Способ получения стабильного при хранении экстракта из листьев плюща, а также полученный этим способом экстракт

009805 Настоящее изобретение относится к способу получения стабильного при хранении, содержащего,по меньшей мере, гедеракозид С и -гедерин экстракта из листьев плюща с применением экстрагента. Выражение "стабильный при хранении" в контексте настоящего описания означает, что определенное соотношение между гедеракозидом С и -гедерином в экстракте вне зависимости от того, определяется ли оно естественным составом экстракта или отрегулировано на определенное значение за счет целенаправленного принятия соответствующих мер, остается стабильным на протяжении длительных периодов времени. Экстракты из листьев плюща благодаря наличию у них спазмолитического, отхаркивающего и антиобструктивного действия в настоящее время успешно используются прежде всего для терапии заболеваний дыхательных путей. Наличие подобного действия у экстрактов из листьев плюща обусловлено главным образом содержанием в таких экстрактах терапевтически важных компонентов, которые относятся к классу тритерпеновых сапонинов. Основными сапонинами при этом являются бисдесмозидный гедеракозид С и образующийся из него в результате гидролиза сложного эфира -гедерин. Другим сапонином, который можно обнаружить в экстрактах из листьев плюща, является гедерагенин. Экстракты из листьев плюща, получаемые различными методами, часто обладают по этой причине различающейся между собой эффективностью. Подобные различия обусловлены тем, что содержание тех или иных компонентов в экстракте зависит не только от естественного состава исходного сырья, которым являются листья плюща, но и от конкретного метода получения из них экстракта. По результатам последних исследований было, кроме того, установлено, что за спазмолитическое действие на бронхи (бронхоспазмолиз) экстрактов из листьев плюща ответственен прежде всего гедерин, поскольку это действующее вещество в результате связывания с -адренорецепторами и тем самым запуска соответствующих каскадов вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхиальной системы. Разнообразные методы получения сухих экстрактов из растительных материалов широко представлены в литературе, посвященной фармации и прежде всего приготовлению лекарственных средств. Один из способов получения сухих экстрактов из растительных материалов известен, например, из заявки DE 10112168 А 1. Описанный в этой заявке способ должен обеспечивать возможность регулирования содержания в экстракте липофильных и гидрофильных веществ. Для этого растительный материал предлагается подвергать по меньшей мере двум экстракционным обработкам растворителями, обладающими различной липофильностью, и по отдельности выделять из них экстракты. Полученные экстракты сушат отдельно друг от друга и затем смешивают между собой в требуемой пропорции. Таким путем можно регулировать содержание в экстракте липофильных и гидрофильных веществ. Такой способ в принципе должен быть пригоден и для получения сухих экстрактов из плюща (Hedera helix). Однако недостаток этого способа состоит в необходимости проведения двух отдельных процессов экстракционной обработки растительного материала, что в целом значительно усложняет и удорожает такой способ. Помимо этого из заявки DE 3025223 А 1 известны фармацевтическая композиция на основе экстрактов плюща и способ их получения, которым с применением ацетона и метанола получают экстракт плюща с содержанием гедерасапонина С 60%, соответственно 90%. Однако и этот способ не позволяет получать экстракт с сохраняющимся в нем на стабильном уровне содержанием гедеракозида С, поскольку согласно накопленному опыту гедеракозид С гидролизуется в экстракте до -гедерина. Вместе с тем часто возникает необходимость в экстрактах плюща, содержание в которых гедеракозида С и -гедерина оставалось бы стабильным на протяжении продолжительного периода времени и которые тем самым были бы пригодны для длительного хранения. Подобная необходимость обусловлена тем, что, например, получение смешанных экстрактов с точно отрегулированным соотношением в них между концентрацией гедеракозида С и концентрацией -гедерина возможно только из экстрактов, в которых соотношения между количествами обоих этих присутствующих в них веществ остаются стабильными с течением времени. Получение смешанных экстрактов с подобными точно отрегулированными соотношениями в них между концентрацией гедеракозида С и концентрацией -гедерина в свою очередь упрощает приготовление лекарственных средств с точно воспроизводимым относительным содержанием в них действующих веществ и предоставляет возможность влиять на их биодоступность. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ, который позволял бы в несколько стадий и без значительных затрат получать экстракт плюща,прежде всего сухой экстракт, содержание в котором гедеракозида С и -гедерина оставалось бы стабильным при хранении. В отношении способа указанного в начале описания типа положенная в основу изобретения задача решается благодаря тому, что: а) измельчают некоторое количество высушенных листьев плюща,б) измельченные листья плюща обрабатывают горячим водяным паром,-1 009805 в) экстрагируют добавлением экстрагента и г) экстракт при необходимости сушат. Предлагаемый в изобретении способ позволяет, таким образом, получать из листьев плюща экстракт со стабильной при хранении концентрацией в нем гедеракозида и -гедерина. При этом исключено нежелательное превращение гедеракозида С в -гедерин, а тем самым и изменение соотношения между гедеракозидом С и -гедерином в экстракте. Предлагаемый в изобретении способ позволяет прежде всего получать экстракт, содержание в котором -гедерина максимум соответствует его количеству, уже присутствующему в исходном лекарственном растительном сырье. Иными словами, предлагаемым в изобретении способом получают экстракт с высоким содержанием в нем гедеракозида С, которое не изменяется на протяжении более длительных периодов времени. Такие экстракты представляют особый интерес, например, в тех случаях, когда они предназначены для использования в качестве исходного материала для получения смешанных экстрактов с конкретно определимым и точно установленным содержанием действующих веществ, которыми являются гедеракозид С и -гедерин. Помимо этого именно предусмотренная в предлагаемом в изобретении способе стадия обработки листьев плюща паром позволяет повысить выход гедеракозида С при экстракции, поскольку воздействие пара на листья плюща приводит к вскрытию в них клеток и в результате этого к инактивации большей части фермента, катализирующего превращение гедеракозида С в -гедерин. В зависимости от особенностей применяемого исходного лекарственного растительного сырья, соответственно в зависимости от содержания в исходном лекарственном растительном сырье присутствующих в нем действующих веществ предлагаемым в изобретении способом можно тем самым получать экстракты с высоким содержанием гедеракозида С и низким содержанием -гедерина. При этом процентное содержание -гедерина в полученном предлагаемым в изобретении способом экстракте не превышает его процентного содержания в используемых для переработки листьях. В соответствии с этим,например, максимальное содержание -гедерина в экстракте, для получения которого использовали партии листьев плюща с содержанием в них -гедерина менее 0,5%, также не превышает 0,5%. В предпочтительном варианте подобный экстракт может использоваться затем, например, для целенаправленного приготовления смесей экстрактов, каждый из которых содержит соответствующие действующие вещества - гедеракозид С и -гедерин - в точно определимых количествах, с получением таким путем конечных экстрактов, содержание в которых обоих действующих веществ соответствует конкретно специфицированной величине. Указанная, предусмотренная в предлагаемом в изобретении способе стадия обработки листьев плюща паром предоставляет также возможность допускать сначала до некоторой степени превращение гедеракозида С в -гедерин, а затем прерывать его. При осуществлении предлагаемого в изобретении способа листья плюща предпочтительно использовать в виде высушенного лекарственного растительного сырья. Преимущество, связанное с применением при приготовлении лекарственного средства высушенного лекарственного растительного сырья, состоит благодаря лучшей его сохраняемости в большем при определенных условиях удобстве работы с ним, чем со свежесобранными лекарственными растениями. Сказанное, однако, не исключает возможности применения при осуществлении предлагаемого в изобретении способа свежих листьев плюща. Высушенные лекарственные растения и их части называют в фармации лекарственным растительным сырьем. Подобные, представленные в виде лекарственного растительного сырья лекарственные растения применяют либо в неизменном, либо в измельченном виде. Предпочтительно далее измельчать листья плюща на стадии а) до кусочков размером не более 55 мм. В следующем варианте обработку паром предпочтительно проводить в течение 1-30 с, более предпочтительно в течение 1-10 с, наиболее предпочтительно в течение 5 с. Подобная продолжительность обработки паром листьев плюща зарекомендовала себя как наиболее эффективная для процесса экстракции, поскольку за это время удается подавить гидролиз гедеракозида С до -гедерина и одновременно с этим обеспечить непрерывность проведения процесса. При этом обработку водяным паром предпочтительно проводить при температуре в интервале от примерно 90 С (при необходимости при пониженном давлении) до 140 С, более предпочтительно при температуре в интервале от примерно 100 до 120 С, наиболее предпочтительно при температуре 110 С. При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, кроме того, использовать в качестве экстрагента смесь спиртового и водного компонентов. В качестве спирта наиболее предпочтительно использовать при этом этанол в концентрации 30%. Этанол представляет собой хорошо зарекомендовавший себя фармацевтический растворитель и широко используется в качестве экстрагента в технологии приготовления лекарственных средств. Очевидно, однако, что помимо него можно использовать и иные спирты, например, пропанол, изопропанол и другие, т.е. все те спирты, которые в виде их смесей с водой возможно использовать при экстракции в целях приготовления лекарственного средства.-2 009805 В следующем варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа экстракцию на стадии в) предпочтительно проводить путем предварительного набухания и перколяции, при этом продолжительность предварительного набухания предпочтительно должна составлять от примерно 1 до примерно 30 ч, прежде всего 6 ч. Предварительное набухание и перколяция представляют собой методы, которые широко используются в известных из уровня техники процессах и прежде всего в технологиях приготовления лекарственных средств из растений. Стадии предварительного набухания и перколяции обеспечивают возможность исчерпывающей экстракции ценных компонентов из листьев плюща. При этом наиболее предпочтительно проводить процесс при температуре в интервале от 10 до 40 С,прежде всего при температуре 30 С. В следующем варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа сушку на стадии г) предпочтительно проводить путем выпаривания в пленочном выпарном аппарате и последующей распылительной сушки. Оба эти метода относятся к традиционным методам сушки, при этом выпаривание в пленочном выпарном аппарате зарекомендовало себя в производстве лекарственных средств как щадящий процесс сушки, равно как и распылительная сушка, которая согласно опытным данным позволяет высушивать жидкие составы с получением порошковых конечных продуктов, основная характерная особенность которых состоит в том, что из них простым путем, например, разведением водой, вновь можно приготовить жидкие, готовые к применению составы. Выпаривание в пленочном выпарном аппарате проводят при этом, например, при температуре в интервале от примерно 50 до 60 С и при давлении в интервале от 130 до 180 мбар, а распылительную сушку - при температуре в интервале от 45 до 60 С. Предлагаемый в изобретении способ предпочтительно далее использовать для получения из листьев плюща экстракта с повышенным содержанием в нем гедеракозида С. Предлагаемым в изобретении способом можно, как указывалось выше, целенаправленно повышать долю гедеракозида С в экстракте, в котором одновременно с этим содержание -гедерина максимум соответствует содержанию -гедерина в исходном лекарственном растительном сырье. В соответствии еще с одним вариантом осуществления предлагаемого в изобретении способа перед проведением стадии б), т.е. стадии обработки водяным паром, предусмотрено целенаправленное инициирование превращения, по меньшей мере, некоторой части гедеракозида С в -гедерин. Подобный подход позволяет целенаправленно получать экстракты с определенным соотношением в них между гедеракозидом С и -гедерином и лишь по достижении определенного соотношения между гедеракозидом С и -гедерином проводить стадию обработки водяным паром, которая затем подавляет дальнейшее превращение гедеракозида С в -гедерин. Согласно накопленному авторами настоящего изобретения опыту превращение гедеракозида С в гедерин можно вызвать, подвергнув листья плюща ферментации, катализируемой водой. Настоящее изобретение относится также к стабильному при хранении экстракту из листьев плюща,полученному предлагаемым в изобретении способом. Получение экстрактов с высоким содержанием в них гедеракозида предпочтительно, например, при необходимости приготовления смесей из экстрактов с определимым содержанием гедеракозида. Получение экстрактов с высоким содержанием в них гедеракозида С предпочтительно даже несмотря на то, что,как указано выше, собственно биологически активным компонентом листьев плюща, обладающим спазмолитическим действием на бронхи, является -гедерин, поскольку такие экстракты, о чем говорилось выше, можно использовать для целенаправленного приготовления из них смесей экстрактов. Изобретение относится далее к применению полученного предлагаемым в изобретении способом экстракта, прежде всего сухого экстракта, для получения лекарственного средства, прежде всего для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей. В соответствии с этим предлагаемое в изобретении лекарственное средство можно использовать для лечения заболеваний дыхательных путей, таких как инфекционно-воспалительные заболевания дыхательных путей, например, пневмония, трахеит, бронхит и др., а также обструктивные и рестриктивные заболевания легких, такие как хронический бронхит, бронхиальная астма, бронхоэктазия и др., т.е. можно применять при заболеваниях дыхательных путей, при которых желательно обеспечить расслабление затронутой болезнью мускулатуры.Изобретение относится, кроме того, к лекарственному средству, содержащему полученный предлагаемым в изобретении способом экстракт. Подобное лекарственное средство может быть представлено в виде капсул, таблеток, драже, суппозиториев, гранулята, порошка, растворов, паст, эмульсий, аэрозольных составов, мазей и масел. Наиболее предпочтительны при этом пероральные лекарственные формы. Лекарственное средство может также содержать вспомогательные вещества, традиционно используемые в технологии приготовления лекарственных средств. Целый ряд пригодных для применения в этих целях веществ описан, например, у-3 009805 Другие преимущества изобретения вытекают из приведенного ниже примера его осуществления,иллюстрируемого прилагаемыми к описанию графическими материалами, на которых показано: на фиг. 1 а - диаграмма, отражающая влияние обработки лекарственного растительного сырья водяным паром на состав экстракта, и на фиг. 1 б - диаграмма, отражающая влияние обработки лекарственного растительного сырья водяным паром на выход экстрагированных гедерасапонинов. Очевидно, что рассмотренные выше и представленные в последующем описании отличительные признаки изобретения можно использовать не только в их указанной в каждом конкретном случае комбинации, но и в иных сочетаниях между собой или даже индивидуально, не выходя при этом за объем настоящего изобретения. Пример. Получение из листьев плюща сухих экстрактов с повышенным содержанием в них гедеракозида С. При экстракционной обработке листьев плюща необходимой предпосылкой для регулирования соотношения между гедеракозидом С и -гедерином является целенаправленное подавление в процессе экстракции отщепления находящегося в положении С 28 остатка сахара от гедеракозида С. При выборе партии лекарственного растительного сырья необходимо следить за тем, чтобы на переработку попадали листья с низким содержанием в них -гедерина. При этом рекомендуется использовать листья с содержанием в них -гедерина менее 0,5% в пересчете на высушенное лекарственное растительное сырье. Анализ гомогенного образца листьев плюща показал следующее содержание в них обоих сапонинов: гедеракозид С: 6,37%,-гедерин: 0,85%. Из такого лекарственного растительного сырья дважды получали по три экстракта проведением экстракции в соответствии со следующими методами. 1-й метод экстракции. 3 г высушенного и измельченного до кусочков размером около 33 мм лекарственного растительного сырья в течение нескольких секунд обрабатывали горячим водяным паром (с температурой около 100 С). После этого обработанное таким путем лекарственное растительное сырье в течение примерно 6 ч подвергали предварительному набуханию в присутствии 18 г экстрагента (этанол в концентрации 30%(по массе. Оставшееся после слива мисцеллы лекарственное растительное сырье дополнительно перколировали 18 г экстрагента. Эту мисцеллу сушили в вакуумном сушильном шкафу. Температуру в процессе экстракции предпочтительно поддерживать в интервале от примерно 20 до примерно 40 С, прежде всего на уровне примерно 30 С. Соотношение между лекарственным растительным сырьем и экстрагентом может при этом составлять, например, 1:12. В другом варианте сушку можно проводить, например, в пленочном выпарном аппарате, например,при температуре 55 С и давлении 150 мбар с последующей распылительной сушкой при 45-60 С. 2-й метод экстракции. Этот метод экстракции соответствует 1-му методу экстракции, за исключением того, что листья плюща не подвергали обработке водяным паром. Результаты анализа полученных обоими методами экстрактов приведены ниже в табл. 1. Таблица 1. Содержание гедеракозида С и -гедерина в экстрактах. Полученные результаты дополнительно представлены в графическом виде на фиг. 1 а и 1 б. Из приведенных на этих чертежах диаграмм со всей очевидностью следует, что полученный 1-м методом экстракции (с обработкой водяным паром) экстракт содержит большее количество гедеракозида С и меньшее количество -гедерина, чем полученный традиционным методом экстракт (без обработки водяным паром) (см. фиг. 1 а).-4 009805 Одновременно с этим при проведении экстракции в соответствии с 1-м методом (с обработкой водяным паром) удалось повысить выход экстрагированных гедерасапонинов по сравнению с их выходом при проведении экстракции в соответствии с 2-м методом (без обработки водяным паром) (см. фиг. 1 б). В соответствии с этим содержание -гедерина в полученном в соответствии с 1-м методом сухом экстракте из листьев плюща соответствовало максимально содержавшемуся в исходных листьях количеству -гедерина. В целом же таким путем получили экстракты с высоким содержанием в них гедеракозида С и очень низким содержанием -гедерина. При применении партий листьев плюща с содержанием-гедерина ниже 0,5% максимальное содержание -гедерина в полученном экстракте также можно принять равным 0,5%. Путем целенаправленного смешения между собой различных, обогащенных гедеракозидом экстрактов можно тем самым получить экстракт с заданным содержанием гедеракозида С и максимальным содержанием -гедерина, равным 0,5%. Через 3, 6 и 9 месяцев хранения полученных предлагаемым в изобретении способом сухих экстрактов повторно определяли соотношение в них между гедеракозидом С и -гедерином. При этом не было обнаружено никакого значительного изменения этого соотношения. Такие экстракты можно после их хранения без каких-либо проблем использовать в дальнейшем для приготовления лекарственных средств. При этом получение экстрактов предлагаемым в изобретении способом позволяет исключить при их хранении нежелательное превращение гедеракозида С в гедерин и благодаря этому целенаправленно приготавливать на их основе с высокой степенью воспроизводимости лекарственные средства с определенным соотношением в них между гедеракозидом С и гедерином. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения стабильного при хранении, содержащего, по меньшей мере, гедеракозид С и-гедерин экстракта из листьев плюща с применением экстрагента, отличающийся тем, что: а) измельчают некоторое количество высушенных листьев плюща,б) измельченные высушенные листья плюща обрабатывают горячим водяным паром,в) экстрагируют добавлением экстрагента и г) экстракт при необходимости сушат. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии а) листья плюща измельчают до кусочков размером не более 55 мм. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что обработку водяным паром проводят в течение 1-30 с. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что обработку водяным паром проводят в течение 1-10 с, прежде всего в течение 5 с. 5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что обработку водяным паром проводят при его температуре в интервале от примерно 90 до 140 С. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что обработку водяным паром проводят при его температуре в интервале от примерно 100 до примерно 120 С, прежде всего при температуре 110 С. 7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве экстрагента используют смесь спирта с водой. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве экстрагента используют этанол в концентрации 30%. 9. Способ по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что экстракцию проводят путем предварительного набухания и перколяции. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что продолжительность предварительного набухания составляет от примерно 1 до примерно 30 ч. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что продолжительность предварительного набухания составляет около 6 ч. 12. Способ по одному из пп.1-11, отличающийся тем, что сушку проводят путем выпаривания в пленочном выпарном аппарате и последующей распылительной сушки. 13. Способ по одному из пп.1-12 для получения из листьев плюща экстракта с содержанием в нем-гедерина не более 0,85%. 14. Способ по одному из пп.1-12, отличающийся тем, что перед проведением стадии б) инициируют целенаправленное превращение части гедеракозида С в -гедерин. 15. Экстракт из листьев плюща, отличающийся тем, что он получен способом по одному из пп.1-14. 16. Применение экстракта по п.15 для получения лекарственного средства. 17. Применение по п.16, отличающееся тем, что лекарственное средство используют для лечения заболеваний дыхательных путей. 18. Лекарственное средство, содержащее экстракт по п.15.