Способ получения моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1r)-1-гидрокси-2[[(1r)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1h)-хинолинона

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОГИДРОХЛОРИДА 8-ГИДРОКСИ-5-[(1R)-1 ГИДРОКСИ-2(1R)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1-МЕТИЛЭТИЛ]АМИНО]ЭТИЛ]-2(1H)ХИНОЛИНОНА Изобретение относится к способу получения моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1R)-1 гидрокси-2(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона формулы (I). Также раскрыты полезные промежуточные соединения, получаемые в данном способе. Изобретение относится к способу получения моногидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси 2(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона. Также описаны полезные промежуточные соединения, получаемые в данном способе. Уровень техники Моногидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино] этил]-2(1 Н)-хинолинона (I) известен из ЕР 0147719 как бронходилатор, обладающий сильнодействующим стимулирующим действием на бета-2-адренорецептор. Соединение, которое также определено как гидрохлорид 8-гидрокси-5-(1R)-1-гидрокси-2-N1R)-2-(п-метоксифенил)-1-метилэтил)амино]этилкарбостирила и которое называют ТА 2005, в дальнейшем ради удобства также обозначают кодом CHF4226. В ЕР 0147719 описан способ получения ТА 2005, включающий все четыре оптических изомера и их смесь. Способ заключается в галогенировании или окислении соединения формулы (VII) для получения, соответственно, соединения формулы (VIII) или (IX), где X представляет собой атом галогена, a Y'O- представляет собой гидроксильную группу или защищенную традиционным способом гидроксильную группу которое посредством реакции с N-(2-(п-метоксифенил)-1-метилэтил)амином формулы (X) которые восстанавливают реакцией с восстановителем для получения соединения формулы (IV') Соединение (IV') получают в форме смеси двух стереоизомеров (т.е. - или -изомеров, образованных смесью (R),(R)- и (S),(S)-изомеров или смесью (R),(S)- и (S),(R)-изомеров), из которой необходимо выделить каждый из оптических изомеров соединения (IV') посредством длительного, затратного по времени способа. Затем получают соединение (I) удалением защитной группы посредством каталитического гидрирования соединения (IV'). Способ получения соединения (I) согласно ЕР 0147719 имеет некоторые проблемы и недостатки. Например, соединение (X) считается психостимулятором и галлюционогеном; во многих странах его относят к психотропным веществам, поэтому его получение и применение регулируют очень строгими правилами, которые затрудняют его использование без особых разрешений Кроме того, для его получения, описанного в ЕР 0147719 на стр. 16, получение 3, требуются труднополучаемые реагенты, такие как -метилнитро-п-метоксистирол и (S)-1-(2-нафтилсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота. Кроме того, способ его выделения путем фракционной кристаллизации представляется довольно трудным, особенно из-за применения множества растворителей или смесей растворителей, таких как метанол или этилацетат и изопропанол, и редких и дорогих реагентов для оптического разделения, таких как (S)-1-(2-нафтилсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота. Кроме того, сообщают, что выход после кристаллизации является очень низким, приблизительно 35%. Кроме того, для синтеза соединения (I) согласно ЕР 0147719 необходимы две стадии гидрирования,обе из которых осуществляют в условиях гидрирования на Pd/C катализаторе, для получения соединения(X) из его предшественника, -метилнитро-п-метоксистирола, и для снятия защиты фенольной группы во время превращения соединения (IV') в соединение (I). Следовательно, существует потребность в разработке способа получения соединения CHF4226, который не обладает всеми вышеупомянутыми недостатками уровня техники, и, в частности, существует потребность в разработке способа, ведущего к требуемому соединению CHF4226, обладающему (R),(R)конфигурацией. Настоящее изобретение относится к более удобному и эффективному способу получения оптически чистых изомеров соединения (I), являющемуся альтернативой способу, описанному в ЕР 0147719. Данный способ является особо предпочтительным по сравнению с известными способами, поскольку в нем применяют оптически чистые предшественники, которые легко доступны посредством простого выделения и асимметрического восстановления, и этот способ приводит непосредственно к правильной(R),(R)-конфигурации соединения (I), в результате чего обеспечивают более простую последовательность операций, дающую более высокий выход. Сущность изобретения Настоящее изобретение предлагает более удобный способ получения соединения CHF4226, являющийся альтернативой способу, описанному в ЕР 0147719, с более простой последовательностью операций, включающей следующие стадии согласно схеме 1:(a) проведение реакции соединения формулы (XII), где X представляет собой атом галогена, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода, a R представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, с соединением формулы (X'), где R' представляет собой защитную группу для аминогруппы, с получением соединения формулы (XIII);(b) восстановление указанного соединения с получением соединения формулы (XIV), уже имеющего правильную (R),(R)-конфигурацию;(c) удаление защитных групп из соединения (XIV), посредством которого получают соединение (I).(R),(R)-диастереоселективность соединения (XIV) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%. Предпочтительно (R),(R)-диастереоселективность дополнительно повышают перекристаллизацией соединения (I) и (XIV), более предпочтительно, перекристаллизацией соединения (XIV). Предпочтительно защитная группа R для гидроксильной группы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, пметоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или о-нитробензильной, бензилоксикарбонильной и пметоксибензилоксикарбонильной групп. Предпочтительно, защитная группа R' для аминогруппы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной, п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп. Более предпочтительно R=R', а еще более предпочтительно R и R' представляют собой бензильные группы. В предпочтительном воплощении данного изобретения защитные группы R и R' удаляют одновременно. В более предпочтительном воплощении данного изобретения удаление защитных групп представляет собой каталитическое дебензилирование. Данное изобретение дополнительно направлено на соединения (XIII) и (XIV), которые получены в качестве стабильных промежуточных соединений описанной выше реакции. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения CHF4226, включающий следующие стадии Схема 1(a) проведение реакции соединения формулы (XII), где R представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, с соединением формулы (X'), где X представляет собой атом галогена, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода, a R' представляет собой защитную группу для аминогруппы, с получением соединения формулы (XIII);(b) восстановление указанного соединения с получением соединения формулы (XIV), уже имеющего правильную (R),(R)-конфигурацию;(c) удаление защитных групп из соединения (XIV), посредством чего получают соединение (I).(R),(R)-диастереоселективность соединения (XIV) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%. Предпочтительно (R),(R)-диастереоселективность дополнительно повышают перекристаллизацией соединения (I) и (XIV), более предпочтительно перекристаллизацией соединения (XIV) с применением известных способов."Защитная группа" означает группу, которая защищает одну или более функциональных групп соединения, образуя защищенное производное определенного строения. Функциональные группы, которые могут быть защищены, включают, например, аминогруппы, гидроксильные группы и т.д. Защитные группы широко известны и описаны, например, в работе T.W. Greene and G.M. Wuts, Rrotecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 и в процитированных там ссылках. Термин "защитная группа для аминогруппы" означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по аминогруппе. Типичные защитные группы для аминогруппы включают (но не ограничиваются перечисленным) трет-бутоксикарбонильную (ВОС), тритильную (Tr), бензилоксикарбонильную (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонильную (FMOC), формильную, триметилсилильную (TMS), трет-бутилдиметилсилильную (TBS), бензильную, п-метоксибензильную, пфторбензильную, п-хлорбензильную, п-бромбензильную, дифенилметильную, нафтилметильную группы и т.д. Термин "защитная группа для гидроксильной группы" означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по гидроксильной группе. Типичные защитные группы для гидроксильной группы включают (но не ограничиваются перечисленным) силильные группы, включая три(1-6 С)алкилсилильные группы, такие как триметилсилильная (TMS), триэтилсилильная (TES), третбутилдиметилсилильная (TBS) группы и т.д.; сложные эфиры (ацильные группы), включая (16 С)алканоильные группы, такие как формильная, ацетильная группы и т.д.; арилметильные группы, такие как бензильная (Bn), п-метоксибензильная (РМВ), 9-флуоренилметильная (Fm), дифенилметильная(бензгидрильная, DPM) группы и т.д. В настоящем изобретении R предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4 диметоксибензильной, п-или о-нитробензильной, бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп, a R' представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, предпочтительно состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, пфторбензильной, п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп. Более предпочтительно R=R', а еще более предпочтительно R и R' представляют собой бензильные группы. В предпочтительном воплощении данного изобретения защитные группы R и R' удаляют одновременно. В более предпочтительном воплощении данного изобретения удаление защитных групп представляет собой каталитическое дебензилирование. В частности, проводят реакцию соединения формулы (XII) с оптически чистым соединением формулы (X') для получения оптически чистого промежуточного соединения (XIII). Соединение формулы (XII) можно получить любым известным способом. Например, его можно получить из соединения формулы (VII) посредством различных способов галогенирования, как описано в примере 13 из ЕР 0147719. Оптически чистое соединение (X') получают выделением рацемического соединения с помощью(L)- или (Р)-миндальной кислоты в присутствии спиртового растворителя, такого как метанол (МеОН), с применением известной подходящей модификации способа согласно публикации Kraft, et al. Reec. Trav.Chim. Pays-Bas 85, 607 (1966). Реакцию соединений (XII) и (X') осуществляют в подходящем растворителе или смеси растворителей, таком как дихлорметан или его смесь с диметилформамидом и подходящим щелочным реагентом,таким как гидрокарбонат натрия. Соединение (XIII) содержит как защитную группу для аминогруппы, так и защитную группу для гидроксильной группы, описанного выше типа. Предпочтительно, защитная группа R для гидроксильной группы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы,состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или о-нитробензильной,бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп. Предпочтительно, защитная группа R' для аминогруппы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной, п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп. Более предпочтительно, R =R', а еще более предпочтительно R и R' представляют собой бензильные группы. Стабильное соединение (XIII) можно выделить в виде соли, предпочтительно, в виде гидрохлоридной соли. Восстановление промежуточного соединения (XIII) можно осуществить с применением подходящего восстановителя, такого как боргидрид лития, цианборгидрид натрия, моноацетоксиборгидрид натрия,борановые комплексы и, предпочтительно, боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, этанол,2-пропанол, тетрагидрофуран, эфир, диглим, дихлорметан и их смеси. Предпочтительно применяют метанол и дихлорметан для получения соединения формулы (XIV) с требуемой чистой (R),(R)конфигурацией и хорошей диастереоселективностью. Соединение (XIV) содержит как защитную группу для аминогруппы, так и защитную группу для гидроксильной группы, описанного выше типа. Предпочтительно, защитная группа R для гидроксильной группы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы,состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или о-нитробензильной,бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп. Предпочтительно, защитная группа R' для аминогруппы представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной, пхлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп. Более предпочтительно R = R', а еще более предпочтительно R и R' представляют собой бензильные группы. Соединение формулы (XIV) можно выделить в виде свободного основания или, в качестве альтернативы, в виде кристаллической соли, полученной посредством реакции с подходящей кислотой, такой как винная кислота, миндальная кислота и, предпочтительно, соляная кислота, с применением различных растворителей, таких как метанол, этанол, 2-пропанол, вода, ацетон, тетрагидрофуран, дихлорметан и их смеси.(R),(R)-диастереомерическая чистота соединения (XIV) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно, по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно, по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 95%. Удаление защитных групп из соединения (XIV) для получения соединения (I) осуществляют в присутствии катализатора вместе с растворителем. Предпочтительно, растворитель представляет собой метанол, этанол, 2-пропанол, воду, тетрагидрофуран или их смеси, предпочтительно, этанол; при температуре от 0 до 100 С, более предпочтительно от 10 до 30 С. Предпочтительно катализатор выбирают из группы, состоящей из палладий -ВаСО 3, палладиевой черни, палладий - древесного угля, последнее более предпочтительно.(R),(R)-диастереоизомерическая чистота полученного соединения (I) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%.(R),(R)-диастереоизомерическую чистоту соединения (XIV) можно дополнительно повысить посредством перекристаллизации или суспендирования соединения (XIV) или предпочтительно его соли,-4 018170 более предпочтительно его гидрохлоридной соли, в растворителе, таком как метанол, этанол, 2-пропанол, вода, ацетон, тетрагидрофуран, дихлорметан и их смеси.(R),(R)-диастереоизомерическую чистоту соединения (I) также можно повысить посредством перекристаллизации соединения (I), например, посредством способа, описанного в WO 2005/089760. Согласно предпочтительному воплощению данного изобретения соединение (XIII) содержит R', который представляет собой бензильную группу. Данный способ является предпочтительным по сравнению со способом, описанным в ЕР 0147719, в котором сначала образуется промежуточное соединение (V) с нежелательной чистой (S,R)-конфигурацией, а затем требуется обратное превращение, что удлиняет осуществление способа. Удаление защитной группы для аминогруппы часто представляет собой довольно медленную реакцию, которая требует особых катализаторов или условий реакции (т.е. невосстановленный палладий древесный уголь, высокие температуры и высокое давление водорода) согласно T.W. Greene and G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 и процитированным там ссылкам. Жесткие условия реакции могут привести к чрезмерному восстановлению соединения (I), приводя к образованию примесей. В настоящем изобретении наличие в соединении (XIV) вицинальной гидроксильной группы благоприятствует реакции удаления защитной группы для атома N. Реакция проходит довольно резко и в мягких условиях, поэтому предотвращают образование чрезмерно восстановленных примесей. Кроме того, в предпочтительном воплощении данного изобретения, поскольку N-бензильная группа в 4-метоксиметил-N(бензил)-бензолэтанамин(L)-(+)-манделате сохраняется во время синтеза, конечная стадия каталитического гидрирования позволяет одновременно удалить защитные группы как для аминогрупп, так и для гидроксильных групп, что приводит к соединению (I). Согласно наиболее предпочтительному воплощению данного изобретения, R=R'=бензил, a R и R' удаляют одновременно посредством реакции дебензилирования. Изобретение проиллюстрировано более подробно ниже, в последующих примерах. Пример 1. Синтез гидрохлорида 5-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]-(фенилметил)амино]ацетил]-8(фенилметокси)-(1 Н)-хинолин-2-она (XIII), где R и R' = бензил 5-(-бром)ацетил-8-бензилокси-2(1 Н)хинолинон (XII) (20 г, 0,053 моль) и (R)-4-метоксиметил-N-(бензил)-бензолэтанамин (X')(20,6 г, 0,08 моль) суспендировали в дихлорметане (250 мл) и диметилформамиде (50 мл). Добавили гидрокарбонат натрия (17 г), и смесь подвергали кипячению в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Неорганические соли отфильтровывали, затем раствор концентрировали, разбавляли хлороформом (800 мл) и промывали водным раствором соляной кислоты концентрацией приблизительно 10 мас.% (2250 мл). Органическую фазу промывали соляным раствором (300 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в роторном испарителе. К маслянистому остатку добавили ацетон (100 мл) и перемешивали при Т=5 С: избыток (R)-4-метоксиметил-N-(бензил)-бензолэтанамина в виде гидрохлоридной соли кристаллизовался из раствора, и его отфильтровывали, промывая ацетоном. Отфильтрованный раствор концентрировали, а остаток суспендировали в этилацетате, фильтровали и высушивали, получая соединение (XIII)(28,0 г, выход 91%) в виде гидрохлоридной соли. Моногидрохлорид соединения (XIII) (8,8 г) суспендировали в этилацетате (160 мл) и нагревали до 78-80 С; в смесь, подвергаемую кипячению с обратным холодильником, медленно добавляли этанол (50 мл) до тех пор, пока не завершилось растворение. Раствор охлаждали до 5 С и выдерживали на холоде в течение 60 ч: продукт кристаллизации фильтровали, промывали этилацетатом (50 мл) и петролейным эфиром (50 мл), затем высушивали в вакууме при Т=50 С. Кристаллический моногидрохлорид соединения (XIII) получали в виде бледно-желтого порошка. Пример 2. Синтез [5-[(1R)-1-гидрокси-2(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил](фенилметил)амино]этил]-8(фенилметокси)-2(1 Н)-хинолинона] (XIV), где R и R'=бензил моногидрохлорид соединения (XIII) (5,0 г,8,6 ммоль) растворили в смеси дихлорметана (100 мл) и метанола (50 мл), затем раствор охладили до Т=-60 С. Боргидрид натрия (2,0 г, 52 ммоль) добавляли порциями в атмосфере азота, поддерживая при этом Т -40 С, и перемешивали смесь в течение 30 мин, затем повышали Т до -10 С и добавляли воду (500 мл), поддерживая Т 10 С. Водную фазу отделяли и дополнительно экстрагировали хлороформом (100 мл), органические фазы смешивали и промывали водным раствором соляной кислоты концентрацией приблизительно 10 мас.% (500 мл), затем высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в роторном испарителе. К остаточному раствору (приблизительно 30 мл) добавили этилацетат (100 мл) и раствор снова концентрировали, затем добавили этилацетат (50 мл), вызывая кристаллизацию неочищенного соединения (XIV) в виде гидрохлоридной соли. Суспензию выдерживали в холодном состоянии(Т=5 С) в течение ночи, затем фильтровали и высушивали твердое вещество в вакууме при Т=50 С (4,3 г,выход 86%). Диастереоизомерическая чистота (R),(R)/[(R),(R)+(S),(R)] составляла 90%. 2 г неочищенного моногидрохлорида соединения (XIV) суспендировали в ацетоне (80 мл) и нагревали до Т=58-80 С, добавляли воду (16 мл) до тех пор, пока не завершилось растворение. Раствор охлаж-5 018170 дали до 5 С и выдерживали в холодном состоянии в течение ночи; кристаллический моногидрохлорид соединения (XIV) отфильтровывали и высушивали в вакууме при Т=50 С. Кристаллическое соединение(XIV) получали в виде белого твердого вещества. Диастереоизомерическая чистота составляла 99%. Пример 3. Синтез гидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2[(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил] аминоэтил]-2(1 Н)-хинолинона (I), где R и R'=бензил. Гидрохлорид[5-[(1R)-1-гидрокси-2(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил](фенилметил)амино] этил]-8-(фенилметокси)-2(1 Н)-хинолинона] (XIV)(600 мг, 1,0 ммоль) суспендировали в этаноле (10 мл) и воде (0,5 мл) в склянке Парра. Добавляли Pd/C5%(100 мг, влажность 50%) и гидрировали смесь при Т=20 С в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали через целитную прокладку, промывали этанолом (10 мл),фильтрованный раствор концентрировали в роторном испарителе. В теплый (Т=40 С) остаточный раствор (приблизительно 5 мл) медленно капали диизопропиловый эфир (5 мл), вызывая выпадение осадка соединения (I), который отфильтровывали и высушивали в вакууме при Т=50 С. Соединение (I) получали в виде белого порошка. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы(а) проведения реакции соединения формулы где X представляет собой атом галогена, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода, a R представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, с соединением формулы где R' представляет собой защитную группу для аминогруппы, для получения соединения формулы(b) восстановления указанного соединения с применением подходящего восстановителя, такого как боргидрид лития, цианборгидрид натрия, моноацетоксиборгидрид натрия, борановые комплексы и боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, этанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран, эфир, диглим,дихлорметан и их смеси для получения соединения формулы(с) удаления защитных групп из соединения (XIV), тем самым, получения соединения (I). 2. Способ по п.1, где (R),(R)-диастереоселективность соединения (I) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%. 3. Способ по п.1, в котором (R),(R)-диастереоселективность соединения (XIV) составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%. 4. Способ по любому из пп.1-3, включающий стадию перекристаллизации после стадии (b). 5. Способ по любому из пп.1-4, включающий стадию перекристаллизации после стадии (с). 6. Способ по любому из пп.1-5, где R представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или о-нитробензильной, бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп. 7. Способ по любому из пп.1-6, где R' представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной,п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп. 8. Способ по любому из пп.1-7, где R=R'. 9. Способ по п.8, где R=R'=бензил. 10. Способ по любому из пп.1-9, где защитные группы R и R' удаляют одновременно. 11. Соединение формулы где R представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или онитробензильной, бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп, a R' представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной, п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп. 12. Соединение формулы где R представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, 3,4-диметоксибензильной, п- или онитробензильной, бензилоксикарбонильной и п-метоксибензилоксикарбонильной групп, a R' представляет собой замещенный или незамещенный низший фенилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензильной, п-метоксибензильной, п-фторбензильной, п-хлорбензильной, п-бромбензильной, дифенилметильной и нафтилметильной групп. 13. Соединение по любому из пп.11, 12, где R=R'=бензил.