симвастатин. 6. Применение по п.1, в котором лекарственное средство для введения включает статин в количестве от около 5 до 80 мг/сутки, предпочтительно от 15 до 40 мг/сутки, более предпочтительно 20 мг/сутки и карнитин и/или его производное в количестве от 0,5 до 5 г/сутки, предпочтительно от 1,5 до 3 г/сутки,наиболее предпочтительно 2 г/сутки. 7. Применение по п.6, в котором лекарственное средство находится в твердой или жидкой форме,подходящей для перорального или парентерального введения, в форме таблетки, саше, капсулы или флакона. 8. Применение по п.6, в котором лекарственный препарат находится в единой фармацевтической форме или в отдельных контейнерах для последовательного введения.