Способ получения паклитаксела

1 Область техники Настоящее изобретение относится к полусинтезу таксола с использованием защищенной основы баккатина III, который этерифицируют соответствующей кислотой с защищенной боковой цепью с получением промежуточного соединения, которое может быть затем ацилировано и с которого может быть снята защита с получением паклитаксела. Уровень техники Химическое соединение, называемое в литературе таксолом, а с недавнего времени "паклитакселом", одобрено в качестве хемотерапевтического средства для лечения некоторых различных видов опухолей; клинические испытания показывают, что паклитаксел потенциально обладает широким спектром значительной противолейкемической и противоопухолевой активности. Паклитаксел представляет собой природный таксановый дитерпеноид формулы: Формула 1 Хотя молекулы паклитаксела найдены в некоторых видах тиса (вид Taxus, семейство Тахасеае), концентрация этого соединения в них очень мала. Молекула паклитаксела, конечно,формируется на основе скелета баккатина III и существует целый ряд других таксановых соединений, таких как баккатин III, цефаломанин,10-деацетилбаккатин III и др., некоторые из которых экстрагируются из тисовой древесины легче и с более высоким выходом. Специалисты в органической химии затратили много времени и средств, пытаясь синтезировать молекулу паклитаксела. Для неполного синтеза паклитаксела необходим удобный доступ к хиральной нерацемической боковой цепи и производным, богатый природный источник баккатина III или структурно близких дитерпеноидных веществ, а также эффективные способы соединения двух составляющих. Этерификация этих двух фрагментов вызывает проблемы из-за стерической затрудненности доступа к С-13 гидроксильной группе баккатина III, расположенной в пределах вогнутой области полусферического скелета таксана. Например, сообщалось (Greene, GueritteVoegelein, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917),что при осуществлении частичного синтеза паклитаксела происходило только 50%-ное превращение через 100 ч. Предложен перспективный способ получения значительных количеств паклитаксела путем его полусинтеза за счет присоединения Акольца боковой цепи к С-13 положению скелета природного баккатина III, полученного из раз 000436Chemical Society, p. 5917 (1988). В этой статье описан частичный синтез паклитаксела из 10 деацетилбаккатина III. В патенте США 4929011 (Denis et al. выдан 8 мая 1990 г.) с названием "Способ получения таксола" описан полусинтез паклитаксела конденсацией (2R, 3S)-боковой цепи кислоты(защищенной гидроксизащитной группой в положении С 2') с таксановым баккатином III (защищенным в положении С 7 гидроксизащитной группой). Продукт конденсации затем подвергают соответствующей обработке для снятия групп, защищающих гидроксильные группы. Гидроксизащитная группа на скелете баккатинаIII представляет собой, например, триметилсилильную или триалкилсилильную группу. Наиболее близким техническим решением заявляемому является способ, описанный в публикации РСТ WO 94/18186 (дата публикации 18 августа 1994 г.), который представляет собой полусинтез паклитаксела на основе скелета баккатина III его конденсацией с различными боковыми цепями, где С 3' атом азота защищен в виде карбамата. Предпочтительно (Swindell) Акольцо боковой цепи имеет бензилоксикарбонильную (БОК) защиту. После этерификации БОК защитную группу удаляют и заменяют на РhCO, получая паклитаксел. Этот способ отличается более высокими выходами, чем способ,описанный Denis с соавторами. В соответствии со способом, описанным в данной публикации,предпочтительные защитные группы выбирают из трихлорэтоксиметильной или трихлорэтоксикарбонильной. Однако в качестве возможной защитной группы гидроксила боковой цепи для 3-фенилизосериновой боковой цепи описана бензилоксиметильная группа (БОМ), но в соответствии со способом, описанным здесь, БОМ защитная группа не может быть снята с более стерически затрудненного С-2' гидроксила в присоединенной 3-фенилизосериновой боковой цепи. По этой причине использование защиты боковой цепи с помощью БОМ-группы подробно не изучалось. В патенте США 4924012 (Collin et al.,выдан 8 мая 1990 г.) описан способ получения производных баккатинаIII или 10 деацетилбаккатина III с последующим удалением защитных групп с помощью водорода. Несколько способов синтеза TAXOTERER (зарегистрирован фирмой Rhone-Poulenc Sante) и родственных соединений представлены в Journal ofOrganic Chemistry: 1986, 51, 46; 1990, 55, 1957; 1991, 56, 1681; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387 и 1993, 58, 255; аналогичные синтезы описаны также в патенте США 5015744 3 Сущность изобретения Цель настоящего изобретения заключается в создании новой, полезной и эффективной методики превращения промежуточного соединения, имеющего защищенную боковую цепь Акольца предшественника паклитаксела, присоединенного к защищенному скелету баккатина III в паклитаксел. Другая цель настоящего изобретения заключается в создании способа получения паклитаксела из различных соединенийпредшественников, используя комбинацию реакций ацилирования и снятия защиты. Еще одна цель настоящего изобретения состоит в разработке эффективной и приемлемой с точки зрения стоимости методики полусинтеза паклитаксела. В соответствии с настоящим изобретением продукт конденсации N-БОК-защищенной, защищенной бензильной группой в положении С 2' (2R,3S)-3-фенилизосериновой боковой цепи А-кольца с С-7 ТЭС-защищенным баккатиномIII подвергают различным реакциям снятия защиты и ацилирования с образованием паклитаксела. В соответствии с настоящим изобретением способ получения паклитаксела из промежуточного соединения общей формулы:P1 представляет собой гидрирующуюся защитную бензильную группу, включает стадии снятия защиты и ацилирования промежуточного соединения по атому азота боковой цепи Акольца с замещением БОК-защитной группы группой PhCO. Далее, способ включает снятие ТЭС-защиты в положении С-7 скелета баккатина III с заменой защитной ТЭС группы атомом водорода и снятие защиты боковой цепи в положении С-2' с заменой группы P1 атомом водорода. Этот способ включает стадии снятия защиты и ацилирования промежуточного соединения, полученного конденсацией сериновой боковой цепи с С-7 ТЭС-защищенным баккатин-III-таксаном. Предпочтительно снятие защиты в положении С-7 с целью удаления защитной ТЭС группы проводят до удаления гидрирующейся защитной бензильной группы в положении С-2'. В этом случае стадию снятия защиты и ацилирования атома азота боковой цепи проводят до снятия защиты в положении С-7 с целью удаления защитной ТЭС группы. Альтернативно,снятие защиты в положении С-7 осуществляют до стадии снятия защиты и ацилирования атома азота в боковой цепи. Стадию снятия защиты с целью удаления защитной ТЭС группы в поло 000436 4 жении С-7 предпочтительно проводят в ацетонитриле в присутствии фтористо-водородной кислоты. В соответствии с одним из описанных здесь способов стадию снятия защиты и ацилирования боковой цепи по атому азота проводят растворением промежуточного соединения в изопропаноле с последующим смешиванием с катализатором Перлмэна (Pearlman's catalyst) в атмосфере водорода с получением первой смеси, которую затем упаривают до остатка; остаток обрабатывают растворителем, после чего добавляют третичное аминное основание и бензоилхлорид. Растворитель выбирается из группы, включающей этилацетат и толуол, а третичное аминное основание предпочтительно представляет собой триэтиламин. Эти и другие объекты настоящего изобретения будут более понятны и очевидны при рассмотрении приведенного ниже подробного описания вариантов осуществления изобретения. Подробное описание вариантов осуществления изобретения Настоящее изобретение в общем относится к химическому способу эффективного получения паклитаксела, его промежуточных соединений и предшественников. Более конкретно, настоящее изобретение относится к полусинтезу паклитаксела этерификацией (соответствующим образом защищенных) 3-фенилизосериновых кислот, содержащих гидрирующиеся защитные бензильные группы в положении С-2' до гидроксильной группы в положении С-13 7-Озащищенного баккатина III. В частности в настоящем изобретении используют триэтилсилильную (ТЭС) защиту положения С-7. Общий способ, описанный в данной работе, включает получение С-7-ТЭС-баккатина III, получение соответствующим образом защищенной 3 фенилизосериновой кислоты, содержащей гидрирующуюся защитную бензильную группу на атоме С-2', конденсацию двух соединений и последующее снятие защиты и ацилирование продукта конденсации с получением паклитаксела. А. Получение С-7 ТЭС-защищенного баккатина III В качестве исходной точки для полусинтеза паклитаксела в соответствии с примером варианта осуществления настоящего изобретения необходимо получить скелет баккатина III, которому может быть присоединена боковая цепь, подобная таковой у поликсатела. Для настоящего изобретения предпочтительно,когда этот скелет имеет форму основного скелета баккатина III, который защищен в положении С-7 защитной ТЭС группой. В частности, необходимо получить промежуточное соединение формулы: Формула 2 Соединение, имеющее приведенную выше формулу,может быть названо ТЭСзащищенным баккатином III и его получение может быть осуществлено по различным методикам, которые описаны в литературе. Один из этих способов описан Denis и др. в статье "А highly Efficient, Practical Approach toSociety, p. 5917 (1988. В соответствии с ним 10-деацетилбаккатин III вначале превращают в С-7 ТЭС-защищенный 10-деацетилбаккатин III и затем С-7 ТЭС-защищенный 10-деацетилбаккатин III превращают в С-7 ТЭСзащищенный баккатин III ацилированием соединения в С-10 положение. С-7 ТЭСзащищенный 10-деацетилбаккатин III получают в соответствии со следующим уравнением реакции: В этом случае 10-деацетилбаккатин III взаимодействует с большим избытком ТЭС-Сl и пиридина с получением С-7 защищенного 10 деацетилбаккатина III. Продукт затем ацилируют, используя избыток ацетилхлорида и пиридина, и получают С-7 ТЭС-баккатин III. Альтернативно, С-7 ТЭС-защищенный баккатин III может быть получен по методике,описанной в статье "A Chemo Selective Approachal., Tetrahedron Letters, Vol. 35,31, TP55435546 (1994. Как показано в этой статье, С-7 ТЭС-защищенный C-10 гидрокси-баккатин III может быть получен в соответствии со следующим уравнением реакции:(ДМФА) в атмосфере азота и при перемешивании добавляют имидазол. Затем по каплям в течение приблизительно 5 мин добавляют триэтилсилилхлорид (ТЭС-Сl). Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч, после чего реакцию останавливают водой и экстрагируют двумя порциями диэтилового эфира или метил 000436 6 трет.-бутилового эфира, объединенные органические фазы смешивают и промывают четырьмя порциями воды и одной порцией рассола. Органический и водный слои разделяют, органический слой сушат и упаривают в вакууме до получения сырого твердого продукта. Этот сырой твердый продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают С-10 гидрокси-С-7-ТЭС-баккатин III. Затем, С-10-гидрокси-С-7-ТЭС-баккатинIII в соответствии со следующим уравнением реакции: В безводном тетрагидрофуране (ТГФ) растворяют С-10-гидрокси-С-7-ТЭС-баккатин III и полученный раствор охлаждают в атмосфере азота до температуры ниже 20 С. Затем по каплям добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане) и смесь перемешивают при пониженной температуре в течение приблизительно 5 мин. Добавляют по каплям ацетилхлорид и смесь нагревают до 0 С в течение 5 мин и далее перемешивают при этой температуре в течение приблизительно 1 ч. Затем реакцию останавливают водой и смесь упаривают в вакууме, после чего остаток обрабатывают этилацетатом и промывают один раз водой, а затем рассолом. Органический слой затем сушат и упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получают С-7-ТЭСбаккатин III в виде белого твердого продукта. Выбранным электрофилом является AcCl. В статье указывается, что выход продукта составляет 90%. Альтернативно, С-7 ТЭС-защищенный баккатин III может быть получен непосредственно из баккатина III вместо способа превращения из 10-деацетилбаккатина III, описанного выше. В. Получение N-карбаматзащищенной С-2'-гидрокси-бензилзащищенной(2R,3S)-3-фенилизосериновой боковой цепи А-кольца Вторым предшественником, необходимым для полусинтеза паклитаксела в соответствии с настоящим изобретением, является N-карбаматзащищенная С-2'-гидрокси-бензилзащищенная 7 где R1 представляет собой алкил, олефиновый радикал или ароматическую группу PhCH2 и P1 представляет собой гидрирующуюся защитную бензильную группу. Предпочтительной гидрирующейся защитной бензильной группой является бензилоксиметильная (БОМ) защитная группа, хотя, как полагают, также могут быть использованы другие гидрирующиеся защитные бензильные группы, включая бензил. Предпочтительной Nкарбаматной защитной группой является бензилоксикарбонильная (ВОК) группа. Исходное соединение для получения необходимой боковой цепи представляет собой этиловый эфир(2R,3S)-3-фенилизосерина, из которого в соответствии с приведенным ниже уравнением реакции получают N-BOK-защищенный этиловый эфир (2R,3S)-3-фенилизосерина: В данном случае этиловый эфир (2R,3S)-3 фенилизосерина растворяют или в равных частях диэтилового эфира и воды, или в равных частях метил-трет.-бутилового эфира и воды и полученный раствор охлаждают до 0 С. Затем к раствору добавляют карбонат натрия, по каплям добавляют бензилхлорформиат за промежуток времени приблизительно 5 мин и полученную смесь перемешивают при 0 С в течение приблизительно 1 ч. Через час раствор выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом или этилацетатом, если это необходимо. Органический слой отделяют, сушат и упаривают в вакууме с получением остатка. Полученный остаток затем перекристаллизовывают из смеси этилацетатгексан, получают N-БОК-защищенный этиловый эфир (2R,3S)-3-фенилизосерина формулы:(2R,3S)-3-фенилизосерина защищают с помощью гидрирующейся защитной бензильной группы несколькими способами. Например, одним из способов защиты боковой цепи с помощью гидрирующейся бензильной группы является следующий способ: 8 В рассматриваемом случае БОКзащищенный этиловый эфир-40 С или -78 С, например, с помощью бани сухой лед/ацетон, а затем по каплям добавляют алкиллитий, такой как н-бутиллитий, хотя желательно, чтобы алкиллитиевый реагент имел линейную алкильную цепь. В любом случае реакцию лучше всего проводить при температуре не выше 0 С. Полученную смесь перемешивают в течение приблизительно 10 мин и затем по каплям в течение приблизительно 5 мин добавляют бензилоксиметилхлорид (БОМ-Сl). Полученную смесь перемешивают приблизительно от 2 до 5 ч при пониженной температуре. Затем температуру раствора повышают до 0 С и реакцию останавливают водой. Полученную смесь упаривают в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают водой и рассолом. Органический слой может быть затем высушен и упарен в вакууме, а полученный остаток перекристаллизован из смеси этилацетат-гексан или очищен хроматографически (элюент этилацетатгексан) с получением соединения формулы: Формула 5 Другой способ получения соединения формулы 5 заключается в растворении N-БОКзащищенного этилового эфира (2R,3S)-3 фенилизосерина в безводном метиленхлориде и последующем добавлении третичного аминного основания, такого как диизопропилэтиламин,вместе с БОМ-Сl и кипячении полученной смеси в течение 24 ч. Хотя этот способ и приводит к образованию N-БОК-защищенного С-2' [гидроксил]защищенного этилового эфира (2R,3S)3-фенилизосерина, реакция протекает намного медленнее, чем в предпочтительном варианте,описанном выше. В любом случае получаемый защищенный этиловый эфир (2R,3S)-3-фенилизосерина формулы 5 может быть легко превращен в N-БОКзащищенное С-2' О-БОМ-защищенное (2R,3S)3-фенилизосериновое промежуточное соединение по следующей реакции: В этом случае этиловый эфир (2R,3S)-3 фенилизосерина растворяют в смеси этанолвода (соотношение 8:1). К раствору добавляют 9 гидроксид лития (или другой приемлемый гидроксид щелочного металла) и полученную смесь перемешивают в течение приблизительно 3 ч для омыления соединения. Смесь затем подкисляют (1 н. соляной кислотой) и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой отделяют, сушат и упаривают в вакууме. Оставшуюся кислоту затем выделяют и используют без дополнительной очистки. Получают необходимую боковую цепь общей формулы: Формула 6 Сама бензильная группа представляет собой еще один пример гидрирующейся защитной бензильной группы, которая может быть использована вместо БОМ-группы. Получают соединение формулы: Формула 7 по методике, описанной выше, заменяя БОМ-Сl на бензилбромид в реакции V в соответствии со следующей реакцией:(2R,3S)-3-фенилизосерина растворяют в безводном ТГФ в атмосфере азота и охлаждают до температуры -40 С или -78 С, например, с использованием бани сухой лед/ацетон, а затем по каплям добавляют алкиллитий, такой как нбутиллитий, хотя желательно, чтобы алкиллитиевый реагент имел линейную алкильную цепь. Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Далее, приблизительно за 5 мин добавляют бензилбромид (PhCH2Br) и смесь перемешивают приблизительно в течение 2-5 ч при пониженной температуре. Затем раствор нагревают до 0 С и реакцию останавливают водой. Полученную смесь упаривают в вакууме и полученный остаток затем обрабатывают этилацетатом и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат и упаривают в вакууме и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан или хромато 000436 10 графируют смесью этилацетат-гексан с получением соединения формулы 10. Альтернативно, соединение формулы 7 может быть получено по реакции: В данном случае к раствору NaH в безводном ДМФА при перемешивании в атмосфере азота в течение 5 мин добавляют раствор соединения формулы 4 в ДМФА. Затем смесь перемешивают при 0 С в течение получаса, после чего по каплям в течение 5 мин добавляют бензилбромид (1,1 эквивалента) и смесь перемешивают в течение 2 ч. После этого реакцию останавливают водой и добавляют либо диэтиловый эфир, либо метил-трет.-бутиловый эфир. Органический слой промывают четырьмя порциями воды, рассолом, сушат, упаривают в вакууме и получают соединение формулы 10. Соединение формулы 7 далее может быть легко превращено в соединение формулы: Формула 8 по указанной выше реакции VI. С. Конденсация С-7 ТЭС-защищенного баккатина III и боковой цепи Определенная выше в формуле 6 (или в формуле 8) боковая цепь, также как и С-7 ТЭСзащищенный баккатин III, теперь могут быть сконденсированы, причем также различными путями. В соответствии с примером эта конденсация может осуществляться в присутствии диизопропилкарбодиимида и диметиламинопиридина (ДМАП) в толуоле при 80 С в соответствии с реакцией:C-7 Защищенный баккатин III (1 эквивалент) и соединение с кислотной боковой цепью формулы 9 (6 эквивалентов) растворяют в толуоле. К этой смеси добавляют ДМАП (2 эквивалента) и диизопропилкарбодиимид (6 эквивалентов) и полученную смесь нагревают при 80 С в течение 3-5 ч. Однако следует отметить,что могут быть использованы и другие диал 11 килкарбодиимиды вместо диизопропилкарбодиимида,например,дициклогексилкарбодиимид, (ДЦГКД). Затем раствор охлаждают до 0 С, выдерживают при этой температуре 24 ч,после чего фильтруют и осадок промывают либо диэтиловым эфиром, либо метил-трет.бутиловым эфиром. После этого объединенные органические фазы промывают соляной кислотой (5%), водой и рассолом. Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают в вакууме. Полученный остаток затем растворяют в смеси этилацетат-гексан и элюируют через слой силикагеля. Затем элюент упаривают в вакууме с получением следующего соединения: 12 ленным раствором NaHCO3, водой и рассолом. Полученную органическую фазу отделяют, сушат, упаривают в вакууме и получают ацилированное соединение со снятой БОК-защитой:D. Снятие защиты и ацилирование с получением паклитаксела Соединение формулы 9 может быть превращено в паклитаксел снятием защитной БОКгруппы и ацилированием боковой цепи, снятием защитной ТЭС-защитной группы и удалением гидрирующейся защитной бензильной группы. Найдено несколько приемлемых способов для осуществления этого, хотя в общем случае перед снятием защиты в положении С-2', защищенного гидрирующейся бензильной группой,необходимо снять защиту в положении С-7, защищенного ТЭС-группой. Если защитная ТЭСгруппа не снята первой, то получают, что снятие гидрирующейся бензильной защитной группы, в лучшем случае, вызовет трудности на последующей стадии. В любом случае предпочтительный путь получения паклитаксела заключается в первоначальном снятии защитной БОК-группы в соответствии с реакцией: Продукт конденсации формулы 9 растворяют в изопропаноле и добавляют катализатор Перлмэна (Pearlmans). Полученную смесь перемешивают при давлении водорода 1 атм. в течение 24 ч, после чего смесь фильтруют через диатомовую землю и упаривают в вакууме досуха с получением остатка. Остаток затем растворяют в этилацетате или в толуоле и добавляют третичное аминное основание, такое как триэтиламин. К смеси по каплям добавляют бензоилхлорид и перемешивают в течение 2 ч. Полученную смесь затем промывают разбав Соединение формулы 10 растворяют в ацетонитриле (CH3CN) при 0 С, добавляют 40%ную водную фтористо-водородную кислоту,после чего смесь перемешивают в течение 10 ч,поддерживая температуру 0 С. Затем смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO3, водой и рассолом. Органическую фазу отделяют, сушат, упаривают в вакууме, получают продукт со снятой защитой в положении С-7 формулы: Формула 11 Наконец, в соединении формулы 11 снимают защиту в положении 2' для удаления гидрирующейся защитной бензильной группы(БОМ) с освобождением С-2'-гидроксильной группы, в результате чего образуется требуемый паклитаксел. Этот процесс можно представить уравнением реакции: Альтернативно, соединение формулы 9 может быть первоначально растворено в CH3CN при 0 С и добавлена фтористо-водородная кислота (40%-ная водная) для снятия защитной ТЭС-группы в положении С-7. Получают соединение следующей формулы: Затем, может быть снята защитная БОКгруппа описанным выше методом. Для этого соединение формулы 15 растворяют в изопропаноле и добавляют катализатор Перлмэна вместе с трифторуксусной кислотой (ТФУК) (1 эквивалент). Смесь выдерживают в атмосфере водорода при давлении 2,8 атм. (40 фунтов/кв.дюйм) при комнатной температуре в течение четырех дней. При этом снимается защитная БОК-группа и образуется С-2'-БОМзащищенный паклитаксел в виде соли с ТФУК. Смесь фильтруют через диатомовую землю и упаривают в вакууме. Затем к остатку добавляют основание и ацилирующий агент. Более конкретно, соль С-2'-БОМ-защищенного паклитаксела с ТФУК растворяют в пиридине и добавляют либо бензоилхлорид, либо бензойный ангидрид. Получают продукт следующей формулы: Формула 13 Соединение формулы 13 растворяют в изопропиловом спирте, загружают в аппарат Парра и добавляют катализатор Перлмэна. Смесь гидрируют в течение 24 ч при давлении водорода 2,8 атм. (40 фунтов/кв.дюйм). Затем смесь фильтруют через диатомовую землю и упаривают в вакууме. Далее остаток может быть подвергнут колоночной хроматографии любым приемлемым методом или перекристаллизован из смеси этилацетат-гексан с получением конечного продукта паклитаксела. Таким образом, выше настоящее изобретение описано с помощью конкретных вариантов осуществления изобретения. Тем не менее, следует понимать, что, хотя объем данного изобретения определен приведенной ниже формулой изобретения, составленной с учетом предшествующего уровня техники, допускаются модификации и изменения без отступления от объема изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения паклитаксела, включающий снятие защиты у промежуточного соединения, имеющего общую формулу: Формула (а) где P1 представляет собой гидроксизащитную группу, отличающийся тем, что включает стадии снятия защиты и ацилирования промежуточного соединения, в которомP1 представляет собой гидрирующуюся защитную бензильную группу, по атому азота боковой цепи А-кольца с заменой БОКзащитной группы группой PhCO, снятия защиты в положении С-7 с заменой ТЭС-защитной группы атомом водорода, и снятия защиты боковой цепи в С-2' положении с заменой группыP1 атомом водорода. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию снятия защиты в положении С-7 проводят до удаления гидрирующейся защитной бензильной группы в положении С-2'. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что стадию снятия защиты и ацилирования атома азота боковой цепи проводят до стадии снятия защиты в положении С-7. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что стадию снятия защиты в положении С-7 проводят до стадии снятия защиты и ацилирования атома азота боковой цепи. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию снятия защиты и ацилирования атома азота боковой цепи проводят растворением соединения формулы (а) в изопропаноле и последующим добавлением катализатора Перлмэна в атмосфере водорода в течение первого промежутка времени с получением первой смеси с последующим концентрированием указанной первой смеси с получением остатка, добавлением к указанному остатку растворителя, добавлением третичного аминного основания и последующим добавлением бензоилхлорида. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный растворитель выбирают из группы,включающей этилацетат и толуол. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что третичное аминное основание представляет собой триэтиламин. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию снятия защиты в положении C-7 проводят в ацетонитриле в присутствии фтористо-водородной кислоты.