Фармацевтические композиции, содержащие холиновые соли янтарной кислоты, для интраназального введения

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ХОЛИНОВЫЕ СОЛИ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ, ДЛЯ ИНТРАНАЗАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для интраназального введения, включающим терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых его солей. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль выбирается из группы, состоящей из холиновой соли, натриевой соли, калиевой соли и тиаминовой соли. Далее настоящее изобретение относится к методам лечения нейродегенеративных заболеваний с использованием композиций настоящего изобретения.(71)(72)(73) Заявитель, изобретатель и патентовладелец: ПОМЫТКИН ИГОРЬ АНАТОЛЬЕВИЧ (RU) 017094 Область техники изобретения Настоящее изобретение относится к использованию холиновых солей янтарной кислоты в фармацевтических композициях для интраназального введения, в частности, в композициях, обладающих нейропротективной активностью. Предпосылки создания изобретения Холиновые соли янтарной кислоты являются биологически активными веществами. В патенте РФ RU 2228147 раскрыто использование дихолиновой соли янтарной кислоты для лечения дислипидемии, гиперлипидемии и резистенстности к инсулину. В патенте РФ 2281766 раскрыт способ улучшения когнитивной функции при использовании дихолиновой соли янтарной кислоты. В патенте РФ 2281765 раскрыт способ лечения ишемии головного мозга при использовании дихолиновой соли янтарной кислоты. Монохолиновая соль янтарной кислоты известна из уровня техники и раскрыта, например, в опубликованном патенте США US 5124061, где она применяется в качестве компонента композиций, предназначенных для повышения морозоустойчивости растений. Однако из уровня техники не известны данные об использовании монохолиновой или дихолиновой солей янтарной кислоты в качестве активного компонента фармацевтических композиций, пригодных для интраназального введения. Неочевидным из уровня техники образом настоящее изобретение демонстрирует, что холиновые соли янтарной кислоты при интраназальном введении оказывают выраженное воздействие на функции головного мозга, и эти эффекты достигаются при применении доз, в десятки и сотни раз меньших, по сравнению с дозами, которые требуются для достижения такого же или даже меньшего эффекта при внутрибрюшинном введении этих солей. Более того, интраназальный способ введения холиновой соли янтарной кислоты обеспечивает желательное центральное воздействие и позволяет избежать нежелательных системных эффектов, например нежелательной секреции инсулина в ответ на инъекции холиновых солей янтарной кислоты. Таким образом, благодаря интраназальному введению холиновых солей янтарной кислоты теперь возможно (1) снижать эффективные дозы этих солей и, тем не менее, достигать желаемых терапевтических эффектов, и (2) не допускать нежелательных системных неблагоприятных эффектов, типичных при использовании других способов доставки. Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы представить фармацевтическую композицию для интраназального введения, содержащую терапевтически эффективное количество холиновых солей янтарной кислоты. Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы представить способ лечения нейродегенеративных заболеваний, включающий интраназальное введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество холиновых солей янтарной кислоты. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении раскрыта фармацевтическая композиция для интраназального введения,содержащая терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически и интраназально приемлемый носитель. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным солям, образованным при присоединении основания. Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению получают посредством взаимодействия между веществом, соответствующим формуле (I), с фармацевтически приемлемым основанием, используя методы, хорошо известные из уровня техники. Такие основания включают, в частности, аммиак; натриевое основание; калиевое основание; тиаминовое основание; органические амины, например триэтиламин, этаноламин, диметилэтаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин; 2 этил-6-метил-3-гидроксипиридин; и основные аминокислоты, например аргинин, орнитин и лизин. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению выбирают из группы, включающей холиновую соль (вещество, соответствующее формуле (II, натриевую соль (вещество, соответствующее формуле (III, калиевую соль (вещество, соответствующее формуле (IV, и тиаминовую соль (вещество, соответствующее формуле (V. Настоящее изобретение далее представляет собой фармацевтическую композицию для интраназального введения, включающую терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле (II) и фармацевтически и интраназально приемлемый носитель. Настоящее изобретение далее представляет собой фармацевтическую композицию для интраназального введения, включающую терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле (III) и фармацевтически и интраназально приемлемый носитель. Настоящее изобретение далее представляет собой фармацевтическую композицию для интраназального введения, включающую терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле (IV) и фармацевтически и интраназально приемлемый носитель. Настоящее изобретение далее представляет собой фармацевтическую композицию для интраназального введения, включающую терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле (V) и фармацевтически и интраназально приемлемый носитель. Термин терапевтически эффективное количество относится к нетоксичному, но достаточному количеству активного вещества, для того чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. В предпочтительном варианте терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формулам(I) - (V) в дозированной лекарственной форме, содержащей композиции, раскрытые в данном изобретении, составляет от 0,01 до 30 мг. В более предпочтительном варианте - от 5 до 15 мг. Термин интраназальное введение относится к доставке композиции к любой части эпителия носа. Термин фармацевтически и интраназально приемлемый носитель относится к одному или нескольким совместимым твердым или жидким наполнителям-разбавителям или инкапсулирующим веществам, которые пригодны для нанесения на эпителий носа млекопитающего, в предпочтительном варианте - человека. В типичном случае, носитель может быть жидкостью, раствором, суспензией, гелем, мазью, лосьоном или их комбинацией. В предпочтительном варианте носитель является фармацевтически приемлемым водным носителем. Для приготовления композиций по данному изобретению используют методы, хорошо известные из уровня техники, в соответствии с признанными фармацевтическими процедурами, например, описанными в Фармацевтическом научном справочнике Ремингтона, 17-е издание, под ред. Альфонсо Р. Дженнаро, Мак Паблишинг Компании, Истон, Пенсильвания, 18-е издание (Remington's Pharmaceutical Sciences,seventeenth edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Eighteenth edition)(1990). Композиции по данному изобретению могут быть использованы для приготовления разнообразных дозированных лекарственных форм. К таким формам относятся, в частности, капли в нос, спрей для носа, мазь для носа и порошок для носа. Содержание вещества, соответствующего формулам (I)-(V), составляет от 0,1 до 99%, в предпочтительном варианте - от 0,5 до 10 мас.% композиции. Настоящее изобретение далее представляет собой способ доставки вещества, соответствующего формуле (I) нуждающемуся в этом млекопитающему, включающий интраназальное введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически и интраназально приемлемого носителя. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, включающей холиновую соль, натриевую соль, калиевую соль и тиаминовую соль. Настоящее изобретение далее представляет собой способ лечения заболевания, которое выбирают из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, ишемию головного мозга и неврологические повреждения, вызванные инсультом, диабетической полинейропатией и боковым амиотрофическим склерозом; способ, заключающийся в интраназальном введении фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически и интраназально приемлемого носителя нуждающемуся в этом млекопитающему. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, включающей холиновую соль, натриевую соль, калиевую соль и тиаминовую соль. В данном документе термин лечение заболевания означает лечение, контроль, предотвращение и/или уменьшение проявления одного или нескольких клинических признаков (симптомов) заболевания у нуждающегося в таком лечении млекопитающего. В предпочтительном варианте терапевтически эффективное количество применительно к способу по данному изобретению составляет от 0,01 до 5 мг из расчета на килограмм массы тела млекопитающего, более предпочтительно от 0,1 до 1 мг из расчета на килограмм. Неисключительные примеры млекопитающих по данному изобретению включают человека и домашних животных, например, собак и кошек. В предпочтительном варианте под млекопитающим понимается человек. Ниже представлены примеры для демонстрации изобретения. Примеры имеют иллюстративное значение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом. Пример 1. Данный пример демонстрирует приготовление веществ, соответствующих формулам (I)-(V). Для приготовления вещества, соответствующего формуле (I), смешивают 12,1 г холина-основания с 11,8 г янтарной кислоты при комнатной температуре, не добавляя растворитель. Полученную смесь растворяют в ацетоне при температуре окружающей среды, раствор фильтруют через фильтр. Вещество (I) получают в форме ионной жидкости, выпаривая ацетон из раствора. Данные 1H ЯМР в D2O: 2,41 (9H, s),3,19 (4H, s), 3,49 (2H, t), 4,10 (2H, t). Формула: C9H19NO5. Обнаруженный состав: C 48,82%, H 8,69% и N 6,30%. Расчетный состав: C 48,86%, H 8,66% и N 6,33 %. Для приготовления вещества, соответствующего формуле (II), смешивают 2,2 г вещества, соответствующего формуле (I), с 0,04 г холина-основания при температуре окружающей среды, не добавляя растворитель. Смесь сушат под вакуумом и перекристаллизовывают из изопропанола-ацетона. Вещество (II) получают в форме белого порошка. Данные 1H ЯМР в D2O: 2,37 (18H, s), 3,14 (4H, s), 3.49 (4H, t), 4,05(4H, t). Формула: C14H32N2O6. Обнаруженный состав: C 51,79%, H 9,98% и N 8,60%. Расчетный состав: C 51,83%, H 9,94% и N 8,63%. Для приготовления вещества, соответствующего формуле (III), смешивают 2,2 г вещества, соответствующего формуле (I), с 0,04 г гидроксида натрия при температуре окружающей среды, не добавляя растворитель. Смесь сушат под вакуумом и перекристаллизовывают из изопропанола-ацетона. Вещество(2H, t). Формула: C9H18NO5Na. Обнаруженный состав: C 44,40%, H 7,49% и N 5,72%. Расчетный состав: С 44,44%, Н 7,46% и N 5,76%. Для приготовления вещества, соответствующего формуле (IV), смешивают 2,2 г вещества, соответствующего формуле (I), с 0,056 г гидроксида калия при температуре окружающей среды, не добавляя растворитель. Смесь сушат под вакуумом и перекристаллизовывают из изопропанола-ацетона. Вещество(2H, t). Формула: C9H18NO5. Обнаруженный состав: С 41,63%, Н 7,02% и N 5,34%. Расчетный состав: С 41,68%, Н 6,99% и N 5,40%. Для приготовления вещества, соответствующего формуле (V), смешивают 2,2 г вещества, соответствующего формуле (I), c 2,82 г тиамина основания при температуре окружающей среды, не добавляя растворитель. Смесь сушат под вакуумом и перекристаллизовывают из изопропанола-ацетона. Вещество(IV) получают в форме белого порошка. Данные 1H ЯМР в D2O: Вещество (IV) получают в форме белого порошка. Формула: C21H35N5O6S. Обнаруженный состав: C 51,90%, H 7,31% и N 14,39%. Расчетный состав: C 51,94%, H 7,27% и N 14,42%. Пример 2. Данный пример демонстрирует композиции для интраназального введения, содержащие вещество,соответствующее формуле (I). Вещество, соответствующее формуле (I), растворяют в воде для инъекций до желаемого объема,добавляют 0,4 М раствор динатриевой соли фосфорной кислоты до pH 5,0. Приготовлен раствор вещества, соответствующего формуле (I), с концентрацией 50 мг/мл. Раствор фильтруют через фильтр для стерилизации (с размером пор 0,2 мкм) и разливают флаконы, изготовленные из стекла 1-го типа (Фармакопея США/Евр. Фарм.) с номинальным объемом спрея 100 мкл, с последующим укупориванием флаконов пробками из хлорбутилового каучука. Флаконы используют при сборке коммерческих устройств, обеспечивающих доставку стандартных доз спрея. Собранное устройство может применяться для доставки стандартных доз вещества, соответствующего формуле (I) (5,0 мг), посредством однократного введения. Заполненное устройство с назальным спреем помещают в пластиковый поддон и далее в картонную пачку для защиты от света. Пример 3. Данный пример демонстрирует композиции для интраназального введения, содержащие вещество,соответствующее формуле (II). Вещество, соответствующее формуле (II), растворяют в воде для инъекций до желаемого объема,добавляют 0.4 М раствор янтарной кислоты до pH 5.0. Приготовлен раствор вещества, соответствующего формуле (II), с концентрацией 50 мг/мл. Раствор фильтруют через фильтр для стерилизации (с размером пор 0,2 мкм) и разливают в стеклянные флаконы, как описано в примере 1. Флаконы используют при сборке коммерческих устройств, обеспечивающих доставку стандартных доз спрея. Собранное устройство может применяться для доставки стандартных доз вещества, соответствующего формуле (II) (5,0 мг),посредством однократного введения. Заполненное устройство с назальным спреем помещают в пластиковый поддон и далее в картонную пачку для защиты от света. Пример 4. Данный пример демонстрирует композиции для интраназального введения, содержащие вещество,соответствующее формуле (III). Вещество, соответствующее формуле (III), растворяют в воде для инъекций до желаемого объема,добавляют 0,4 М раствор янтарной кислоты до pH 5,0. Приготовлен раствор вещества, соответствующего формуле (III), с концентрацией 50 мг/мл. Раствор фильтруют через фильтр для стерилизации (с размером пор 0,2 мкм) и разливают в стеклянные флаконы, как описано в примере 1. Флаконы используют при сборке коммерческих устройств, обеспечивающих доставку стандартных доз спрея. Собранное устройство может применяться для доставки стандартных доз вещества, соответствующего формуле (III) (5,0 мг),посредством однократного введения. Заполненное устройство с назальным спреем помещают в пластиковый поддон и далее в картонную пачку для защиты от света. Пример 5. Данный пример демонстрирует композиции для интраназального введения, содержащие вещество,соответствующее формуле (IV). Вещество, соответствующее формуле (IV), растворяют в воде для инъекций до желаемого объема,добавляют 0,4 М раствор янтарной кислоты до pH 5,0. Приготовлен раствор вещества, соответствующего формуле (IV), с концентрацией 50 мг/мл. Раствор фильтруют через фильтр для стерилизации (с размером пор 0,2 мкм) и разливают в стеклянные флаконы, как описано в примере 1. Флаконы используют при сборке коммерческих устройств, обеспечивающих доставку стандартных доз спрея. Собранное устройство может применяться для доставки стандартных доз вещества, соответствующего формуле (IV) (5,0 мг),посредством однократного введения. Заполненное устройство с назальным спреем помещают в пластиковый поддон и далее в картонную пачку для защиты от света. Пример 6. Данный пример демонстрирует композиции для интраназального введения, содержащие вещество,соответствующее формуле (V). Вещество, соответствующее формуле (V), растворяют в воде для инъекций до желаемого объема,добавляют 0,4 М раствор янтарной кислоты до pH 5,0. Приготовлен раствор вещества, соответствующего формуле (V), с концентрацией 50 мг/мл. Раствор фильтруют через фильтр для стерилизации (с размером пор 0,2 мкм) и разливают в стеклянные флаконы,как описано в примере 1. Флаконы используют при сборке коммерческих устройств, обеспечивающих доставку стандартных доз спрея. Собранное устройство может применяться для доставки стандартных доз вещества, соответствующего формуле (V) (5,0 мг), посредством однократного введения.Заполненное устройство с назальным спреем помещают в пластиковый поддон и далее в картонную пачку для защиты от света. Пример 7. Данный пример демонстрирует способы интраназального введения композиций, содержащих вещества, соответствующие формулам (I) - (V). Пациент извлекает из упаковки устройство с назальным спреем, содержащее стерильный раствор одного из веществ, соответствующих формуле (I), (II), (III), (IV) или (V), вводит распылительную насад-5 017094 ку устройства в носовой ход и активирует устройство, чтобы ввести разовую дозу. Пример 2. Данный пример демонстрирует способы лечения нейродегенеративных нарушений у нуждающихся в таком лечении млекопитающих. Болезнь, релевантную болезни Альцгеймера у человека, вызывали у крыс инъекцией бетаамилоидного пептида 25-35 (бета-амилоида) в базальное гигантоклеточное ядро (nucleus basalis magnocellularis, NBM) головного мозга крысы, как описано Harkany T. et al. в статье, опубликованной в BehavBrain Res. 1998 90(2): 133-45. Самцам крысы Вистар выполняли двустороннюю инъекцию бета-амилоида в базальное гигантоклеточное ядро в дозе 2 мкг с каждой стороны. Начиная с 16-х суток после инъекции амилоида, крысам внутрибрюшинно или интраназально вводили композиции, представляющие собой водный раствор веществ, соответствующих формулам (I), (II), (III), (IV) или (V) (1 мг/кг), 1 раз в сутки в течение 7 дней. Контрольным крысам интраназально вводили солевой раствор. На следующий день после завершения лечения у крыс в течение 2 последующих дней оценивали реакцию пассивного избегания. Для изучения рефлекса пассивного избегания использовали двухкамерный открытый аппарат, состоящий из освещенной (254025 см) и темной (254025 см) камер, соединенных с электризуемым сетчатым полом и подъемной дверью (88 см). В эксперименте по овладению информацией крысу помещали в освещенную камеру таким образом, что хвост был направлен к закрытой двери в течение 2 мин, для привыкания животного к аппарату. При открытой подъемной двери регистрировали время до вхождения крысы в темную камеру. Когда крыса полностью входила в темную камеру (все 4 конечности оказывались в темной камере), подъемную дверь закрывали, и крыса получала электрический удар силой 0.8 мА в течение 3 с через сетчатый пол. После электрического удара крысу немедленно возвращали в обычную клетку. В эксперименте на проверку памяти, который проводили через 24 ч после эксперимента по овладению информацией, крысу помещали в освещенную камеру и в течение 180 с регистрировали латентный период ожидания перед вхождением крысы в темную камеру. Если в течение 180 с крыса не входила в темную камеру, латентный период считали равным 180 с. В табл. 2 показана средняя продолжительность латентного периодастандартная ошибка (n=10).-6 017094 формулам (I), (II), (III), (IV) или (V), значительно более эффективно по сравнению с внутрибрюшинным введением. У крыс, пролеченных интраназально, было продемонстрировано значимое улучшение обучаемости и памяти, по сравнению с контрольными крысами, тогда как у крыс, пролеченных внутрибрюшинно, такое улучшение отсутствовало. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Назальный спрей, содержащий терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически и интраназально приемлемый носитель. 2. Назальный спрей, содержащий терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле (II) и фармацевтически и интраназально приемлемый носитель. 3. Фармацевтическая композиция для интраназального введения, содержащая терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле (III)