Применение 3-(1н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола при изготовлении лекарственного средства для интраспинального, подоболочечного или эпидурального введения

1 Предпосылки создания изобретения Данное изобретение относится к новому способу введения 3-(1H-имидазол-4-илметил) индан-5-ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к интраспинальному введению 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола,его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли для индуцирования аналгезии. Интраспинальное введение предполагает эпидуральное, подоболочечное и интрарахидиальное введение. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к способу индуцирования аналгезии у млекопитающего введением 3-(1 Н-имидазол-4-илметил) индан-5-ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли интраспинально. В частности, настоящее изобретение относится к интраспинальному введению 3-(1H-имидазол-4-илметил)индан-5 ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли для индуцирования аналгезии без седативного эффекта. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу применения 3-(1H-имидазол-4 илметил)индан-5-ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли в качестве вспомогательного средства для индуцирования анестезии путем введения данного лекарственного средства интраспинально. Настоящее изобретение относится также к способу лечения млекопитающего введением 3-(1H-имидазол-4-илметил)индан-5-ола,его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли интраспинально. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению 3-(1H-имидазол-4-илметил)индан-5-ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли при изготовлении лекарственного средства для интраспинального введения. 3-(1 Н-Имидазол-4-илметил)индан-5-ол имеет формулу 3-(1 Н-Имидазол-4-илметил)индан-5-ол описывается в WO 97/12874 в качестве агониста 2-рецептора, который можно использовать при лечении гипертензии, глаукомы, мигрени, диареи, ишемии, привыкания к чрезмерному употреблению химических веществ, тревожных состояний, особенно, выраженного страха операции и различных неврологических, мышечноскелетных, психиатрических и познавательных нарушений, а также в качестве седативного и аналгезирующего агента, назального противозастойного или противоотечного средства и в качестве вспомогательного средства для индуцирования анестезии. Энтеральный, местный и 2 парентеральные пути введения и способ получения соединения описываются в WO 97/12874. Опиоиды, особенно морфин, обычно используют для интраспинального и эпидурального введения для индуцирования аналгезии. Однако, в соответствии с Eisenach J.E. (Exp. Opin.Invest. Drugs 3, (10), 1994, 1005-1010), основной причиной, ограничивающей использование интраспинального морфина, является от 0,1 до 0,2% случаев серьезного угнетения дыхания,имеющего место через промежуток времени от шести до двенадцати часов после инъекции. Агонисты 2-рецептора разработаны для индуцирования аналгезии путем введения их подоболочечным или эпидуральным способом. В данное время единственным агонистом 2 рецептора, одобренным FDA (Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для индуцирования аналгезии эпидуральным введением, является клонидин (DURACLON). В соответствии с LaitinS.Wallac M. (2-агонисты для аналгезии,Emerging Drugs 1996, Chapter Eighteen, 377-399,Ashley Publications, Ltd.), липидная растворимость клонидина приводит к значительной системной абсорбции при введении эпидурально. Это приводит к значительному системному побочному действию, такому как седативный эффект и гипотензия. Предполагается, что агенты с более низкой липидной растворимостью могут быть благоприятными. Кроме того, Eisenach J.C.in Exp. Opin. Invest. Drugs 3(10), 1994, 10051010, указывает, что разработка лекарственного средства инъецируемого 2-агониста должна логически сфокусироваться на соединениях с низкой липофильностью. Повышение липофильности связывается с более быстрой и обширной абсорбцией в сосудистую сеть и перераспределением в теле, которые в случае 2 агонистов могут привести к более высокой вероятности или интенсивности седативного и гемодинамического побочных действий. Кроме того, Staats P.S.Mitchell V.D.(Progr. Anesthesiol. 11(19), 1997, 367-382) заявляют, что, хотя было показано, что клонидин является сильнодействующим аналгезирующим агентом, клиническое использование подоболочечного клонидина было ограничено побочными действиями, главным образом, гипотензией и брадикардией. Краткое изложение существа изобретения Было обнаружено, что 3-(1H-имидазол-4 илметил)индан-5-ол, его энантиомер или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль представляет собой идеальный агент,который вводят млекопитающему интраспинально для индуцирования аналгезии. В соответствии с этим, целью данного изобретения является обеспечение способа индуцирования аналгезии введением 3-(1H-имидазол-4-илметил)индан-5-ола, его энантиомера или его фар 3 мацевтически приемлемого сложного эфира или соли млекопитающему интраспинально в количестве, достаточном для достижения необходимого терапевтического действия. Неожиданно обнаружено, что 3-(1 Н-имидазол-4-илметил) индан-5-ол, его энантиомер или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль можно вводить млекопитающему интраспинально для индуцирования аналгезии без побочного действия, такого как седативный эффект. Это является неожиданным, поскольку 3(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол имеет значительно более высокую липофильность по сравнению с клонидином при физиологическом значении рН. Вследствие более высокой липофильности, можно было ожидать, что 3-(1 Нимидазол-4-илметил)индан-5-ол мог также вызывать системные побочные действия при введении интраспинально, как бывает в случае клонидина. Следует отметить, что способ индуцирования аналгезии у млекопитающего включает в себя все потенциальные условия, которые требуют лечения боли, например, непосредственно операционная боль; послеоперационная боль; родовая боль; хроническая боль, такая как относящаяся к раку боль, и невропатическая боль; и спастическая параплегия. Кроме того, следует отметить, что интраспинальное введение предполагает включение эпидурального, подоболочечного (то есть в спинальное, субарахноидальное или субдуральное пространство) и интрарахидиального введения. Целью данного изобретения является также обеспечение способа лечения млекопитающего ведением 3-(1H-имидазол-4-илметил)индан-5-ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли интраспинально в течение времени, достаточного для достижения терапевтического действия. Аспектом данного изобретения является также предложение способа применения 3-(1 Нимидазол-4-илметил)индан-5-ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли интраспинально в качестве вспомогательного средства для анестезии. Следующий аспект изобретения относится к применению 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли при изготовлении лекарственного средства для интраспинального введения. В еще одном аспекте изобретение относится к применению 3-(1H-имидазол-4-илметил) индан-5-ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли при интраспинальном введении млекопитающему для индуцирования аналгезии. Дополнительные цели и преимущества изобретения будут изложены частично в описании, которое следует за этим, и частично будут 4 очевидны из описания или могут быть изучены при практическом использовании изобретения. Цели и преимущества изобретения могут быть реализованы и достигнуты при помощи элементов и комбинаций, в частности приведенных в прилагаемой формуле изобретения. Должно быть понятно, что как предшествующее общее описание, так и последующее подробное описание, являются только примерными и объяснительными и не являются ограничительными для изобретения, как заявлено. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показано влияние 3-(1 Нимидазол-4-илметил)индан-5-ола (соединение А) и клонидина (соединение В) на аналгезию при точечном ударе по хвосту. На фиг. 2 показано влияние 3-(1 Нимидазол-4-илметил)индан-5-ола (соединение А) и клонидина (соединение В) на двигательную активность. Подробное описание изобретения Неожиданно было обнаружено, что 3-(1 Нимидазол-4-илметил)индан-5-ол, его энантиомер или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль эффективна для индуцирования аналгезии при введении интраспинально млекопитающему. В частности, было обнаружено, что 3-(1 Н-имидазол-4-илметил) индан-5-ол, его энантиомер или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль можно ввести интраспинально млекопитающему для достижения селективной аналгезии. Способ достижения аналгезии у млекопитающего включает все потенциальные условия,которые требуют лечения боли, например, непосредственно операционная боль; послеоперационная боль; родовая боль; хроническая боль,такая как относящаяся к раку боль и невропатическая боль; и спастическая параплегия. Было также неожиданно обнаружено, что несмотря на значительно более высокую липофильность 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5 ола по сравнению с клонидином при физиологическом значении рН, данное лекарственное средство, по-видимому, имеет неожиданно ограниченную способность двигаться через гематоэнцефалический барьер или по направлению к периферии после введения интраспинально. Вследствие более высоких величин коэффициента распределения, то есть logD, по сравнению с клонидином, можно было бы ожидать, что 3(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол может вызвать системное побочное действие при введении интраспинально, как это бывает в случае введения клонидина. В противоположность этому, было обнаружено, что 3-(1 Н-имидазол-4 илметил)индан-5-ол безопасен и является более жизнеспособным лекарственным средством,чем клонидин, для того, чтобы вводить его млекопитающему интраспинально. В соответствии с этим, было обнаружено, что, например, введение 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола по 5 доболочечным способом при аналгезирующей дозе не индуцирует седативный эффект у крысы, как это делает клонидин (см. пример 2, табл. 2). Кроме того, что касается других обычных побочных действий, известных для 2 агонистов, было обнаружено, что, например,ослабление двигательного согласованного движения, гипотермия и ингибирование сократительной способности желудочно-кишечного тракта были индуцированы подоболочечным введением 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5 ола или его энантиомера при значительно более высокой дозе, чем необходимо для аналгезии. Это действительно является необычным при сравнении с результатами, полученными из соответствующих испытаний с клонидином. Было обнаружено также, что интраспинально введенный 3-(1 Н-имидазол-4-илметил) индан-5-ол или его энантиомер является селективным аналгезирующим средством по сравнению с другими путями введения. В соответствии с этим, 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5 ол необходим приблизительно в одинаковом количестве при введении подкожным или подоболочечным способами для достижения седативного эффекта, но его необходимо, по меньшей мере, в 142 раза меньше при введении подоболочечным способом для достижения аналгезии (см. пример 3, таблица 3). Поскольку 3-(1H-имидазол-4-илметил)индан-5-ол, его энантиомер или фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль, является также селективным аналгезирующим средством при введении интраспинально, он очень полезен в качестве вспомогательного средства для анестезии. Анестезия представляет собой потерю чувствительности, являющейся результатом фармакологической депрессии нервной функции, где теряется способность чувствовать боль и/или осуществлять другие функции. С другой стороны, при аналгезии болезненные стимулы так сдерживаются, что, хотя все же ощущаются,они больше не являются болезненными. Когда данное лекарственное средство используют в качестве вспомогательного средства для анестезии, требуется меньше анестезии, и можно избежать возможного возникновения проблем дозирования. 3-(1 Н-Имидазол-4-илметил)индан 5-ол, его энантиомер или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль можно вводить в спинальное пространство, например,путем инъекции или непрерывной инфузии. Точное количество лекарственного средства,которое нужно ввести млекопитающему интраспинально или эпидурально, зависит от различных факторов, известных специалисту в данной области, таких как тип млекопитающего,общее состояние пациента, состояние, подлежащее лечению, необходимая продолжительность применения и т.п. Доза для человека может составлять приблизительно от 30 до 500 мкг/пациента, предпочтительно, приблизитель 003216 6 но 50-200 мкг/пациента. Доза для более мелких млекопитающих, например, собак и кошек, может быть приблизительно 1-100 мкг/пациента,предпочтительно, 3-30 мкг/пациента. Специалисту в данной области должны быть известны лекарственные формы, подходящие для способа настоящего изобретения. Инъекции или инфузии могут содержать один или несколько разбавителей или носителей. 3-(1 Н-Имидазол-4-илметил)индан-5-ол можно получить, например, как описано в WO 97/12874. В соответствии с этим, его можно получить нагреванием перемешиваемой смеси гидрохлорида 4-(6-метоксииндан-1-илметил)1H-имидазола (140 мг) и 48% бромистоводородной кислоты (7 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин; охлаждением реакционной смеси; выливанием реакционной смеси в воду и подщелачиванием ее раствором гидроксида аммония; экстракцией продукта в этилацетат; промыванием фазы этилацетата водой; сушкой ее сульфатом натрия и, наконец, упариванием досуха. Сырой продукт можно превратить, например, в его гидрохлоридную соль в этилацетате с использованием сухой хлористо-вородной кислоты. Точка плавления гидрохлоридной соли 206-208 С. Можно получить другие кислотно-аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами. Типичными кислотно-аддитивными солями,помимо хлоридов, являются бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, формиаты,тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты и аскорбаты. Кроме того, гидроксигруппа может образовать сложные эфиры и соли со щелочными и щелочно-земельными металлами. Типичные сложные эфиры включают низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый, этиловый и пропиловый эфиры. Данное изобретение будет далее пояснено при помощи последующих примеров, которые предназначаются исключительно для иллюстрации изобретения. Пример 1. Экспериментальный коэффициент распределения для 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола (соединение А) и клонидина(соединение В) определяли способом резкого встряхивания. Гидрохлоридные соли вышеуказанных соединений встряхивали в течение 90 мин в делительной воронке при комнатной температуре с равными объемами (1:1, об./об.) органической фазы (насыщенный водой 1 октанол) и водного раствора (0,1 М НСl или 67 мМ фосфатного буфера, рН 7,4), разделяющимися на две фазы. Определение количеств изучаемых соединений проводили способом ОФВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой). Длина волны детектирования была 282 нм для 3-(1 Нимидазол-4-илметил)индан-5-ола и 272 нм для клонидина. В качестве подвижной фазы исполь 7 зовали смесь метанол:-15 мМ фосфатный буфер с рН 2, при отношении 50:50 (об./об.). Коэффициент распределения (Р) является отношением равновесных концентраций растворенного вещества в липофильной окружающей среде (1-октаноле) и воде (Р = Сокт./ Свода). Логарифм коэффициента распределения (logР) используют в качестве параметра липофильности для нейтральной молекулы. D представляет собой коэффициент распределения, измеренный при рН, когда молекулы частично или полностью ионизированы. Результаты, которые представлены в табл. 1, показывают, что 3-(1 Нимидазол-4-илметил)индан-5-ол более липофилен, чем клонидин, особенно при физиологическом значении рН (рН 7,4). Таблица 1. Экспериментальные коэффициенты распределения для 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола (соединение А) и клонидина (соединение В) при рН 1 и рН 7,4 Соединение Пример 2. Аналгезирующую эффективность 3-(1H-имидазол-4-илметил)индан-5-ола и клонидина испытывали in vivo на крысах после введения водных растворов гидрохлоридных солей указанных лекарственных средств подоболочечным способом (i.t.). В каждой испытуемой группе было по 8 крыс. Гидрохлорид 3-(1 Нимидазол-4-илметил)индан-5-ола вводили в дозировке 0,03, 0,1, 0,3, 1,3 и 10 мкг/животное i.t. и гидрохлорид клонидина вводили в дозировке 0,1, 0,3, 1,3, 10 и 30 мкг/животное i.t. в испытаниях на аналгезию. В испытании, измеряющем седативное действие, гидрохлорид 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола вводили в дозировке 1, 3, 10 и 30 мкг/животное i.t. и гидрохлорид клонидина вводили в дозировке 0,3, 1, 3 и 10 мкг/животное i.t. Дозы обоих соединений,введенных в испытаниях сократительной способности желудочно-кишечного тракта, составляли 1, 3, 10, 30 и 100 мкг/животное i.t. Воду использовали в качестве контроля. Подоболочечная катетеризация животных Крыс (Sprague-Dawley, BK, Sollentuna,Sweden) анестезировали мидазоламом и комбинационной анестезией фентанилфлуанизон и затем постоянно катетеризировали по способу,описанному Yaksh and Rudy (PhysiologyBehaviour 17, 1031-1036, 1976). Говоря кратко,рассекали атлантозатылочную оболочку позвоночника (непосредственно ниже черепа). Полиэтиленовый катетер (РЕ 10 Intramedic, USA),заполненный стерильным физиологическим раствором, осторожно и медленно проталкивали на расстояние 8 см в полость позвоночника. Известно, что конец катетера достигает непосредственной близости поясничного утолщения позвоночника. Положение конца катетера проверяли введением 0,5 мг лидокаина приблизительно через 3 дня после катетеризации. Если 8 обе задние лапы были парализованы, крысу использовали для испытания данного лекарственного средства. Измерение аналгезирующей и других фармакологических активностей Аналгезирующую и другие фармакологические активности (седативный эффект, ослабление двигательной координации), гипотермическое действие и ингибирование моторики желудочно-кишечного тракта) 3-(1H-имидазол 4-илметил)индан-5-ола и клонидина после подоболочечного введения изучали на крысах следующим образом. Аналгезирующая активность Аналгезию при точечном ударе по хвосту исследовали прибором для измерения аналгезии при точечном ударе по хвосту (Ugo Basile, Italy). Испытание на аналгезию проводили не ранее,чем через четыре дня после катетеризации. Крыс всегда выдерживали для привыкания в камерах обездвиживания, которые использовали в измерениях аналгезии. Хвост крысы был выведен за пределы камеры и его помещали на точку нагрева аппаратуры. Таким образом, горячий инфракрасный луч должен ударить по хвосту. Когда крыса реагировала и отдергивала хвост от луча, прибор для измерения аналгезии автоматически измерял задержку отдергивания хвоста. Измерение удара по хвосту всегда повторяли три раза, один за другим, чтобы снизить эффект возможной неспецифической реакции. Точку нагрева хвоста продвигали медленно по направлению к концу хвоста, так чтобы луч не нагревал ту же самую площадь хвоста в пределах одного измерения. Максимальная задержка (предел времени) была установлена до 5 с,чтобы предотвратить ожог хвоста. Сначала измеряли время задержки реакции хвоста на воздействие луча до введения лекарственного средства и затем крысам вводили 10 мкл раствора лекарственного средства шприцом Гамильтона. Непосредственно после того, как катетер был промыт 10 мкл стерильного физиологического раствора, конец был герметизирован зажигалкой. Аналгезию тестировали через 30 мин после введения лекарственного средства путем измерения аналгезии при ударе по хвосту, как описано выше. Данные аналгезии при точечном ударе по хвосту были представлены в виде величин%МРЕ (% максимального возможного воздействия). Задержки при точечном ударе по хвосту (среднее значение трех измерений) были вычислены как величины %МРЕ следующим образом: (задержка после введения лекарственного средства - задержка до введения лекарственного средства)/(время отключения - задержка до введения лекарственного средства) х 100%. Кривые зависимости доза-ответная реакция были построены на основе величин %МРЕ,и дозы были показаны на логарифмической шкале (см. фиг. 1). Величины ЕD50 (доза, инду 9 цирующая 50% максимального действия) графиков доза-ответная реакция были определены при помощи программного обеспечения GraphPad Prism v. 1.03 (San Diego, USA). Оценка побочного эффекта Влияние на двигательное согласованное действие оценивали на испытательном стенде с вращающимся ступенчатым валиком для крыс(Ugo Basile, Italy). Он состоит из четырех барабанов (диаметр 70 мм), разделенных пятью фланцами. Скорость вращения барабанов регулировали до 4 оборотов в минуту. Валик вращали против направления движения крысы, поэтому она должна была двигаться вперед, чтобы остаться на валике. Крыс сначала тренировали,чтобы они оставались на валике в течение, по меньшей мере, двух минут. Если крыса была не способна удовлетворять этому критерию, ее не использовали в данном исследовании. Выбранных животных катетеризовали для испытания влияния лекарственных средств на время, в течение которого они были способны оставаться на барабане. Седативный эффект (действия на моторную активность) измеряли в полипропиленовой клетке (38 х 22 х 15 см) для животных с прозрачной полипропиленовой крышкой с помощью системы активности с фотолучом (PAS,Cage Rack, San Diego Instruments, San Diego,USA). Система состоит из 16 отдельных полостей (отделений), соединенных с контрольным блоком компьютера. В каждом отделении имелось три фотолуча. Отделения окружали клетку на высоте 5 см. Прерывание лучей подсчитывали как двигательную активность. Влияние температуры тела измеряли пальчиковым термометром (Ellab, Denmark) с ректальным зондом. Через пятнадцать минут после инъекции лекарственного средства крысу помещали на прибор с вращающимся валиком и измеряли время падения. После измерения на вращающемся валике крысу помещали в клетку для измерения двигательной активности, окруженную отделениями с фотолучами, и указанную активность измеряли в течение 10 мин. Сразу после измерения двигательной активности (то есть приблизительно через 30 мин после введения) измеряли внутреннюю температуру. Влияние 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола и клонидина на двигательную активность показано в виде гистограммы на фиг. 2. Величины р вычисляли для доз 10 и 30 мкг,означает статистическую значимость р 0,05 иозначает статистическую значимость р 0,01 в ранговом критерии знаков Уилкоксона для контрольной ответной реакции. Кривые зависимости доза-ответная реакция были построены на логарифмической шкале и из них были графически определены величины ED50. Влияния на моторику желудочно-кишечного тракта измеряли у отдельных животных 10 следующим образом (испытание на пропульсию угольной пыли). Крыс (8/группу) фиксировали на ночь и распределяли в случайном порядке в соответствии с планом на латинском квадрате. Через 30 мин после введения лекарственных средств перорально через желудочный зонд вводили 10% суспензию угля в 25% Naкарбоксиметилцеллюлозе. Крыс умерщвляли после дополнительных 30 мин при помощи газообразного СО 2, их желудки вскрывали и осторожно извлекали их кишечники. Измеряли расстояние суспензии угля от привратника в кишечнике. Кривые зависимости доза-ответная реакция строили на основе данных расстояния(см) и доза была на логарифмической шкале. Величину ED50 графика доза-ответная реакция определяли при помощи программного обеспечения Graph Pad Prism v. 1.03 (San Diego, USA). Результаты Результаты этих фармакологических экспериментов приводятся в табл. 2. Они показывают, что 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол клинически эффективен при введении подоболочечным способом. Можно было видеть, что 3(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол, так же как клонидин обладал сильным аналгезирующим действием после подоболочечного введения. Неожиданным был тот факт, что 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол индуцировал как надостно (седативное действие, ослабление двигательной координации, гипотермия), так и периферически (ингибирование моторики желудочно-кишечного тракта) медиированные побочные действия только после значительно более высоких доз, чем необходимы для индуцирования значительной аналгезии. Это явление отмечается в противоположность клонидину,который индуцировал все эти действия уже при диапазоне аналгезирующих доз. Эти результаты показывают, что несмотря на свою высокую липидную растворимость, по сравнению с клонидином (см. величины logD в примере 1), 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5 ол имеет неожиданно ограниченную способность двигаться вверх через гематоэнцефалический барьер к головному мозгу или к периферии. На основании этих результатов интраспинальный 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ол должен иметь специфическое аналгезирующее действие без значительного надостного или периферического побочного действия у человека и другого млекопитающего. Таблица 2. Потенция аналгезируюцих и других in vivo фармакологических действий подоболочечного 3-(1 Нимидазол-4-илметил)индан-5-ола (соединение А) и клонидина (соединение В) у крысы ИнED50, мкг/крысу декс Соединение А Соединение В А Аналгезия 1) 0,7 6,4 В Седативный 30 5 эффект 2) С Потеря двига 3010 тельной координации 3)D/A 14,3 0,6 Е/А 8,1 0,5 1) испытание на точечный удар по хвосту; 2) снижение в спонтанной двигательной активности; 3) снижение в проведении эксперимента на вращающемся валике; 4) -1 С в температуре тела. Пример 3. Аналгезирующие активности и седативные эффекты 3-(1 Н-имидазол-4 илметил)индан-5-ола испытывали in vivo на крысах после введения водного раствора гидрохлоридной соли данного лекарственного средства внутривенно и подкожно. Эти результаты сравнивают с результатами аналгезии и седативного эффекта, полученными в примере 2. Аналгезирующую активность и седативный эффект после внутривенного (в вену хвоста) и подкожного введения изучали в соответствии со способами, описанными в примере 2. Результаты приводятся в табл. 3. Они показывают, что необходима доза 3-(1 Н-имидазол-4 илметил)индан-5-ола, по меньшей мере, в 14 раз больше при введении внутривенно и, по меньшей мере, в 142 раз больше при введении подкожно, чем количество данного лекарственного средства, необходимое при введении подоболочечным способом для достижения аналгезирующей активности. С другой стороны, не существует большого различия в количествах,необходимых для индуцирования седативного эффекта при введении подкожным или подоболочечным способом. Таблица 3. Потенция аналгезирующих и седативных эффектов 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола у крысы при внутривенном (i.v.), подкожном (s.c.) и подоболочечном введении (i.t.) ИнED50, мкг/крысу декс Специалистам в данной области должно быть понятно, что хотя были показаны и описаны определенные варианты осуществления изобретения, различные модификации и изменения могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема данного изобретения. Другие варианты осуществления изобретения будут очевидны специалистам в данной области на основании описания и практического использования описанного здесь изобретения. Предполагается, что описание и примеры должны рассматриваться только в качестве иллюстративных, причем действительный объем и сущность данного изобретения определяются следующей формулой изобретения. 12 Ссылки, обсужденные здесь, в частности вводятся в описание в качестве ссылки во всей их полноте. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение 3-(1 Н-имидазол-4-илметил) индан-5-ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли при изготовлении лекарственного средства для интраспинального введения. 2. Применение по п.1, где лекарственным средством является гидрохлорид 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола. 3. Применение по п.1, где лекарственное средство вводят подоболочечным способом. 4. Применение по п.1, где лекарственное средство вводят эпидурально. 5. Применение по любому из пп.1-4, где лекарственное средство вводят человеку в количестве от приблизительно 30 до 500 мкг/пациента. 6. Применение по п.5 для индуцирования аналгезии. 7. Применение по п.5 в качестве вспомогательного средства для анестезии. 8. Способ индуцирования аналгезии,включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в ней, эффективного количества 3(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли интраспинально. 9. Способ по п.8, где вводят гидрохлорид 3-(1 Н-имидазол-4-илметил)индан-5-ола. 10. Способ по п.8, где 3-(1H-имидазол-4 илметил)индан-5-ол, его энантиомер или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль вводят подоболочечным способом. 11. Способ по п.8, где 3-(1 Н-имидазол-4 илметил)индан-5-ол, его энантиомер или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль вводят эпидурально. 12. Способ по любому из пп.8-11, где млекопитающим является человек. 13. Способ по п.12, где эффективное введенное количество составляет от приблизительно 30 до 500 мкг/пациента. 14. Способ по п.13, где эффективное введенное количество составляет от приблизительно 50 до 200 мкг/пациента. 15. Способ по любому одному из пп.8-11,где млекопитающим является небольшое млекопитающее. 16. Способ по п.15, где эффективное введенное количество составляет от приблизительно 1 до 100 мкг/пациента. 17. Способ по п.16, где небольшим млекопитающим является собака или кошка. 18. Способ по п.17, где эффективное введенное количество составляет от приблизительно 3 до 30 мкг/пациента. 19. Способ по п.18, где небольшим млекопитающим является собака или кошка. 20. Способ использования 3-(1 Н-имидазол 4-илметил)индан-5-ола, его энантиомера или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли в качестве вспомогательного средства для анестезии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в ней, эффективного количества данного лекарственного средства интраспинально. 21. Способ по п.20, где вводят гидрохлорид 3-(1H-имидазол-4-илметил)индан-5-ола. 22. Способ по п.20, где 3-(1 Н-имидазол-4 илметил)индан-5-ол, его энантиомер или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль вводят подоболочечным способом. 23. Способ по п.20, где 3-(1 Н-имидазол-4 илметил)индан-5-ол, его энантиомер или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль вводят эпидурально. 24. Способ по любому из пп.20-23, где млекопитающим является человек. 25. Способ по п.24, где эффективное введенное количество составляет от приблизительно 30 до 500 мкг/пациента. 26. Способ по п.25, где эффективное введенное количество составляет от приблизительно 50 до 200 мкг/пациента. 27. Способ лечения млекопитающего 3(1H-имидазол-4-илметил)индан-5-олом,его энантиомером или его фармацевтически приемлемым сложным эфиром или солью, где способ включает введение указанного лекарственного средства млекопитающему интраспинально в течение периода времени, достаточного для достижения терапевтического действия. 28. Способ по п.27, где млекопитающим является человек. 29. Способ по п.27, где 3-(1 Н-имидазол-4 илметил)индан-5-ол, его энантиомер или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль вводят подоболочечным способом. 30. Способ по п.27, где 3-(1 Н-имидазол-4 илметил)индан-5-ол, его энантиомер или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль вводят эпидурально. 31. Способ по любому одному из пп.27-30,где вводят гидрохлорид 3-(1 Н-имидазол-4 илметил)индан-5-ола. 32. Способ по п.31, где лечат интраоперационную боль. 33. Способ по п.31, где лечат послеоперационную боль. 34. Способ по п.31, где лечат родовую боль. 35. Способ по п.31, где лечат хроническую боль. 36. Способ по п.31, где лечат спастическую параплегию.