&zeta-зета форма периндоприл эрбумина

007988 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новой кристаллической форме периндоприл эрбумина, а именно к -зета форме и к способу ее получения. Уровень техники Периндоприл эрбумин представляет собой третбутиламинную соль периндоприла:(2S,3S,7S)-1-[2-(1-этоксикарбонил-(S)-бутиламино)-(S)пропионил]октагидроиндол-2 карбоновая кислота. Периндоприл применяется как ингибитор АПФ (ангиотензин превращающего фермента) II поколения. Снижает артериальное давление, способствует восстановлению эластичности крупных артериальных сосудов, нормализует работу сердца (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: Астрафарм Сервис, 2004 г.). Периндоприл эрбумин имеет следующую структурную формулу (I) Известен способ получения периндоприл эрбумина (US 2004/0248814 А 1) реакцией N-[1-(S)этоксикарбонил-3-бутил]-(S)-аланина (II) с соединением Х 2 С = О (III), предпочтительнее фосген, получаяN-карбоксиангидрид N-[1-(S)-этоксикарбонил-3-бутил]-(S)-аланина (IV) с последующей реакцией соединения (IV) с (2S,3S,7S)октагидроиндол-2-карбоновой кислотой (Va) или ее эфиром (V), давая периндоприл. Последующее взаимодействие периндоприла с трет-бутиламином в ацетонитриле или этилацетате дает периндоприл эрбумин. Исходные соединения для синтеза N-[1-(S)-этоксикарбонил-3-бутил]-(S)-аланин (II) и (2S, 3S,7S)oктагидpoиндoл-2-каpбoнoвая кислота (Va) известны: N-[1-(S)-этоксикарбонил-3-бутил]-(S)-аланин(II) US 4914214, US 2003/0045744 A1, US 20030109743 Al, EP 1403278, ЕР 0309324 B1, WO 2005/100317 и (2S, 3S, 7S)октагидроиндол-2-карбоновая кислота (Va) SU 1153827, US 5258525, ЕР 0037231, ЕР 0173199, US 4508729, ЕР 0115345. Синтез периндоприл эрбумина согласно заявке США 2004/0248814 А 1 можно представить следующей схемой. В случае, когда R является защитной группой, то необходима стадия ее удаления. Основным недостатком этого способа является применение ядовитого фосгена или его соединений,что приводит к определенным трудностям в процессе промышленной реализации данного изобретения. Известен способ получения периндоприл эрбумина (WO 2005/068425 А 1), состоящий из следующих стадий: 1) защита вторичной аминогруппы N-[1-(S)этоксикарбонил-3-бутил]-(S)-аланин (II) триметилсилильной группой, с получением силилированного соединения (VI) 2) активация соединения (VI) активирующим агентом - тионилхлоридом или комплексом тионилхлорида с 1H-бензотриазолом, с получением ацилхлорида формулы (VII) 3) взаимодействие ацилхлорида формулы (VII) с (2S, 3S, 7S)октагидроиндол-2-карбоновой кислотой (V), имеющей защищенную карбоксильную группу R, где R-триметилсилильная, t-третбутильная или бензильная группа; получая защищенное периндоприльное производное формулы (VIII) 4) превращение производного формулы (VIII) в периндоприл удалением всех защитных групп. 5) взаимодействие периндоприла с трет-бутиламином в метилциклогексане, или 2-пентаноне, или этилацетате с получением периндоприл эрбумина. Существенным недостатком упомянутого способа является многостадийность процесса, необходимость проведения дополнительных операций очистки продукта от кремнийорганических соединений. В WO 01/87835; WO 01/87836 и WO 01/87839 описаны кристаллизация периндоприл эрбумина из этилацетата (WO 01/87835); из дихлорметана или этилацетата (WO 01/87836); из хлороформа (WO 01/87839) и описаны получающиеся при этом кристаллические формы периндоприл эрбумина:(WO 01/87835),(WO 01/87836)(WO 01/87839). Известен также способ получения периндоприл эрбумина, изложенный в патенте US 4914214 и заключающийся в реакции (2S,3S,7S)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, причем карбоксильная группа защищена бензильной группой или этерифицирована линейным или разветвленной алкильной группой; с (S,S) диастереоизомером N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(S)-аланином в щелочной среде в присутствии катализатора типа дициклогексилкарбодиимида и в присутствии 1-гидроксбензотриазола, давая бензильный или алкильный эфир периндоприла. Последующее удаление защитной группы дает периндоприл, который растворяют в растворителе, выбранном из низшего алифатического спирта, ацетонитрила, этилацетата, диоксана или их смесей и приводят в реакцию с трет-бутиламином, образующийся периндоприл эрбумин перекристаллизовывают нагреванием реакционной массы, фильтрации горячего раствора, охлаждения и окончательной фильтрации полученного периндоприл эрбумина. В патенте приведено детальное описание синтеза ключевых компонентов процесса:(2S,3S,7S)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты; N-[1-(S)-этоксикарбонил-3-бутил]-(S)-аланина; и реакции этих соединений с получением периндоприла и периндоприлэрбумина. Синтез периндоприл эрбумина согласно этому патенту можно представить следующей схемой. Стадия I. Синтез (2S, 3S,7S)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты сложного эфира(А) R-низший разветвленный или линейный алкил; Периндоприл эрбумин Существенными недостатками способа являются технологические трудности, возникающие на стадиях фильтрации и сушки продукта. Отделение продукта от маточного раствора в связи с консистенцией раствора и характером осадка является сложным и длительным процессом. Это техническое решение, по мнению авторов, является наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату. Раскрытие изобретения Заявляемый способ направлен на улучшение свойств целевого продукта, которые в совокупности позволяют проводить быструю его фильтрацию и сушку. Известно, что ультразвуковое облучение является чрезвычайно эффективным методом осаждения твердых веществ из перенасыщенных жидкостей. Оно приводит к образованию тонкоизмельченных и однородных частиц, так как зародыши кристаллизации по мере их образования и роста сами измельчаются с образованием новых зародышей в системе. Неожиданно было обнаружено, что применение ультразвукового облучения в процессе кристаллизации периндоприл эрбумина позволяет получить продукт в кристаллической форме, что особенно облегчает процессы фильтрации, сушки и легкость переработки. Более того, было установлено, что применение ультразвукового облучения в процессе кристаллизации периндоприл эрбумина из диоксана приводит к новой кристаллической форме соединения формулыI, характеризующейся следующей рентгеновской дифрактограммой порошка, измеренной на порошковом дифрактометре ДРОН-4 и выраженной в значениях межплоскостных расстояний d; углов Брэгга 2 и относительных интенсивностях, выраженных в % от наиболее интенсивного луча. Изобретение относится также и к способу получения зета кристаллической формы соединение (I),причем заявляемый способ характеризуется тем, что раствор периндоприл эрбумина в диоксане нагревается до кипения и затем охлаждается при облучении ультразвуком до завершения кристаллизации. В процессе кристаллизации согласно предлагаемому способу можно использовать соединение формулы (I), полученное любым способом. Преимущественно соединение формулы (I) получают согласно патенту US 4914214. Обнаружено, что при кристаллизации других кристаллических форм (например -, -, -) периндоприл эрбумина в диоксане под действием ультразвукового облучения можно получить кристаллическую форму . Соль периндоприл эрбумина в таких условиях получается в виде индивидуальных игл длиной 0,2 мм. Это имеет существенное значение для особенно быстрой и эффективной фильтрации и сушки. Осуществление изобретения Заявляемый способ иллюстрируется следующими примерами: Пример 1. 10 г периндоприл эрбумина, полученного согласно процессу, описанному в патенте США 4914214, растворяют в 100 мл 1,4-диоксана при нагревании в ультразвуковой ванне ПСБ-1341-2,включают ультразвук и при отключенном нагреве бани проводят процесс кристаллизации до температуры окружающей среды. Полученное твердое вещество отфильтровывают. Рентгеновская дифрактограмма продукта (измеренного на порошковом дифрактометре ДРОН-4, излучение СuK) выраженная в терминах межплоскостных расстояний D, углов Брэгга 2 и относительных интенсивностях I/Imах (%) приведена в табл. I. Пример 2. 1) Получение -кристаллической формы периндоприл эрбумина согласно заявкеUS2003/186896. 10 г периндоприл эрбумина, полученного согласно способу, описанному в патенте US 4914214, растворяют в 125 мл этилацетата, нагревают до кипения и постепенно охлаждают в течение 2,5 ч до температуры 56 С и затем до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывают. Рентгеновская дифрактограмма продукта (измеренного на порошковом дифрактометре ДРОН, излучение СuК) показала, что получена -кристаллическая форма периндоприл эрбумина.-5 007988 2) Получениекристаллической формы периндоприл эрбумина из -кристаллическая формы. 7 г -кристаллическую форму периндоприл эрбумина растворяют в 75 мл 1,4-диоксана при нагревании в ультразвуковой бане ПСБ-1341-2, включают ультразвук и при отключенном нагреве проводят кристаллизацию продукта при облучении ультразвуком до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровали. Рентгеновская дифрактограмма продукта (измеренного на порошковом дифрактометре ДРОН-4, излучение СuK) показала, что характеристики полученного вещества совпадают с характеристиками кристаллической формы периндоприл эрбумина. Сравнительный пример 3. Влияние ультразвуковой обработки на время получения целевого продукта (периндоприл эрбумина). 1) 10 г периндоприл эрбумина, полученного согласно способу, описанному в патенте US 4914214,растворяют в 125 мл этилацетата, нагревают до кипения и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество выпадает в виде плотной стекловидной массы. Отфильтровывают полученный осадок. Измельчают, сушат при 40 С под вакуумом 6 ч. 2) 10 г периндоприл эрбумина, полученного согласно способу, описанному в патенте US 4914214,растворяют в 125 мл этилацетата, нагревают до кипения в ультразвуковой волне ПСБ-1341-2, включают ультразвук и при отключенном нагреве бани проводят процесс кристаллизации до температуры окружающей среды. Получают твердое вещество в виде кристаллического порошка. Сушат при 40 С под вакуумом 3 ч. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая форма -зета периндоприл эрбумина, характеризующаяся дифрактограммой порошка, приведенной в таблице ниже:I (Rel) - относительная интенсивность,I (Rel) = I/Imax, %; излучение CuK; интервал съемки по 2 5-42, шаг съемки 0,1.-6 007988 2. Способ получения кристаллической формы -зета периндоприлэрбумина, охарактеризованной в п.1, отличающийся тем, что раствор t-бутиламинной соли периндоприла в 1,4-диоксане нагревают до кипения и затем охлаждают при ультразвуковом облучении до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывают. 3. Способ получения кристаллической формы -зета периндоприлэрбумина, охарактеризованной в п.1, отличающийся тем, что суспензию t-бутиламинной соли периндоприла в 1,4-диоксане подвергают действию ультразвукового излучения.