Высокоэффективные композиции, содержащие дигидроэрготамин

1 Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим дигидроэрготамин (ДГЭ), и способам введения указанных фармацевтических композиций больным, в частности, для лечения головных болей типа мигрени. Изобретение также относится к упаковке инъекционных шприцов, наполненных препаратами ДГЭ. Дигидроэрготамин (ДГЭ) является алкалоидом спорыньи, который был идентифицирован как эффективный препарат для лечения мигрени почти 50 лет назад (Raskin, Neurology, 36:995-997(1990); Saadah, Headache, 32:18-20 (1992) и Winner,Headache, 33:471-475 (1993. В настоящее время он существует на рынке как в виде инъецируемого продукта (ДГЭ 45) , так и в виде назального аэрозоля (Migranal). Обычно ДГЭ вводят с помощью внутримышечной или внутривенной инъекцииWinner, Headache, 33:471-475 (1993, но он также является эффективным при подкожном введенииal., Headache, 36:144-148 (1996. Хотя ДГЭ является эффективным для лечения мигрени, его введение часто сопровождается побочными эффектами, такими как тошнота, рвота и боль в груди (Winner et al., Arch.Neurol., 53:180-184 (1996. По крайней мере,одна побочная реакция, а именно тошнота,встречается чаще после внутривенного введения, чем после внутримышечного или интраназального введения. Было сообщено, что при подкожном введении при концентрации 1,5 мМ ДГЭ вызывает тошноту почти у 16% больных,подвергаемых лечению (Winner et al., Arch. Neurol.,53:180-184 (1996. Новые лекарственные композиции и способы введения ДГЭ, которые снижают его неблагоприятные побочные реакции,должны иметь большой успех в терапии мигрени. Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение основывается на обнаружении того факта, что профиль побочного действия может быть неожиданно улучшен при введении лекарственного средства больным в новой высокоэффективной форме. В частности, было обнаружено, что когда концентрацию ДГЭ в композициях увеличивают от 1,5 мМ(концентрация в коммерчески доступных инъецируемых препаратах) до 2,9 мМ или более,побочные реакции, особенно тошнота, снижаются, даже если общее количество введенного ДГЭ остается постоянным. Настоящее изобретение относится к способу получения терапевтической упаковки, с помощью которого стандартная доза фармацевтической композиции приготовлена и затем использована для наполнения шприца для инъекции. Употребляемый в данном тексте термин"наполненный шприц" обозначает шприц, который заполнен фармацевтической композицией 2 на период по крайней мере из 24 ч до времени введения композиции больному. В предпочтительном аспекте, наполненные шприцы заключают в непрозрачную, герметизированную упаковку, из которой удален кислород. Например,кислород может быть заменен СO2 и/или N2. Кроме включения указанных способов настоящее изобретение также охватывает терапевтические упаковки, которые представляют собой их конечный продукт. Неожиданное открытие было сделано в отношении того, что кофеин в значительной степени увеличивает растворимость ДГЭ в водных композициях. В результате, композиции, содержащие ДГЭ при концентрации выше чем 4, 5 или 6 мМ, могут быть получены для введения больным. Кофеин, по-видимому, является самым эффективным, когда присутствует в композиции в весовом соотношении приблизительно между 0,1:1 и 10:1 относительно ДГЭ. Кроме того, имеются некоторые указания, полученные при исследовании на животных, что кофеин при высоких концентрациях, например, при весовом соотношении относительно ДГЭ, составляющем 10:1, улучшает всасывающие характеристики лекарственного средства, например, путем достижения более подходящего времени всасывания. Основываясь на этих данных, изобретение в другом аспекте относится к фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, содержащей (а) ДГЭ в таком количестве, что одна или более стандартных доз являются эффективными в симптоматическом лечении головной боли типа мигрени при введении больному; (b) фармацевтически приемлемый жидкий носитель, в котором ДГЭ растворяют при концентрации по крайней мере 2,9 мМ, и (с) кофеин в весовом соотношении между 0,1:1 и 10:1 относительно ДГЭ. Наиболее предпочтительная композиция содержит кофеин в весовом соотношении 1:1. Для того чтобы замедлить скорость окислительного разложения композиции, можно растворить СО 2 и/или N2 в препаратах и также можно добавить один или более антиоксидантов. Может быть использована любая соль ДГЭ, но мезилат является, в основном, предпочтительным. Содержащие кофеин композиции могут быть использованы в способе симптоматического лечения больных, страдающих головной болью типа мигрени. Предпочтительно, препараты вводят с помощью подкожной инъекции и обычно больные получают полную дозировку между 0,5 и 5,0 мг на приступ мигрени. Композиции также могут быть использованы в способе приготовления терапевтической упаковки, в которой стандартная доза присутствует в наполненном инъецируемом шприце. Как часть способа, наполненные шприцы могут быть заключены в непрозрачную, герметично закрытую упаковку, из которой удален кислород. Изобретение включает в себя не только указанные спо 3 собы приготовления терапевтических упаковок,но также упаковки сами по себе. В конечном счете, изобретение относится к улучшенным фармацевтическим композициям и способам лечения, включающим в себя комбинацию ДГЭ при высокой концентрации и кофеин. В отношении стандартной дозы фармацевтических композиций, улучшение заключается в присутствии ДГЭ в концентрации, по крайней мере,2 мг/мл; достаточного количества двуокиси углерода и/или азота для замедления окислительного разложения и кофеина в весовом соотношении между 0,1:1 и 10:1 относительно ДГЭ. Применение такой композиции приводит к улучшению способа симптоматического лечения больного, страдающего от проявления приступов мигрени или чувствительного к проявлению этих приступов. Краткое описание чертежей Фиг. 1. На фиг. 1 представлена блок-схема производства 6 л фармацевтической композиции, содержащей ДГЭ. Стандартная доза композиции содержит 2 мг мезилата дигидроэрготамина, USP, в 1,0 мл смеси глицерина, USP, этилового спирта, USP, и воды для инъекции, USP,доведенной до целевого рН 3,60,2 с помощью 0,1 М метансульфокислоты и 0,1 М гидроокиси натрия, NF (конечная концентрация ДГЭ=2,9 мМ). Приготовленный раствор стерилизуют фильтрацией и затем продувают стерилизованным фильтрацией азотом. Раствор может быть дозирован либо в одноразовые шприцы, либо в ампулы USP типа I объемом 1,0 мл в асептических условиях заполнения. Фиг. 2. На фиг. 2 представлены средние концентрации ДГЭ в плазме, полученные в экспериментах, описанных в примере 2. Сплошные треугольники=1 мг формулы А-2 (2 мг/мл, 2,9 мМ) подкожно; сплошные квадраты=1 мг формулы А-1 (1 мг/мл, 1,5 мМ) подкожно; открытые квадраты=1 мг формулы Е-2 (2 мг/мл) подкожно; открытые кружки=1 мг формулы Е-1 (1 мг/мл) подкожно и сплошные ромбы=1 мг ДГЭ 45 внутримышечно. Фиг. 3. На фиг. 3 представлены средние концентрацииДГЭ в плазме для эксперимента,описанного в примере 3. Открытые кружки=1,0 мг ДГЭ 45 внутримышечно (1 мг/мл, 1,5 мМ); затемненные квадраты=1,2 мг МТ 300 подкожно(2 мг/мл, 2,9 мМ). Подробное описание изобретения От мигрени, как ее классифицирует Международное общество по головной боли, страдает, по крайней мере,18 миллионов женщин и 5,6 миллионов мужчин в США. Хотя ДГЭ, как известно, является эффективным средством для лечения мигрени, его значение ограничивается тем, что он имеет тенденцию давать побочные реакции, в частности тошноту. Задачей настоящего изобретения является разработка новой композиции, включающей ДГЭ, которая при введении больному, страдающему мигренью,сохраняет эффективность, но снижает наблюда 004307 4 емые побочные реакции. Кроме того, настоящее изобретение направлено на улучшение композиции лекарственного средства, настоящее изобретение также относится к способам, с помощью которых указанную композицию применяют, а также упаковкам, позволяющим использовать композиции в клинической практике. А. Композиция с ДГЭ. Заявители разработали композицию, в которой ДГЭ растворяют в фармацевтически приемлемой жидкости при концентрации, по крайней мepe,2,9 мМ. ДГЭ может быть включен в композиции в любой химической форме и введен больным либо в форме свободного основания, либо в форме фармацевтически приемлемой соли. Наиболее предпочтительная композиция содержит мезилат дигидроэрготамина и кофеин в весовом соотношении 1:1. Растворы могут быть приготовлены с использованием воды или физиологически совместимых органических растворителей, таких как этанол, 1,2 пропиленгликоль, полигликоли, диметилсульфоксид, жирные спирты, триглицериды, неполные эфиры глицерина и тому подобное. Парентеральные композиции являются предпочтительными и могут включать в себя стерильный изотонический раствор, воду, 1,3-бутандиол, этанол, 1,2 пропиленгликоль, полигликоли, смешанные с водой, раствор Рингера и т.д. Во всех случаях, композиции могут быть приготовлены с использованием способов, которые являются стандартными в данной области (см., например, Remingtons Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A.Oslo ed., Easton, PA (1980. Для того, чтобы предотвратить окислительное разложение ДГЭ, препараты барботируют неокисляющим газом, например, азотом и/или CO2. Если желательно, в лекарственные препараты могут быть включены фармацевтически приемлемые антиоксиданты. Компоненты, присутствующие в наиболее предпочтительных композициях с ДГЭ,приведены в табл. 1, и процедура приготовления партии композиции в большом масштабе описана в примере 1. Таблица 1. Композиция с ДГЭ Ингредиент 1 Кол-во на станКол-во на дартную дозу партию из 6 л Мезилат 2,0 мг 12,00 г дигидроэрготамина, USP Глицерин, USP 150,0 мг 900,0 г Этиловый спирт 100%, USP 75,0 мг 450,0 г Гидроокись натрия, NF Незначительное 2 Незначительное 2 Метансульфокислота Незначительное 2 Незначительное 2 Вода для инъекции, USP Добавляют до 1,0 мл Добавляютдо 6161 г 3 1= Азот и/или CO2 используют для барботирования и в процессе заполнения. 2= Растворы 0,1 М метансульфокислоты или 0,1 М гидроокиси натрия, NF используют для доведения рН до 3,60,2. 3= Когда составляют по весу, то плотность 1,0268 используют, чтобы рассчитать конечный вес всего объема раствора В. Способ лечения. 5 Полная дозировка ДГЭ, вводимая больному, должна составлять, по крайней мере, такое количество, которое требуется для снижения или устранения боли, связанной с головной болью типа мигрени. Единичная доза обычно составляет приблизительно 1 мг. Она может быть повторена, если головная боль не утихает или если головная боль повторяется. Обычно полная дозировка, принятая больным во время приступа мигрени, составляет между 0,5 и 5,0 мг. Указанные дозировки просто являются методическими рекомендациями и могут быть отрегулированы в расчете на индивидуального больного на основании клинических состояний и с использованием способов, известных в данной области. Хотя число больных, ощущающих побочные реакции, снижается благодаря настоящим композициям по сравнению с композициями,содержащими низкую (1,5 мМ) концентрацию ДГЭ, считают, что они все еще будут встречаться. Таким образом, следует использовать самую низкую дозировку, совместимую с облегчением головной боли. Например, первоначально больной может попытаться облегчить боль введением дозировки 0,5 мг подкожно. Если такой дозировки окажется недостаточно, введение можно повторить. Если эффективную дозу устанавливают для больного, ее можно повторить при последующих приступах мигрени. Обычно полагают, что дозировки приблизительно 1 мг должно быть достаточно для облегчения головной боли у большинства больных без появления нежелательных побочных реакций. Препараты не следует давать в сочетании с вазоконстрикторами, бета-блокаторами или антибиотиками типа макролидов. В наиболее предпочтительном аспекте данного изобретения ДГЭ вводят подкожно. Однако альтернативные способы введения, при которых лекарственное средство не проявляет немедленную биологическую активность, но вместо этого быстро поступает в кровоток больного, также могут быть использованы. Среди таких альтернативных способов внутримышечная доставка является предпочтительной, и, кроме того, также могут быть использованы назальный, чрескожный, внутрикожный,трансбуккальный и подъязычный способы. Особые дозированные формы, которые могут быть использованы, включают в себя аэрозоли, кожные пластыри, парентеральные препараты и препараты непрерывного высвобождения. Все дозированные формы могут быть приготовлены с помощью способов, хорошо известных в данной области(см., например. Remingtons Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo ed., Easton, PA (1980. ДГЭ может быть введен либо как единственный активный агент или в комбинации с другими терапевтически активными лекарственными средствами. С. Упаковка. 6 Композиции с ДГЭ, описанные выше, могут быть упакованы в ампулы или в любой другой подходящий резервуар, но, предпочтительно, их упаковывают в виде наполненных одноразовых шприцов для самостоятельного введения больными, с автоинжектором или без него. Обычно каждый шприц вмещает единичную дозу ДГЭ. Например, в шприце может содержаться 1,0 мл композиции с концентрацией 2 мг/мл, полученной как описано выше. Для того,чтобы предотвратить окислительное разложение лекарственного средства, шприцы наполняют в токе инертного газа, такого как азот и/или СО 2. Также предпочтительно помещать шприцы в герметизированную упаковку, из которой удаляют кислород. Эта операция может быть выполнена с помощью вакуум-упаковки шприцов или путем замены кислорода азотом и/или CO2. Когда инертный газ используют для замены кислорода, упаковки должны быть относительно непроницаемыми в отношении диффузии после герметизации. Кроме того, упаковки должны быть, предпочтительно, непроницаемыми для обычного света. Стандартные способы заполнения и упаковки шприцов хорошо известны в данной области и могут быть использованы в связи с настоящим изобретением. Примеры Пример 1. Производство композиции. На фиг. 1 представлена блок-схема для производства 6 л (приблизительно 6000 ампул или заполненных шприцов). Для того чтобы выполнить способ по представленной на фигуре блок-схеме, должны быть включены следующие стадии:(a) депирогенные стеклянные ампулы используют в способе заполнения,(b) в подходящий резервуар добавляют 900,0 г глицерина, USP,(c) в резервуар добавляют 450,0 г этилового спирта 100%, USP,(d) в резервуар добавляют приблизительно 3500 г воды для инъекции, USP,(e) при перемешивании смешивают до дисперсного состояния; барботируют отфильтрованный азот, NF,(f) в резервуар, защищенный от света, добавляют 12,00 г мезилата дигидроэрготамина,USP, к глицерину, этиловому спирту и воде и перемешивают до растворения; продолжают барботировать отфильтрованный азот, NF, при перемешивании,(g) определяют рН раствора и доводят его,если потребуется, до рН 3,60,2 с помощью 0,1 М метансульфокислоты или 0,1 М гидроокиси натрия,(h) добавляют требуемое количество воды к объему раствора до 6161 г и перемешивают,при этом продолжают барботировать отфильтрованный азот, NF, 7(i) определяют рН раствора и доводят его,если потребуется, до рН 3,60,2 с помощью 0,1 М метансульфокислоты или 0,1 М гидроокиси натрия,(j) стерилизуют фильтрацией весь объем раствора через стерильный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм. В конце фильтрации осуществляют проверку точки барботирования (норматив: 45 фунтов на квадратный дюйм),(k) продувают отфильтрованный раствор отфильтрованным азотом, NF,(l) заполняют верхнюю часть пространства над всем объемом раствора отфильтрованным азотом, NF, в течение способа заполнения,(m) заполняют каждую стерилизованную 1 мл ампулу раствором в количестве 1,130,02 г,(n) запаивают в пламени каждую ампулу,(о) защищают от света. Пример 2. Эффективность, толерантность и фармакокинетика композиций с ДГЭ. Задачей экспериментов, обсуждаемых в данном примере, является сравнение локальной толерантности и кинетики всасывания опытных препаратов ДГЭ (обозначенных как "МТ 300") и коммерчески доступного препарата, ДГЭ 45. Водные композиции ДГЭ и композиции ДГЭ в смеси этанол/глицерин/вода испытывают при концентрациях 1 мг/мл (1,5 мМ) и 2 мг/мл (2,9 мМ). Испытание проводят с использованием модели рандомизированного неполного перекрестного исследования с открытой адресацией,состоящего из 3 этапов, для четырех различных обработок с помощью МТ 300, ДГЭ 45 и плацебо. В первоначальном протоколе, индивидуальные дозы ДГЭ всегда составляют 1 мг независимо от композиции или продукта. МТ 300 и плацебо вводят подкожно в плечо и ДГЭ 45 вводят внутримышечно в дельтовидную мышцу. Оценки безвредности включают в себя установление клинически неблагоприятных случаев в течение всего периода изучения и клинические лабораторные определения после каждой дозы. Субъекты также тестируют в отношении любых локальных реакций раздражения, вызванных различными композициями. 18 субъектов приняли участие в указанном исследовании и 16 субъектов закончили исследование. Субъектов разделили на три группы и каждый субъект подвергся трем обработкам. Продолжительность каждого периода обработки представляет собой один день, за которым следует период промывки такой же продолжительности. Образцы крови для фармакокинетического анализа собирают в течение 6 ч после каждой дозы. По крайней мере, две из обработок, которым подвергается каждый субъект, являются обработками с помощью МТ 300. Режимы дозирования для трех групп приведены в табл. 2. Таблица 2. Режим дозирования Группа 1 (n=6) Группа 2 (n=7) Группа 3 (n=5) Композиция Е-2: Композиция А-1: Композиция А-2: ДГЭ в смеси этаводный ДГЭ, 1 водный ДГЭ, 2 нол/глицерин/вода,мг/мл подкожно мг/мл подкожно 2 мг/мл, подкожно Композиция А-1: Водный плацебо,ДГЭ 45,водный ДГЭ,подкожно внутримышечно 1 мг/мл подкожно Композиция Е-1: Композиция Е-2: Композиция А-2: ДГЭ в смеси этаДГЭ в смеси этаводный ДГЭ,нол/глицерин/вода, нол/глицерин/вода,2 мг/мл подкожно 1 мг/мл, подкожно 2 мг/мл, подкожно Один субъект прекратил исследование после первой дозы и один субъект прекратил исследование после второй дозы. Результаты - Воздействие Всего 18 субъектов прошли это перекрестное испытание, состоящее из 3 этапов. Из-за ограниченного количества образца и перекрестного метода, все композиции МТ 300 комбинируют с целью характеристики воздействия и толерантности. Как показано в табл. 3, 18 субъектов, подвергшихся этому испытанию, действительно получают 40 доз МТ 300, 5 доз ДГЭ 45 и 6 доз плацебо. Таблица 3. Воздействие обработки МТ 300 ДГЭ 45 Плацебо Все субъекты, подвергшиеся 18 5 6 обработке однократными дозами Общее количество введенных 40 5 6 однократных доз Результаты - толерантность В данном исследовании не было серьезных случаев неблагоприятных воздействий. Два субъекта прервали исследование на ранней стадии вследствие трудности взятия образца крови,требуемого для фармакокинетического выборочного метода. Умеренную боль на участке инъекции наблюдают у одного субъекта после введения композиции МТ 300 и у двух из пяти больных после введения ДГЭ 45. Ни один из субъектов не испытывает боли, которая является больше умеренной. Большее количество случаев боли после введения ДГЭ 45 может быть связано с внутримышечным способом введения. Реакции на участках инъекции не имеют большого клинического значения. Испытываемые неблагоприятные воздействия оказываются преимущественно слабыми, и дозы МТ 300 можно легче переносить, чем ДГЭ 45. Результаты - Фармакокинетика Зависимость средних значений концентрации ДГЭ в плазме от времени после подкожного введения 1 мг/мл (1,5 мМ) композиций МТ 300(как водный, так и смешанный этанол/глицерин/вода носители) свидетельствует об относительно низких пиковых уровнях в плазме по сравнению с внутримышечной инъекцией 1 мг ДГЭ (см. фиг. 2). Полученные ре 9 зультаты указывают на то, что всасывание ДГЭ после подкожного введения является менее быстрым, чем после внутримышечного введения ДГЭ 45. В сравнении с этим, средние пиковые концентрации ДГЭ после подкожного введения обеих композиций МТ 300, 2 мг/мл (2,9 мМ),составляют приблизительно на 40-50% ниже,чем средние пиковые концентрации ДГЭ после либо подкожного введения 1 мг/мл (1,5 мМ) композиции МТ 300, либо после внутримышечного введения ДГЭ 45. Таким образом, носители, по-видимому, не влияют на всасывание ДГЭ, в то время как концентрация ДГЭ в композициях, по-видимому, имеет значение. Указанное различие в скорости всасывания после подкожного введения композиций МТ 300, 2 мг/мл,может быть результатом локального сужения вены под действием высокой концентрации ДГЭ и/или меньшей площади поверхности для диффузии ДГЭ, что связано с меньшим вводимым объемом (0,5 мл против 1 мл). Пример 3. Прямое сравнение толерантности и фармакокинетики. В исследовании, описанном в примере 2,используют неполную перекрестную модель. В указанный протокол внесены изменения с целью осуществления прямого сравнения толерантности и фармакокинетики для композиции МТ 300 (композиция А-2), 2 мг/мл (2,9 мМ), и ДГЭ 45. В настоящем эксперименте используют модель рандомизированного перекрестного исследования, с открытой адресацией, в два этапа,в параллельной группе, сравнивающим подкожное введение МТ 300, 1,2 мг, и внутримышечное введение 1 мг ДГЭ 45. Дигидроэрготамин и его метаболит 8-гидроксидигид-роэрготамин определяют в плазме с помощью метода LC/MS/MS,с помощью LLOQ 50 пг/мл как для ДГЭ, так и для 8-ОН ДГЭ. Образцы крови собирают в течение 72 ч после введения дозы. Семь из 8 субъектов закончили это исследование. Один субъект прервал исследование из-за трудности взятия образцов крови. Характер неблагоприятного воздействия подобен характеру, наблюдаемому в исследовании примера 2. На фиг. 3 представлена зависимость средней концентрации ДГЭ в плазме от времени. Полученные данные подтверждают более низкую концентрацию и более длительную зависимость концентрации ДГЭ в плазме от времени,наблюдаемые при использовании композиций МТ 300, 2 мг/мл (2,9 мМ), в первоначальном протоколе. Период взятия образцов крови, составляющий 72 ч, в данном исследовании позволяет сравнить степень воздействия для двух обработок. Средняя концентрация в крови через 1 ч после введения, рассчитанная исходя из полной площади под кривой концентрации лекарственного препарата от момента его попадания в организм до полного удаления из него (от 0 до бесконечности) составляет 8,23 (2,04) 10 нг/ч/мл для МТ 300 и 9,41 (1,23) нг/ч/мл для ДГЭ 45, указывая на то, что системное воздействие ДГЭ является подобным после внутримышечного введения ДГЭ 45 (1 мг/мл, 1,5 мМ) и подкожного введения МТ 300 (2 мг/мл, 2,0 мМ). Полученные данные в отношении сходства биодоступности после внутримышечного и подкожного введения находятся в соответствии с сообщением Schran et al. (Curr. Ther. Res.,55:1501-1508 (1994. Значительных количеств метаболита 8-ОН ДГЭ не было обнаружено после любой обработки. Пример 4. Общий профиль толерантности. В табл. 4 суммированы данные, показывающие неблагоприятное влияние на субъекты,которым вводят препараты ДГЭ. Неблагоприятное влияние встречается у 20 из 33 субъектов,которых подвергают обработке МТ 300, и у 8 из 13 субъектов, которых подвергают обработке ДГЭ 45. Анализ данных, полученных при исследовании степени толерантности к МТ 300 в зависимости от количества введенных доз, обнаружил, что случаи тошноты являются относительно незначительными и составляют 8%. В группе, принимающей ДГЭ 45, наблюдают больше случаев тошноты, что, по-видимому,свидетельствует о разнице в толерантности к двум продуктам. Таблица 4. Профиль толерантности субъектов к введенному ДГЭ 1 1 мг 1,2 мг 1 мг 2 мг Весь МТ 300 МТ 300 МТ 300 МТ 300 ДГЭ 45(48 экспо- (7 экспо- (8 экспо- (63 экспо- (13 экспозиций) зиций) зиций) зиции) зиций) Тошнота Состояние умственного расстройства Судороги икроножных мышц Головная боль Мышечная боль/ судороги икроножных мышц Блокада сердца 2 Холодные конечности Головокружение Боль в груди Слабость Ощущение высоты Обморок Усталость Спазмы желудка Рвота 1 Препараты МТ 300 вводят подкожно и препараты ДГЭ 45 вводят внутримышечно. 2 Это явление имеет место у одного субъекта после каждой из двух отдельных доз МТ 300. Субъект получает плацебо в качестве второй обработки и не получает ДГЭ 45. 11 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения терапевтической упаковки, включающий в себя(а) приготовление стандартной дозы фармацевтической композиции, содержащей дигидроэрготамин (ДГЭ) в таком количестве, что одна или более стандартных доз указанной композиции являются эффективными при симптоматическом лечении мигрени при введении больному, и фармацевтически приемлемый жидкий носитель, в котором указанный ДГЭ растворяют при концентрации по крайней мере 2,9 мМ, и(в) заполнение инъецируемого шприца указанной фармацевтической композицией. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит достаточное количество СО 2 и/или N2 для снижения окислительного разложения указанной композиции. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает в себя помещение шприца, наполненного указанной фармацевтической композицией, в непрозрачную герметизированную упаковку, из которой удален кислород. 4. Терапевтическая упаковка, полученная способом либо по п.2, либо 3. 5. Терапевтическая упаковка, которая включает в себя(а) стандартную дозу фармацевтической композиции, содержащую дигидроэрготамин(ДГЭ) в таком количестве, что одна или более стандартных доз указанной композиции являются эффективными при симптоматическом лечении мигрени при введении больному, и фармацевтически приемлемый жидкий носитель, в котором указанный ДГЭ растворяют при концентрации по крайней мере 2,9 мМ, и(b) заполненный инъецируемый шприц или ампулу, содержащие указанную композицию. 6. Терапевтическая упаковка по п.5, отличающаяся тем, что она дополнительно включает в себя непрозрачную герметизированную упаковку, содержащую указанный шприц, из которой удален кислород. 7. Терапевтическая упаковка по п.5, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция также содержит достаточное количество СО 2 и/или N2 для снижения окислительного разложения указанной композиции. 8. Фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, содержащая(а) дигидроэрготамин (ДГЭ) в таком количестве, что одна или более стандартных доз указанной композиции являются эффективными в симптоматическом лечении головной боли типа мигрени при введении больному;(b) фармацевтически приемлемый жидкий носитель, в котором указанный ДГЭ растворяют при концентрации по крайней мере 2,9 мМ, и(с) кофеин в весовом соотношении с ДГЭ между 0,1:1 и 10:1. 9. Фармацевтическая композиция по п.8,отличающаяся тем, что указанный кофеин присутствует в весовом соотношении с указанным ДГЭ, как 1:1. 10. Фармацевтическая композиция по п.8,отличающаяся тем, что она дополнительно содержит достаточное количество растворенногоCO2 и/или N2 для снижения окислительного разложения указанной композиции. 11. Фармацевтическая композиция по п.8,отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант. 12. Фармацевтическая композиция по п.8,отличающаяся тем, что ДГЭ присутствует как мезилат дигидроэрготамина. 13. Способ симптоматического лечения больного от головной боли типа мигрени, включающий в себя введение указанному больному одной или более стандартных доз фармацевтической композиции по любому из пп.8-12. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию вводят с помощью подкожной инъекции. 15. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанного больного лечат полной дозировкой,составляющей между 0,5 и 5,0 мг ДГЭ на приступ мигрени. 16. Способ получения терапевтической упаковки, включающий в себя(а) получение стандартной дозы фармацевтической композиции по любому из пп.8-12 и(b) заполнение инъецируемого шприца указанной фармацевтической композицией. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что он дополнительно включает в себя помещение шприца, наполненного указанной фармацевтической композицией, в непрозрачную, герметизированную упаковку, из которой удален кислород. 18. Терапевтическая упаковка, полученная способом по п.16. 19. Терапевтическая упаковка, которая заключает в себе(а) стандартную дозу фармацевтической композиции по любому из пп.8-12 и(b) наполненный инъецируемый шприц,содержащий указанную композицию. 20. Терапевтическая упаковка по п.19, отличающаяся тем, что она дополнительно включает в себя непрозрачную герметизированную упаковку, содержащую указанный шприц, из которой удален кислород. 21. Улучшение стандартной дозы фармацевтической композиции, содержащей раствор ДГЭ и предназначенной для применения в лечении головной боли типа мигрени, которое заключается в(а) использовании концентрации ДГЭ в указанной композиции по крайней мере 2 мг/мл;(b) использовании двуокиси углерода и/или азота, растворенных в указанной композиции,при концентрации, достаточной для снижения окислительного разложения указанной композиции, и 14 22. Улучшение способа симптоматического лечения больного, страдающего от проявления приступов мигрени или чувствительного к этому проявлению, включающего в себя использование фармацевтической композиции ДГЭ, которое заключается во введении одной или более стандартных доз по любому из пп.8-12.