Применение эсцина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента Настоящее изобретение представляет использование эсцина для изготовления фармацевтического препарата для лечения болезней, обусловленных или вызванных активированными гранулоцитами,предпочтительно аллергии I или II типа или септического шока.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МАРИНОМЕД БИОТЕКНОЛОДЖИ ГМБХ (AT) 015404 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Уровень техники Аллергия может быть связана с различного рода нежелательными иммунными реакциями, включая гиперчувствительность I и III типа. При обоих типах аллергии в патогенезе заболеваний участвуют гранулоциты, представляющие собой подкласс лейкоцитов. К лейкоцитам относятся разные типы клеток,все они происходят из стволовых клеток костного мозга. Они подразделяются на лимфоциты (Тлимфоциты, В-лимфоциты, естественные киллерные клетки), миелоидные клетки (моноциты, макрофаги) и гранулоциты (эозинофилы, нейтрофилы и базофилы). Тучные клетки тесно связаны с базофилами и зачастую их рассматривают как тип гранулоцитов, постоянно находящийся в тканях. В связи с этим в дальнейшем гранулоциты определяют как эозинофилы, нейтрофилы, базофилы и тучные клетки. Гранулоциты представляют собой часть врожденной иммунной реакции, неспецифической реакции в отношении патогенов, таких как бактерии. Это также подтверждается тем фактом, что в результате активации гранулоцитов липополисахаридом (ЛПС, компонент бактериальной клеточной стенки) выделяется значительное количество цитокинов, в частности фактор некроза опухолей-альфа (TNF-альфа). Активация гранулоцитов комплексами иммуноглобулина Е (аллергия I типа) или иммуноглобулина G (аллергия III типа) вызывает сильную и быструю реакцию против агентов, которые в ином случае остаются безвредными (пыльца, пища, реакции, направленные против собственных структур и тканей, в частности такие,какие наблюдаются при аутоиммунных болезнях). Тучные клетки и базофилы являются клеточной основой для аллергий I типа (аллергии, обусловленные иммуноглобулином Е через FcRI), нейтрофилы участвуют в аллергиях III типа (реакции, обусловленные иммунным комплексом через FcRIII), включая аутоиммунные болезни, такие как псориаз, артрит, иммунная тромбоцитопения (ITP), аутоиммунная гемолитическая анемия (AHA) и системная эритематозная волчанка (SLE), и способствуют развитию других аутоиммунных болезней, таких как ревматоидный артрит (RA), диабет I типа и рассеянный склероз. Проявление аллергий обоих типов может варьировать от таких безобидных симптомов, как выделения из носа, до тяжелых хронических болезней и также до угрожающего жизни анафилактического шока или септического шока. Аллергии I типа обычно лечат кортикостероидами (кортизон), антигистаминными препаратами,эпинефрином, теофиллином или стабилизаторами тучных клеток. Эти соединения блокируют действие медиаторов аллергии, предупреждая активацию клеток и процесс дегрануляции. Эти препараты помогают уменьшить проявление симптомов аллергии, но играют небольшую роль в хроническом облегчении расстройства. Все эти терапевтические классы препаратов обладают существенными побочными эффектами, особенно после долговременного использования. Аллергии становятся все более частыми заболеваниями в западном полушарии, в настоящее время от них страдают около 20% населения. Обзор с рекомендациями по лечению аллергического ринита был опубликован Британским национальным центром по назначению лекарств: MeReC Bulletin, том 9,3, 1998. Другая форма лечения аллергий заключается во внутривенном введении моноклональных антител к иммуноглобулину Е. Гипосенсибилизация представляет собой форму иммунотерапии, при которой пациента постепенно вакцинируют против прогрессивно возрастающих доз соответствующего аллергена. Это может снизить тяжесть аллергии или полностью подавить гиперчувствительность. Лечение связано с прогрессивным сдвигом образования иммуноглобулина G в противовес к избыточной выработке иммуноглобулина Е, которая отмечается при гиперчувствительности I типа. Аллергические заболевания III типа обычно лечат стероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, метотрексатом и блокатором TNF-альфа (аналоги рецепторов или антитела к рецепторам). Некоторые аутоиммунные болезни, такие как псориаз или болезни, сопровождающиеся образованием пузырей, дополнительно осложняются вторичными инфекциями кожи. В отличие от острых травм кожи, при которых обычно применяются антибиотики, вторичные инфекции, являющиеся результатом хронических нарушений, таких как псориаз, зачастую не лечат. Вследствие этого воспалительный процесс усугубляется и болезнь прогрессирует. Однако при обоих типах гиперчувствительности все же существует большая потребность в лекарственных препаратах, поскольку многие из этих веществ не подходят для лечения хронических болезней или лечение слишком дорого для широкого применения (биологические вещества). Псориаз или ревматоидный артрит относятся к наиболее распространенным аутоиммунным заболеваниям, зафиксированным у 1-2% населения. Сиртори (Sirtori) (Pharmacological Research 44 (3) (2001): 183-193) открыл противовоспалительный эффект эсцина, который обеспечивается за счет снижения проницаемости сосудов, что может привести к снижению присутствия лейкоцитов в пораженной ткани. Матсуда с коллегами (Matsuda et al.) (BioorganicMedicinal Chemistry Letters 7 (13) (1997): 16111616) упоминают о противовоспалительном действии соединений эсцина, выделенных из конского каштана, которое основано на сужении сосудов, определяемом по препятствующему набуханию эффекту при индуцированных каррагенином отеках у крыс. Даттнер (Dattner) (Dermatologic Therapy 16 (2003): 106-113) обсуждает применение в фитотерапии конского каштана, оказывающего противовоспалительное и вазопротекторное действие. Эсцину припи-1 015404 сывают свойство ингибировать эластазу. Раскрытие изобретения Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении дополнительными лекарственными средствами, эффективными против различных иммунологических болезней, в основе которых лежит чрезмерная восприимчивость гранулоцитов. Настоящее изобретение касается применения эсцина для изготовления фармацевтического препарата (или лекарства) для лечения болезней, обусловленных или вызванных активированными гранулоцитами, предпочтительно аллергии I или III типа или септического шока. Как защитные силы организма лейкоциты, более конкретно гранулоциты, играют роль почти во всех болезнях. Некоторые симптомы любой болезни могут быть связаны с непосредственными эффекторными функциями гранулоцитов. Термин "болезни, вызванные или обусловленные гранулоцитами" следует понимать в контексте происхождения болезни, а не только в контексте симптомов болезни. Следовательно, болезни, которые следует лечить этим фармацевтическим препаратом, связаны с аномальной или чрезмерной функцией гранулоцитов. Аллергии вызываются контактом с аллергеном (внешним или внутренним), который обусловливает повышенную реакцию гранулоцитов; эту реакцию можно считать причиной болезни, поскольку аллерген сам по себе, возможно, безвреден. Поэтому настоящее изобретение относится к использованию эсцина для изготовления фармацевтического препарата для лечения болезней, обусловленных или вызванных активированными гранулоцитами. Эсцин также предназначен для лечения (или предупреждения, профилактического лечения) болезней, обусловленных или вызванных активированными гранулоцитами, или для лечения (или предупреждения) болезни, происхождение которой обусловлено или вызвано активированными гранулоцитами. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения это не распространяется на лечение воспалений или отеков. Предупреждение не следует понимать как абсолютный успех в том смысле, что у пациента никогда не возникнет сопутствующее заболевание, а как успех в смысле снижения вероятности развития заболевания при профилактическом лечении. В конкретных вариантах осуществления изобретения гранулоциты чрезмерно активированы. Эта избыточная активация может привести к серьезным системным отрицательным эффектам, типа синдромов шока, например к аллергическому шоку. Гранулоциты согласно определению в настоящем документе предпочтительно независимо выбраны из числа эозинофилов, нейтрофилов, базофилов и тучных клеток. В специальном аспекте настоящего изобретения раскрывается лечение аллергии I или III типа, аутоиммунных болезней или септического шока фармацевтическим препаратом, включающим эсцин. Эсцин, также называемый аэсцином, представляет собой смесь тритерпенов и сапонинов, экстрагированную из семян конского каштана. Он является компонентом ряда фармацевтических препаратов на рынке (в Австрии: репарил компании Мадаус (Madaus), опино компании Вабозан (Wabosan), венозин компании Астеллас (Astellas) и ряд других). Зачастую в препаратах содержатся дополнительные фармацевтически активные компоненты, такие как соль диэтиламмония и салициловой кислоты, буфенин и эфирные масла. Основным показанием к применению эсцина, в основе которого лежит его ингибирующий потенциал по отношению к белкам лизосом и в дальнейшем сниженная проницаемость капилляров,является венозная недостаточность. На доклинических моделях недостаточности мозгового кровообращения и на пациентах, пораженных этим недугом, проводились широкие исследования противовоспалительных, противоотечных и венотонических свойств экстрактов конского каштана (НСЕ) или экстрактов семян конского каштана (HCSS), стандартизированных по эсцину. Сиртори (Sirtori) был сделан обстоятельный обзор современных знаний по эсцину, а также по химической структуре эсцина (PharmacologicalResearch, Vol. 44 (3) 2001:183-193); этот обзор также включает исчерпывающие данные о механизме действия и клинических свойствах лекарственного средства. Согласно этому документу бета-эсцин является активным компонентом смеси и молекулярной формой, присутствующей в основных выпускаемых фармацевтических продуктах. Бета-эсцин является предпочтительной формой эсцина по настоящему изобретению. Кроме того, содержащие эсцин препараты лицензируют к применению при травматических повреждениях, отеках (включая отек мозга), гематомах, ушибах, растяжениях связок, тендосиновитах и болях в позвоночнике. Эсцин также известен как противовоспалительное вещество, но, главным образом, это связано с его способностью подавлять отечность. Пока еще нет описания подавления воспалительной реакции на клеточном уровне. С подробным обзором, посвященным использованию эсцина и экстрактов конского каштана, можно ознакомиться в публикации: Tiffany at al., Journal of Herbal Pharmacotherapy, vol. 2(1) 2002:71-85. В настоящее время также пока неизвестен механизм действия -эсцина,препятствующий развитию отеков, особенно на молекулярном уровне. Впрочем, существует несколько гипотез относительно механизма действия этой молекулы; очевидно, что требуется проведение дальнейших исследований этого вопроса. Недавно было проведено изучение влияния -эсцина на экспрессию нуклеарного фактора-кВ (NFкВ) и фактора некроза опухолей-альфа (TNF-альфа) после черепно-мозговых травм у крыс (Xiao et al., JZhejiang Univ SCI 2005 6B(1):28 28-32). Авторы обнаружили существенное снижение экспрессии NF-кВ-2 015404 в ткани после черепно-мозговой травмы у крыс, что подтверждает их утверждение, что эсцин может быть полезен при лечении пациентов с черепно-мозговыми травмами. Было установлено, что эсцин может ингибировать NF-кВ, который является активатором провоспалительного TNF-альфа. Согласно другим источникам эсцин обладает провоспалительным действием. Например, он используется в качестве адъюванта в некоторых фармацевтических препаратах (US 7049063, US 7033827, US 6943236, US 6894146, US 6858204, US 6800746, US 6759515, US 6630305, US 6509448, US 6504010). Адъювант - это вещество, которое само по себе не обладает специфическим антигенным действием, но может стимулировать иммунную систему, усиливая реакцию на вакцину. Таким образом, в некоторых условиях эсцин проявляет иммуностимулирующие свойства. К удивлению оказалось, что вместо лечения симптомов аллергии (например, лечения отеков или зуда) с помощью эсцина можно лечить аллергию на этапе до стимуляции иммунной системы. Комплексы иммуноглобулин Е/антиген будут вызывать высвобождение TNF-альфа в тучных клетках. Удивительно,что активация тучных клеток (и высвобождение TNF-альфа) также ингибировалась эсцином применительно к тучным клеткам, которые не были связаны с метаболизмом NF-кВ. Лечение эсцином проявляется в виде селективного антиаллергического действия по другому метаболическому пути. В настоящем документе впервые было показано, что эсцин можно с успехом использовать в лечении аллергических болезней и применять в более общих случаях в качестве ингибитора активированных гранулоцитов, что подтверждается на примере шока, вызванного ЛПС. Так, эсцин может облегчать аллергическую реакцию, сопровождающуюся стимулированием комплекса иммуноглобулина Е (IgE) и соответствующего антигена in vitro. Эсцин ингибирует дозозависимым способом обусловленное ЛПС высвобождение TNF-альфа в первичной крови человека. Кроме того, эсцин значительно снижает эффект иммунологического шока на модели in vivo; он с успехом использовался для лечения постоянной аллергической реакции у пациента, страдающего пигментной крапивницей. Было показано, что после стимуляции лимфоциты на примере линии человеческих Т-клеток Jurkat или миелоидные клетки на примере клеточной линии моноцитов мышей DC18 не ингибировались в результате действия эсцина (высвобождение IL-2 или TNF-альфа, соответственно). В отличие от ранее приведенных предположений (Xiao et al.,supra) о молекулярных мишенях эсцина антиаллергический эффект эсцина не зависит от NF-кВ. По настоящему изобретению было установлено, что эсцин все же проявлял антиаллергическое действие в тучных клетках, не связанных с метаболизмом NF-кВ (CFTL12). По преимущественному варианту осуществления фармацевтический препарат, используемый по настоящему изобретению, содержит эсцин в качестве единственного ингибирующего гранулоциты компонента, предпочтительно в качестве единственного фармацевтически активного вещества. Предпочтительно аллергическое заболевание представляет собой хроническое заболевание или нежелательную чрезмерную чувствительность гранулоцитов. Содержащие эсцин препараты присутствуют на рынке в течение многих лет, они продемонстрировали прекрасные показатели безопасности. В этой связи использование эсцина в чистом виде или в сочетании с другими лекарствами является привлекательным возможным средством для хронических пациентов. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения аллергическое заболевание является аллергией I или III типа, предпочтительно обусловленной миелоидными клетками или гранулоцитами или нежелательной чувствительностью гранулоцитов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственный препарат предпочтительно используется для лечения аллергической болезни, выбранной из числа перечисленных ниже: аллергический ринит, пигментная крапивница, атопический дерматит, аллергическая астма, пищевая аллергия, аллергический конъюнктивит, аллергия кишечного тракта или урогенитальных путей и аллергия ушей. Кроме того, лекарственный препарат предпочтительно используется для лечения аллергических болезней III типа или других аутоиммунных нарушений, таких как псориаз, артрит, иммунная тромбоцитопения (ITP), аутоиммунная гемолитическая анемия (AHA) и системная эритематозная волчанка (SLE),ревматоидный артрит (RA), диабет I типа и рассеянный склероз. В других вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственный препарат предпочтительно используется для лечения кожных болезней с усиленной активацией гранулоцитов, также включающих болезни, осложненные вторичными бактериальными инфекциями. Предпочтительно фармацевтический препарат выпускается в форме препарата для местного применения или применения на слизистых, предпочтительно в виде лосьонов, кремов, порошков для кожного применения, аэрозольных препаратов или растворов для полоскания. В частности, препарат эсцина подходит для местного применения для лечения симптомов болезни, обусловленной гранулоцитами, проявляющихся на коже или на слизистых оболочках, таких как воспаление. Возможно также системное применение, например парентеральное или пероральное (также для специальной обработки слизистых). В другом варианте осуществления настоящего изобретения препарат выпускается в форме для перорального применения, предпочтительно в форме пастилок, таблеток, гумми, таблеток для рассасывания, порошков или растворов для питья. Особенно предпочтительно системное применение эсцина в случаях системной активации гранулоцитов, более конкретно при анафилактическом или септическом шоке.-3 015404 Препарат может также включать фармакологическую основу, наполнители, предпочтительно полимерные наполнители или добавки. Термин "основа" относится к разбавителю, например к воде, физиологическому раствору, наполнителю или носителю, вместе с которым композицию можно применять. Для твердой или жидкой композиции основы или добавки в фармацевтической композиции могут включатьSiO2, TiO2, связывающее вещество, более конкретно, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон (поливидон или повидон), трагакантовую камедь, желатин, крахмал, лактозу или моногидрат лактозы, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал и тому подобное; скользящее вещество или сурфактант, более конкретно, стеарат магния или лаурилсульфат натрия; глидант, более конкретно, коллоидный диоксид кремния; подсластитель, более конкретно, сахарозу или сахарин. Предпочтительно препарат включает буферные или корректирующие рН вещества, например вещества, выбранные из лимонной кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, соляной кислоты, яблочной кислоты, азотной кислоты,фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, серной кислоты, винной кислоты или их сочетаний. Может также использоваться эсцин в форме фармацевтически приемлемой соли, например в форме натриевой соли. Другие фармацевтически приемлемые соли, помимо прочих, включают калиевые, литиевые и аммонийные соли. Предпочтительными наполнителями являются полимеры, особенно целлюлоза и производные целлюлозы. Предпочтительно эсцин применяют в дозах от 0,01 мг/кг массы тела пациента до 500 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг и наиболее предпочтительно от 1 до 40 мг/кг. Настоящее изобретение также относится к использованию фармацевтических препаратов. Применение препарата не ограничивается применением в момент проявления аллергической реакции, он может также использоваться до или после проявления реакции, например для профилактики, т.е. для лечения до предполагаемого воздействия аллергена с целью смягчения силы реакции. Далее настоящее изобретение проиллюстрировано на следующих чертежах и примерах, без ограничения перечисленными. На фиг. 1 показано ингибирование выработки TNF-альфа в клетках человеческой крови, стимулированных ЛПС. Человеческую кровь инкубировали с указанной концентрацией эсцина. Клетки стимулировали 100 нг/мл ЛПС (Sigma), содержание TNF-альфа в надосадочной жидкости определяли с помощью промышленного набора ELISA (Bender-Med-Systems) через 18 ч после стимуляции. На оси X отложена концентрация эсцина в мкг/мл, на оси Y - концентрация TNF-альфа в пг/мл. На фиг. 2 показано ингибирование выработки TNF-альфа в тучных клетках, стимулированных комплексом иммуноглобулин Е/антиген. Тучные клетки CFTL12 инкубировали, соответственно, с -эсцином в концентрации от 3,1 до 0,03 мкМ и с 0,3 мкМ дексаметазона. Через 60 мин клетки были подвержены стимуляции комплексом иммуноглобулин Е/антиген. Клетки инкубировали при 37 С в течение 6 ч, содержание TNF-альфа в надосадочной жидкости определяли с помощью промышленного набора ELISA(Bender-Med-Systems) мышиного TNF-альфа. Планки погрешностей указывают среднее квадратичное отклонение между 4 независимыми лунками. 1 - дексаметазон; 2 - нестимулированные клетки; 3 - стимулированные комплексом иммуноглобулин Е/антиген; 4 - 3,1 мкМ эсцина; 5 - 1 мкМ эсцина; 6 - 0,31 мкМ эсцина; 7 - 0,1 мкМ эсцина; 8 - 0,031 М эсцина; 1 и 4-8 были подвержены стимуляции комплексом иммуноглобулин Е/антиген; на оси Y - концентрация TNF-альфа в пг/мл. Фиг. 3 - мышам линии Balb/c (n=8) был введен липополисахарид (Sigma) из расчета 15 мг/кг. Одновременно мыши получали одну дозу -эсцина 15 мг/кг. Мышей забили через 1 ч после введения препарата, и была отобрана проба сыворотки. Содержание TNF-альфа определяли с помощью промышленного набора ELISA (Bender-Med-Systems). На оси Y отложена концентрация TNF-альфа в сыворотке мышей в нг/мл. Столбик 1 отображает показатели у мышей, обработанных носителем, а столбик 2 показывает концентрацию соединения в сыворотке мышей, получивших эсцин. Фиг. 4 - показатель проявления симптомов у пациентки, страдающей пигментной крапивницей: Пациентке в возрасте 49 лет, страдающей пигментной крапивницей, обрабатывали пораженные участки обеих ног гелем, содержащим 1,5% эсцина. Регистрировали показатели проявления симптомов для каждой зоны и документально подтверждали результат с помощью цифровых фотографий. Лечение левой ноги было начато при показателе 0. Ромбами обозначены показатели проявления симптомов на левой ноге. В связи с удивительно быстрой реакцией левой ноги на лечение обработка правой ноги была начата через 1 ч (квадраты). Небольшой участок кожи был оставлен без нанесения геля (треугольники). На осиX отложены промежутки времени (в часах) после начала лечения. Примеры Пример 1. Эсцин эффективен против высвобождения TNF-альфа, вызванного воздействием ЛПС. Как было отмечено при инфекциях и аутоиммунных заболеваниях, TNF-альфа является медиатором, играющим главную роль в воспалительном процессе. Он вырабатывается белыми кровяным тельцами, эндотелием и некоторыми другими тканями при повреждении, например в результате инфекции, а также при аллергической реакции. Его высвобождение стимулируется рядом других медиаторов, таких как интерлейкин 1 и бактериальный эндотоксин. Клеточный анализ на базе первичных кровяных клеток человека, которые были подвергнуты стимуляции липополисахаридом, продемонстрировал, что эсцин-4 015404 дозозависимым образом ингибирует высвобождение TNF-альфа (фиг. 1). Пример 2. Эсцин предупреждает высвобождение TNF-альфа из тучных клеток, стимулированных в результате аллергии. Тучные клетки мышей, подвергнутые стимуляции иммуноглобулином Е и соответствующим антигеном, реагируют выработкой нескольких медиаторов, включая TNF-альфа, который служит индикатором для идентификации антиаллергических веществ. Применение эсцина уменьшает высвобождение этого медиатора дозозависимым способом. Ингибирование выработки TNF-альфа по меньшей мере на 50% отмечалось при концентрации 0,31 мкМ. При концентрации 30 нМ ингибирующий эффект был значительным. Этот результат свидетельствует о том, что эсцин обладает сильными антиаллергическими свойствами, хотя его ингибирующий эффект был не столь выраженным, как у контрольного кортикостероидного препарата дексаметазона (фиг. 2). Пример 3. Эсцин активен в экспериментальной модели на животном in vivo, которая имитирует эффект иммунологического шока. Стимулирование образования TNF путем введения мышам липополисахарида является общепринятой моделью быстрой иммунологической реакции и моделью септического шока. Как показано на фиг. 3,лечение мышей эсцином из расчета 15 мг/кг снижает уровень TNF-альфа на 30%. Пример 4. Лечение пациентки, страдающей пигментной крапивницей с аллергической реакцией кожи: Пациентка страдала пигментной крапивницей, болезнью, которая характеризуется неспецифическими аллергическими реакциями, вызванными избыточной чувствительностью тучных клеток. В истории болезни 49-летней пациентки были отмечены аллергические реакции, главным образом, на коже и в некоторых случаях системные проявления, которые лечили антигистаминными препаратами и кортикостероидами. До лечения на большой поверхности кожи обеих рук и ног имелась сильная аллергическая реакция. Пациентка жаловалась на зуд и болезненность кожи. Внешне было заметно, что кожа воспалена. Для определения степени проявления симптомов использовали следующую шкалу показателей: 5 - ярковыраженная реакция, включающая покраснение кожи, зуд и болезненность, частично видны открытые ранки, 4 - уменьшение покраснения, отсутствие зуда и легкая болезненность, ранки затянулись, 3 - покраснение еще заметно, отсутствие болезненности, 2 - цвет кожи сравним с цветом на непораженных участках, симптомы умеренные, 1 - пораженные участки неотличимы от здоровых зон, ранки затягиваются, 0 - непораженные участки здоровой кожи. На обе ноги пациентки наносили гель, содержащий 1,5% эсцина и некоторые наполнители композиции. Регистрировали показатель проявления симптомов для каждой зоны и документально подтверждали результат с помощью цифровых фотографий (фиг. 4). Лечение левой ноги было начато при показателе 0. В связи с удивительно быстрой реакцией пациентка попросила провести обработку другой ноги,которая была начата через 1 ч. И на этот раз был отмечен значительный эффект. Пораженные участки кожи на левой руке были использованы в качестве контроля. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение эсцина для изготовления фармацевтического препарата для предупреждения и/или лечения болезней, обусловленных или вызванных активированными гранулоцитами. 2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что эсцин представляет собой -эсцин. 3. Применение по п.1 или 2, характеризующееся тем, что гранулоциты аномально активированы. 4. Применение по любому из пп.1-3, характеризующееся тем, что болезнь представляет собой аллергию или вторичное заболевание, сопутствующее аллергии. 5. Применение по любому из пп.1-4, характеризующееся тем, что болезнь представляет собой аллергию I или III типа или септический шок, предпочтительно аллергию I типа. 6. Применение по любому из пп.1-5, характеризующееся тем, что болезнь выбрана из числа перечисленных ниже: аллергический ринит, пигментная крапивница, атопический дерматит, аллергическая астма, пищевая аллергия, аллергический конъюнктивит, аллергия кишечного тракта и аллергия ушей. 7. Применение по любому из пп.1-5, характеризующееся тем, что болезнь выбрана из числа перечисленных ниже: псориаз, артрит, иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия,системная эритематозная волчанка, ревматоидный артрит, диабет I типа и рассеянный склероз. 8. Применение по любому из пп.1-7, характеризующееся тем, что гранулоциты выбраны из числа эозинофилов, нейтрофилов, базофилов и тучных клеток. 9. Применение по любому из пп.1-8, характеризующееся тем, что препарат имеет форму препарата для местного применения или применения на слизистых, предпочтительно в виде лосьонов, кремов, порошков для кожного применения, аэрозольных препаратов или растворов для полоскания. 10. Применение по любому из пп.1-9, характеризующееся тем, что препарат имеет форму для перорального применения, предпочтительно в форме пастилок, таблеток, гумми, таблеток для рассасывания,порошков или растворов для питья.-5 015404 11. Применение по любому из пп.1-10, характеризующееся тем, что препарат включает фармакологическую основу, наполнители, предпочтительно полимерные наполнители или добавки. 12. Применение по любому из пп.1-11, характеризующееся тем, что эсцин применяют в дозах от 0,01 до 500 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг и наиболее предпочтительно от 1 до 40 мг/кг.