Способ получения хирально чистой кристаллической модификации натеглинида

010569 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение касается способа получения хирально чистого натеглинида формулы (I): из соединения общей формулы (II) где R означает низшую алкильную группу (С 1-С 4) или водород, который включает обработку соединения общей формулы (II) основанием с образованием соли щелочного металла, а затем добавление кислоты надлежащим образом к данной соли щелочного металла с высвобождением продукта. Уровень техники Натеглинид известен как активный ингредиент композиций для лечения диабета 2-го типа (J. Med.Chem. 32, 1436 (1989. Также известны способы получения этого препарата и его двух кристаллических форм (неустойчивая форма "В" с т.пл. 127-129 С и устойчивая форма "H" с Т.пл. 139 С). Получение кристаллической формы "В" описано в J. Med. Chem. (там же); при реакции этот препарат образуется в каждом случае. В патенте US 5488150 раскрыто получение кристаллической формы "H" из неустойчивой кристаллической модификации "В". Такая перестройка происходит при хранении модификации "В" в водном органическом растворителе (ацетоне, ацетонитриле или спиртах) с перемешиванием в течение 24 ч. Однако этот процесс имеет тот недостаток, что для получения устойчивой модификации "H", содержащейся в композиции, нужна дополнительная трудоемкая стадия. Другим недостатком является то, что модификация "В" с трудом поддается фильтрованию, что представляет серьезную проблему при промышленном производстве. Еще одним недостатком является то, что применение водной системы затрудняет извлечение органического растворителя. В соответствии с J. Med. Chem. (там же) и описанием патента US 4816484 препарат получают при щелочном гидролизе метилового эфира натеглинида с образованием соответствующей соли щелочного металла, которую в свою очередь обрабатывают неорганической кислотой с получением продукта. Ни в одной из вышеприведенных публикаций не указана оптическая чистота продукта, хотя это может иметь существенное значение вследствие различий в биологической активности энантиомеров. Следовательно,нужно предпринять все меры для сведения к минимуму содержания энантиомерной примеси. Из химической литературы известно, что хиральный атом углерода в -аминокислотах и дипептидах более или менее подвержен рацемизации. Такая подверженность столь сильно выражена, что рацемизация протекает даже в присутствии слабого основания типа гидроокиси бария (Hoppe-Seyler's Z.Physiol. Chem. 33, 173 (1901 или гидроокиси кальция, что ведет к энантиомерному загрязнению конечного продукта -натеглинида. При воспроизведении описанного в US 4816484 способа мы обнаружили 0,2-0,3% энантиомерной примеси в продукте; такая величина не удовлетворяет строгим требованиям, налагаемым как фармакопеей, так и органами здравоохранения и директивами по качеству, поскольку допустимый максимум хиральных примесей равен 0,1%. Вследствие этого продукт, полученный указанным выше способом, нуждается в дополнительной очистке, что можно сделать посредством нескольких стадий перекристаллизации из очень разбавленных растворов с весьма низким выходом (10-20%). Другой возможный способ очистки заключается в использовании хирального реагента в количестве, рассчитанном исходя из энантиомерной примеси. Этот последний способ, однако нерентабелен в промышленных масштабах, так как он ведет к существенному возрастанию затрат и продолжительности обработки. Целью настоящего изобретения является обеспечение способа, пригодного для заводского получения хирально чистого натеглинида с высоким выходом и коротким временем реакции в кристаллической форме "H", требуемой для фармацевтических композиций, либо получения кристаллической формы "H"-1 010569 из других кристаллических модификаций. Сущность изобретения Во время наших опытов неожиданно оказалось, что при выделении натеглинида из его соли в присутствии водорастворимого органического растворителя при температуре ниже 20C образуется неизвестная в данной области кристаллическая модификация с т.пл. 100-109C и обладающая такими свойствами фильтрования, которые превосходят известные кристаллические модификации. Мы именуем эту новую форму кристаллической модификацией "G". Из вышеизложенной модификации "G" получают кристаллическую форму "H" при нагревании в алкане или циклоалкане типа n-гексана или n-гептана, не используя каких-либо водных органических растворителей. Кроме того, весьма неожиданно оказалось, что если выделение продукта либо из соли щелочного металла, полученной по окончании щелочного гидролиза алкильного эфира натеглинида, либо из соли натеглинида и щелочного металла, содержащей энантиомерную примесь, проводить не в одну стадию добавлением эквивалентного количества минеральной кислоты, а добавлять кислоту двумя порциями таким образом, что сначала добавить кислоту в количестве меньше эквимолярного, получая смесь натеглинида и его соли щелочного металла, затем выделить эту смесь и добавить в нее остальную часть минеральной кислоты, то получится хирально чистый натеглинид, т.е. не содержащий энантиомерной примеси. При получении натеглинида из его соли можно получать различные кристаллические модификации в зависимости от температуры реакции. Просто поразительно, что при добавлении минеральной кислоты в раствор соли вещества и щелочного металла образуется не кислый продукт в количестве, эквивалентном реагенту, а смесь кислоты и соли. Также поразительно то, что при реакции соли натеглинида, содержащей энантиомерную примесь, с нехиральной кислотой образуется чистый продукт, не содержащий энантиомерной примеси, без добавления какого-либо хирального реагента/вспомогательного вещества. Такой способ позволяет избежать многократной кристаллизации продукта из очень разбавленных растворов - такая операция требует затрат и труда, но она даже не обеспечивает хиральной чистоты. В наших опытах также осуществляли очистку натеглинида, содержащего энантиомерную примесь,таким образом, что в продукт, содержащий энантиомерную примесь, добавляли основание с образованием соответствующей соли, а выделение продукта из данной соли проводили не в одну стадию добавлением эквивалентного количества минеральной кислоты, но добавляли кислоту двумя порциями таким образом, что сначала кислоту добавляли в количестве меньше эквимолярного, получая смесь натеглинида и его соли щелочного металла, затем выделяли эту смесь и добавляли в нее остальную часть минеральной кислоты, получая хирально чистый натеглинид. Соответственно, изобретение предусматривает способ получения кристаллических модификаций натеглинида формулы (I) путем обработки соединения общей формулы (II) основанием с получением соли продукта и щелочного металла и выделения продукта из этой соли таким образом, что высвобождение продукта кислотой проводится при температуре ниже комнатной, предпочтительно в интервале температур от 0 до 20 С, получая натеглинид в кристаллической модификации "G"; либо при температуре выше комнатной, предпочтительно в интервале температур от 65 до 70 С, получая натеглинид в кристаллической модификации "H". Натеглинид в кристаллической форме "G" - модификация, неизвестная в этой области, -также входит в объем притязаний изобретения. Изобретение также предусматривает способ получения натеглинида формулы (I) путем обработки соединения общей формулы (II) основанием с получением соли продукта и щелочного металла и выделения продукта из этой соли таким образом, что высвобождение продукта осуществляется добавлением эквивалентного количества минеральной кислоты порциями, предпочтительно двумя порциями (избирательное осаждение), т.е. сначала кислоту добавляют в количестве меньше эквимолярного, получая смесь натеглинида и его соли щелочного металла, затем выделяют эту смесь и добавляют в нее остальную часть минеральной кислоты, получая хирально чистый натеглинид. Кроме того, изобретение предусматривает способ получения устойчивой кристаллической формы"H" из других кристаллических модификаций, обладающих более низкими температурами плавления. В соответствии с одним воплощением изобретения метиловый эфир натеглинида подвергают гидролизу в водном алканоле при 15-30 С в присутствии 1-1,5 эквивалентов, предпочтительно 1,2 эквивалентов гидроокиси натрия. Раствор, содержащий полученную соль щелочного металла, обрабатывают минеральной кислотой, сначала в количестве из расчета 0,4-0,6 эквивалентов эфира плюс избыток основания. Полученную при этом смесь натеглинида и его соли щелочного металла выделяют фильтрованием, осадок на фильтре растворяют и раствор нагревают до температуры - в случае кристаллической модификации "H" до 65-70 С - подходящей для дальнейшего высвобождения продукта водным раствором минеральной кислоты. Выпавший осадок продукта выделяют фильтрованием и сушат при 50-60 С. При получении кристаллической модификации "G", неизвестной в данной области, высвобождение продукта осуществляется при температуре ниже 20 С и продукт сушат при 30-35C. В случае кристаллической модификации "В", описанной в литературе, подкисление проводят при 30-35C и продукт сушат при 40-45C.-2 010569 Перестройка кристаллических модификаций с более низкими температурами плавления в устойчивую кристаллическую модификацию "H" проводится без применения водных растворителей; она осуществляется в алканах или циклоалканах типа п-гексана или n-гептана с кратковременным кипячением. Основание, используемое в способе, может представлять собой гидроокись щелочного металла,предпочтительно гидроокись натрия, гидроокись калия или гидроокись лития; наиболее предпочтительно оно представляет собой гидроокись натрия. Минеральная кислота, используемая в способе, может представлять собой соляную кислоту, серную кислоту; предпочтительно она представляет собой соляную кислоту. Продукт, содержащей хиральную примесь, подвергают очистке добавлением эквивалентного количества гидроокиси щелочного металла в метанольном растворе, а затем избирательным осаждением, как описано выше. Хиральную чистоту продукта, полученного в соответствии с изобретением, можно легко и точно определить методами HPLC и ЯМР-спектроскопии. При растворении конечного продукта, полученного в соответствии с нашим способом, в соответствующей смеси растворителей (CCl4:CD2Cl2 = 5:7, об./об.) и получении его ЯМР-спектра в условиях, изложенных ниже, соотношение энантиомеров в конечном продукте можно определить без применения какого-нибудь внешнего хирального вспомогательного вещества; определение просто основывается на отчетливых сигналах Н-ЯМР, вызванных автоидентификацией энантиомеров. Способ по изобретению обладает тем преимуществом, что хирально чистый продукт может быть получен простым способом с хорошим выходом без выполнения нескольких стадий очистки, причем можно получить любую из кристаллических модификаций; более того, проводя высвобождение продукта при соответствующей температуре, можно получить и кристаллическую модификацию "G", которая легко поддается фильтрованию. Поскольку для получения кристаллической модификации "H" из других кристаллических форм, обладающих более низкими температурами плавления, применяется растворитель, отличный от смеси водного и органического растворителя, то извлечение органического растворителя легко осуществляется, что, опять же, является преимуществом. Краткое описание фигур Прилагаются четыре фигуры, представляющие определенные спектры различных кристаллических модификаций, а именно: на фиг. 1 представлен рамановский спектр натеглинида в кристаллической модификации "G" по изобретению; на фиг. 2 представлен инфракрасный спектр натеглинида в кристаллической модификации "G" по изобретению; на фиг. 3 представлены инфракрасные спектры натеглинида в кристаллических модификациях "H","В" и "G" по изобретению, обозначенных 1, 2 и 3, соответственно; на фиг. 4 представлены рамановские спектры натеглинида в кристаллических модификациях "H","В" и "G" по изобретению, обозначенных 1, 2 и 3, соответственно. Ниже приведены спектроскопические данные по индивидуальным модификациям (см-1), причем интенсивные полосы подчеркнуты. Натеглинид в модификации "H": ИК спектр: 3315, 3065, 3031, 2926, 2861, 1714, 1650, 1541, 1446, 1425, 1292, 1214, 1187, 934, 756,742, 700, 558 Рамановский спектр: 3059, 2935, 2902, 2862, 2844, 1652, 1606, 1587, 1463, 1443, 1337, 1310, 1208,1158, 1080, 1004, 950, 884, 828, 811, 794, 748, 623, 494, 408, 263 Натеглинид в модификации "В": ИК спектр: 3313, 3064, 3028, 2934, 2858, 1732, 1706, 1648, 1536, 1446, 1386, 1298, 1217, 1178, 1078,934, 755, 702, 569, 498 Рамановский спектр: 3055, 3040, 2936, 2903, 2866, 1735, 1650, 1606, 1586, 1462, 1442, 1333. 1209,1158, 1081, 1004, 911, 880, 832, 805, 750, 732, 623, 577, 499, 474, 268 Натеглинид в модификации "G": ИК спектр: 3313, 3064, 3031, 2934, 2856, 1763, 1735, 1648, 1614, 1533, 1448, 1386, 1368, 1216, 1180,1113, 1081, 934, 750, 700, 574, 491 Рамановский спектр: 3057, 2938, 2868, 1762, 1710, 1651, 1606, 1586, 1462, 1442, 1339, 1207, 1182,1158, 1085, 1004, 949, 885, 822, 793 Условия HPLC при определении хиральной чистоты: колонка: CHIRALCEL OD-PH, 1504,6 мм, 5 мкл элюент: 0,1M К-гексафторфосфатный буфер: метанол = 30:70 скорость протока: 0,3 мл/мин температура: 40 С детектирование: 214 нм вводимый объем: 20 мкл подготовка образцов: 1 мг тестируемого продукта растворяли в 5 мл элюента.-3 010569 Соотношение энантиомеров измеряли методом спектроскопии 1 Н-ЯМР в условиях, приведенных ниже: рабочая частота: 500 МГц растворитель: CCL4:CD2Cl2 = 7:5 об/об опорный сигнал: CD2Cl2 = 5,32 ppm температура: 21,5 С. Растворяли 22 мг конечного продукта в указанном выше растворителе. Для анализа использовали порции раствора по 0,7 мл без фильтрования. Использовали сопряжение на несущей в 4,8 ppm при 10 децибелах. Соотношение энантиомеров определяли из группы сигналов в интервале 3,08-3,17 ppm методом деконволюции. Далее изобретение раскрывается на следующих неограничивающих примерах. Пример 1. Получение хирально чистого натеглинида в кристаллической модификации "G" В 4-горлую колбу на 1 л, снабженную поворотной лопастной мешалкой, холодильником, термометром и загрузочной воронкой, вносили 200 г (250 мл) метанола и 33,1 г (0,1 моль) метилового эфира натеглинида. В образовавшуюся суспензию по каплям при 20-25C добавляли 4,8 г (0,12 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 110 мл воды, охлаждая смесь холодной водой. Реакционную смесь держали при 20-25C с перемешиванием в течение 4 ч, что вызывало превращение суспензии в раствор. После того,как эфир был израсходован в реакции, из раствора фильтрованием удаляли небольшое количество твердых веществ. К фильтрату по каплям добавляли 6,9 г (5,85 мл. 0,07 моль) концентрированной соляной кислоты в 5,5 мл воды при 10-15C. Полученную густую суспензию перемешивали при 13-18C в течение 30 мин, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали сначала 43 г (50 мл) смеси метанол/вода(2:1 об./об., 26,3 г метанола + 16,7 г воды), а затем 200 мл воды. Влажное вещество растворяли в 514 г(650 мл) метанола при 25-30 С, а затем раствор охлаждали до 15-20 С и добавляли 5,5 г (4,7 мл, 0,056 моль) концентрированной соляной кислоты в 5 мл воды с тем, чтобы после добавления величина рН раствора была между 2 и 3. После дальнейшего перемешивания в течение 10 мин добавляли воду с температурой 5C (750 мл) и полученный осадок перемешивали в течение 20 мин. Продукт отфильтровывали,промывали водой (200 мл) и высушивали под инфракрасной лампой при 30-35C, получая 26,3 г (94,4%) натеглинида в кристаллической модификации "G". Т.пл.: 100-109C. Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом HPLC; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%. Пример 2. Получение хирально чистого натеглинида в кристаллической модификации "H" В 4-горлую колбу на 1 л, снабженную поворотной лопастной мешалкой, холодильником, термометром и загрузочной воронкой, вносили 200 г (250 мл) метанола и 33,1 г (0,1 моль) метилового эфира натеглинида. В образовавшуюся суспензию по каплям при 20-25C добавляли 4,8 г (0,12 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 110 мл воды, охлаждая смесь холодной водой. Реакционную смесь держали при 20-25C с перемешиванием в течение 4 ч, что вызывало превращение суспензии в раствор. После того,как эфир был израсходован в реакции, из раствора фильтрованием удаляли небольшое количество твердых веществ. К фильтрату по каплям добавляли 6,9 г (5,85 мл. 0,07 моль) концентрированной соляной кислоты в 5,5 мл воды при 10-15C. Полученную густую суспензию перемешивали при 13-18 С в течение 30 мин, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали сначала 43 г (50 мл) смеси метанол/вода(2:1 об./об., 26,3 г метанола + 16,7 г воды), а затем 200 мл воды. Влажное вещество растворяли в 514 г(650 мл) метанола при 50-60 С и при той же температуре добавляли 5,5 г (4,7 мл, 0,056 моль) концентрированной соляной кислоты в 5 мл воды с тем, чтобы после добавления величина рН раствора была между 2 и 3. После дальнейшего перемешивания в течение 10 мин добавляли воду (750 мл) при указанной выше температуре и полученный осадок перемешивали в течение 20 мин при той же температуре. Продукт отфильтровывали, промывали водой (200 мл) и высушивали под инфракрасной лампой при 60-70 С, получая 26,3 г (94,4%) натеглинида в кристаллической форме "H". т.пл.: 138-139C. Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом HPLC; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%. Пример 3. Получение хирально чистого натеглинида в кристаллической модификации "H" через кристаллическую форму "G" В 4-горлую колбу на 1 л, снабженную поворотной лопастной мешалкой, холодильником, термометром и загрузочной воронкой, вносили 200 г (250 мл) метанола и 33,1 г (0,1 моль) метилового эфира натеглинида. В образовавшуюся суспензию по каплям при 20-25C добавляли 4,8 г (0,12 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 110 мл воды, охлаждая смесь холодной водой. Реакционную смесь держали при 20-25C с перемешиванием в течение 4 ч, что вызывало превращение суспензии в раствор. После того,как эфир был израсходован в реакции, из раствора фильтрованием удаляли небольшое количество твердых веществ. К фильтрату по каплям добавляли 6,9 г (5,85 мл. 0,07 моль) концентрированной соляной кислоты в 5,5 мл воды при 10-15C. Полученную густую суспензию перемешивали при 13-18 С в течение 30 мин, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали сначала 43 г (50 мл) смеси метанол/вода(2:1 об/об, 26,3 г метанола + 16,7 г воды), а затем 200 мл воды. Влажное вещество растворяли в 514 г (650 мл) метанола при 25-30 С, а затем раствор охлаждали до 15-20 С и добавляли 5,5 г (4,7 мл, 0,056 моль)-4 010569 концентрированной соляной кислоты в 5 мл воды с тем, чтобы после добавления величина рН раствора была между 2 и 3. После дальнейшего перемешивания в течение 10 мин добавляли воду (750 мл) при указанной выше температуре и полученный осадок перемешивали в течение 20 мин. Кристаллы натеглинида в модификации "G" отфильтровывали и промывали 200 мл воды. Влажное вещество переносили в круглодонную колбу и кипятили в 513 г (750 мл) п-гептана с перемешиванием в течение 1,5 ч. Суспензию охлаждали до 20-25C и перемешивали в течение 20 мин при этой температуре. Продукт отфильтровывали, промывали 2100 мл (2x68 г) n-гептана и высушивали под инфракрасной лампой при 50 С, получая 25,68 г (80,9%) натеглинида в кристаллической форме "H". Т.пл.: 139-140 С. Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом HPLC; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%. Пример 4. Очистка натеглинида, содержащего энантиомерную примесь Растворяли 6,34 г (0,02 моль) натеглинида (хиральная чистота: 98%) в 50 мл метанола. В раствор добавляли 0,8 г (0,02 моль) гидроокиси натрия в 22 мл воды. В этот раствор по каплям добавляли смесь из 0,83 мл концентрированной соляной кислоты и 1 мл воды при температуре 10-15C. После 20 мин перемешивания осадок отфильтровывали, промывали смесью метанол/вода 2:1 об/об (25 мл), а затем 50 мл воды. Влажное вещество растворяли в метаноле (130 мл) и добавляли смесь из 0,83 мл концентрированной соляной кислоты и 1 мл воды. Смесь перемешивали в течение 10 мин, добавляли 150 мл воды и продолжали перемешивать в течение 20 мин. Продукт фильтровали, промывали, суспендировали в п-гептане(100 мл) и кипятили в течение 1,5 ч. После охлаждения продукт отфильтровывали и высушивали при 50 С, получая 4,2 г (66,4%) натеглинида. Т.пл.: 138-139 С. Энантиомерная примесь была ниже предела обнаружения методом HPLC; общее содержание других примесей составляло менее 0,1%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения хирально фенилаланина (натеглинида) формулы (I)N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D путем обработки соединения общей формулы (II) где R означает низшую алкильную группу (С 1-С 4) или водород, основанием с образованием соли щелочного металла, и высвобождения продукта из данной соли неорганической кислотой, включающий кислотное высвобождение продукта, выполняемое путем добавления этой кислоты двумя порциями таким образом, что сначала кислоту добавляют в количестве меньше эквимолярного, получая смесь натеглинида и его соли щелочного металла, затем эту смесь выделяют и в нее добавляют остальную часть минеральной кислоты, при этом применяют смешивающийся с водой органический растворитель, предпочтительно водный метанол, более предпочтительно метанол, содержащий 20-50 об.% воды. 2. Способ получения кристаллической модификации хирально чистого N-(транс-4 изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланина (натеглинида) формулы (I) путем обработки соединения общей формулы (II) где R означает низшую алкильную группу (С 1-С 4) или водород, основанием с образованием соли щелочного металла, и высвобождения продукта из данной соли неорганической кислотой, включающий кислотное высвобождение продукта, выполняемое путем добавления этой кислоты двумя порциями таким образом, что сначала кислоту добавляют в количестве меньше эквимолярного, получая смесь натеглинида и его соли щелочного металла, затем эту смесь выделяют и в нее добавляют остальную часть минеральной кислоты, при этом применяют смешивающийся с водой органический растворитель, предпочтительно водный метанол, более предпочтительно метанол, содержащий 20-50 об.% воды. 3. Способ по п.1 или 2, в котором извлечение натеглинида из его соли щелочного металла применяется в качестве первой порции кислоты, количество, исходящее из расчета избыток основания плюс 0,40,6 эквивалентов соединения общей формулы (II).