Стабильные композиции, содержащие левозимендан и альгиновую кислоту

1 Область техники Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности, для перорального введения, характеризующимся повышенной стабильностью, содержащим левозимендан, (-)-энантиомер 4-(1,4,5,6-тетрагидро 4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрила, в качестве активного ингредиента. Левозимендан применим для лечения застойной сердечной недостаточности. Предпосылки создания изобретения Левозимендан, который является (-)энантиомером 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6 оксо-3-пиридазинил)фенил]-гидразоно]пропандинитрила, и способ его получения описаны в Европейском патенте 565546 В 1. Левозимендан эффективен для лечения сердечной недостаточности и характеризуется сильным кальцийзависимым связыванием с тропонином. Левозимендан представлен формулой Влияние левозимендана на кровообращение у человека описано Sundberg, S. et al., Am. J.Cardiol., 1995; 75:1061-1066. Фармакокинетика левозимендана после внутривенного и перорального введения человеку описана Sandell, E.P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1),S57-S62, 1995. Применение левозимендана для лечения ишемии миокарда описано в WO 93/21921. Клинические исследования подтвердили положительное действие левозимендана на больных с сердечной недостаточностью. Было показано, что приготовление фармацевтических композиций левозимендана, особенно для перорального введения, сопряжено с трудностями. С традиционными наполнителями левозимендан проявляет низкую стабильность и легко разрушается при хранении. Таким образом, существует потребность в фармацевтических препаратах левозимендана, обладающих повышенной стабильностью активного ингредиента при хранении. Сущность изобретения Неожиданно было обнаружено, что альгиновая кислота значительно увеличивает стабильность левозимендана в фармацевтических композициях. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, в частности, для перорального применения, с повышенной стабильностью, содержащую в качестве увеличивающего стабильность агента альгиновую кислоту. Подробное описание Композиции по настоящему изобретению,как правило, содержат приблизительно 0,1-99% альгиновой кислоты от веса композиции. Обычно, композиция по настоящему изобретению содержит приблизительно 5-70%, предпочти 002428 2 тельно, приблизительно 10-40% альгиновой кислоты от веса композиции. Как правило, композиция по настоящему изобретению предназначена для перорального введения. Такие композиции представлены в форме, например, таблеток, драже, капсул, порошков и гранул. Содержание активного соединения в композиции по настоящему изобретению, как правило, составляет приблизительно 0,01-100%, предпочтительно, приблизительно 0,1-20%, наиболее предпочтительно, приблизительно 0,5-10% по весу. Как правило, левозимендан вводят человеку перорально дозами приблизительно 0,1-10 мг, предпочтительно,0,5-5 мг один или несколько раз в сутки в зависимости от возраста, веса тела и состояния пациента. Помимо левозимендана и альгиновой кислоты композиция по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Фармацевтически приемлемые носители и наполнители включают применяемые в соответствии со стандартной фармацевтической практикой и совместимые с активным ингредиентом. Для перорального введения в форме таблеток подходящие носители и наполнители включают микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH101, лактозу,кукурузный крахмал, стеарат магния, стеариновую кислоту, фосфат кальция и тальк. Для перорального введения в форме капсул подходящие носители и наполнители включают микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, кукурузный крахмал, стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк. Капсулы могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента с носителями и наполнителями и помещения порошкообразной смеси в капсулы, например, в твердые желатиновые капсулы. Таблетки могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента с носителями и наполнителями и прессования порошкообразной смеси в таблетки. Композиция может быть приготовлена таким образом, чтобы высвобождать активный ингредиент быстро или контролируемо/продолжительно. Как правило, композиции длительного действия получают путем смешивания лекарственного средства, контролирующего высвобождение агента и возможных наполнителей и прессования смеси в матриксные таблетки или путем нанесения контролирующего высвобождение покрытия на ядро активного ингредиента с получением таблеток или гранул с покрытием. Типичные контролирующие высвобождение агенты включают полимеры, образующие гидрофильные гели, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, которая коммерчески доступна, различных типов, например,Methocel K100LV (м.м. 26000 г/моль), Methocel 3 данных типов в 2% водном растворе (20 С) составляет 100 сПз, 4000 сПз, 15000 сПз и 100000 сПз соответственно. Следующие примеры предназначены для дальнейшего разъяснения настоящего изобретения без ограничения его объема. Пример 1. Стабильность препаративных лекарственных форм по настоящему изобретению (1 и 2) и ссылочных препаративных лекарственных форм (1-4) сравнивают в условиях хранения. Композиция 1 (твердая желатиновая капсула) Левозимендан 2 мгMethocel K100LV 46 мг Альгиновая кислота 23 мгAvicel PH101 69,5 мг Стеариновая кислота 1,5 мг Препаративная форма 2 (прессованная таблетка) Левозимендан: альгиновая кислота 1:10 Ссылочная препаративная форма 1 (твердая желатиновая капсула) Левозимендан 2 мгAvicel PH101 101,6 мг Стеариновая кислота 1,4 мг Ссылочная препаративная форма 2 (твердая желатиновая капсула) Левозимендан 2 мг Лактоза 197 мг Стеарат магния 1 мг Ссылочная препаративная форма 3 (прессованная таблетка) Левозимендан:лактоза 1:100 Ссылочная препаративная форма 4 (прессованная таблетка) Левозимендан:стеарат магния 1:1 Препаративную форму 1, состоящую из гранулированной части и порошкообразной части, готовили путем смешивания Methocel(1 мг) до гомогенного состояния в подходящем смесителе, таком как смеситель Turbula или контейнерный смеситель Zanchetta. Данную массу подвергали сухому гранулированию путем прессования (с помощью таблетировочной машины). Спрессованную массу просеивали и гранулы размером 0,7-1,7 мм собирали. Что касается порошкообразной части, Avicel PH101 и левозимендан (1 мг) просеивали и смешивали до гомогенного состояния в подходящем смесителе, таком как смеситель Turbula или контейнерный смеситель Zanchetta. Гранулированную часть и порошкообразную часть и стеариновую кислоту смешивают до гомогенного состояния в подходящем смесителе, таком как смесительTurbula или контейнерный смеситель Zanchetta. Данной массой заполняли твердые желатиновые капсулы 3. В ссылочных препаративных формах 1 и 2 материал находился в порошкообразной форме. Данные композиции готовили путем смешивания компонентов до гомогенности в подходя 002428 4 щем смесителе, таком как смеситель Turbula или контейнерный смеситель Zanchetta. Данной массой заполняли твердые желатиновые капсулы 3. Препаративную форму 2 и ссылочные препаративные формы 3 и 4 готовили путем смешивания компонентов до гомогенности в подходящем смесителе, таком как смеситель Turbula или контейнерный смеситель Zanchetta. Смесь затем спрессовывали в таблетки с помощью традиционной таблетировочной машины. Устойчивость препаративных форм в условиях хранения оценивали путем определения содержания продуктов разрушения левозимендана в указанных препаративных формах после хранения. Результаты приведены в таблице. Присутствие продуктов деградации левозимендана (OR1420 и OR-1368) в композициях по настоящему изобретению (1-2) и в ссылочных композициях (1-4) после хранения,отн.вл. = относительная влажность Условия ОбразоОбразо- Количество хранения вавшийся вавшийся неизвестныхOR-1420 OR-1368 продуктов деградации Препаративная 9 мес 0 0 0 форма 1 2-8 С 8 мес Препаративная 25 С,0 0 0 форма 2 отн. вл. 60% Ссыл. препа 9 мес 0,25% 0,25% 1, 0,05% ративная 2-8 С форма 1 Ссыл. пре 3 мес паративная 25 С,1,32% 0,07% 5, 0,54% форма 2 отн. вл. 60% Ссыл. пре 3 мес паративная 25 С,0,75% 0,23% 10, 0,93% форма 3 отн. вл. 60% Ссыл. пре 7 недель 0 0 1, 1,0% паративная 25 С форма 4 Таблица свидетельствует о том, что альгиновая кислота значительно повышала стабильность препаративных форм левозимендана в условиях хранения, на что указывает отсутствие продуктов разрушения левозимендана после 8-9 месяцев хранения. Напротив, ссылочные препаративные формы, не содержащие альгиновую кислоту, характеризуются значительным образованием продуктов деградации левозимендана. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая левозимендан в качестве активного ингредиента и альгиновую кислоту в качестве агента, повышающего стабильность. 2. Композиция по п.1, в которой количество альгиновой кислоты составляет 0,1-99% от веса композиции. 3. Композиция по п.2, в которой количество альгиновой кислоты составляет 5-70%, предпочтительно 10-40% от веса композиции. 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой указанная композиция предназначена для перорального введения. 5. Композиция по п.4, которая находится в форме таблеток, драже, капсул, порошков или гранул. 6 6. Композиция по любому из пп.1-5, в которой количество активного ингредиента в композиции составляет 0,1-20% от веса композиции. 7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой количество активного ингредиента составляет 0,1-10 мг.