Суспензионные препараты на основе кристаллического ангидрата тиотропийбромида

008610 Настоящее изобретение относится к композициям с пропеллентом для дозированных аэрозолей, содержащих суспензионный препарат на основе кристаллического ангидрата (1,2,4,5,7)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3,3,1,02,4]нонанбромида. Предпосылки создания изобретения Соединение (1,2,4,5,7)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3,3,1,02,4]нонанбромид известно из заявки ЕР 418716 А 1 и имеет следующую химическую структуру: Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами и известно под наименованием тиотропийбромид (ВА 679). Тиотропийбромид представляет собой высокоэффективное антихолинергическое средство и поэтому может оказывать эффективное терапевтическое действие при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Тиотропийбромид вводят в организм преимущественно путем ингаляции. С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить дозированные аэрозоли с пропеллентом HFA, содержащие тиотропийбромид в качестве единственного действующего вещества в суспендированном виде. Подробное описание изобретения Согласно изобретению было установлено, что тиотропийбромид в зависимости от выбора условий,которые можно использовать для очистки полученного в промышленном масштабе сырого продукта,образуется в различных кристаллических модификациях. Далее было установлено, что возможность целенаправленного получения подобных различных модификаций в значительной мере определяется выбором используемых для кристаллизации растворителей, а также выбором технологических условий проведения процесса кристаллизации. Одну из таких кристаллических модификаций представляет собой кристаллический моногидрат тиотропийбромида. Как неожиданно было установлено, исходя из этого также еще не известного из уровня техники кристаллического моногидрата тиотропийбромида, можно получать безводную кристаллическую модификацию тиотропийбромида (ангидрат тиотропия), которая исключительно успешно может применяться для получения суспензий, предназначенных для ингаляционного введения в организм с помощью пропеллентов HFA 227 и/или HFA 134 а. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к суспензиям на основе указанного кристаллического ангидрата тиотропийбромида, содержащим пропелленты HFA 227 и/или HFA 134 а, необязательно в смеси еще c одним либо несколькими другими пропеллентами, предпочтительно выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, изобутан,изопентан и неопентан. При упоминании в контексте настоящего описания кристаллического ангидрата тиотропийбромида следует учитывать, что данным понятием обозначается та безводная кристаллическая модификация тиотропийбромида, которую получают путем сушки кристаллического моногидрата тиотропийбромида. В некоторых случаях этим понятием "кристаллическая модификация" в контексте настоящего описания обозначается также кристаллический тиотропийбромид в безводной форме. Согласно изобретению предпочтительными являются такие суспензии, которые в качестве пропеллента содержат только HFA 227, смесь из HFA 227 и HFA 134 а либо только HFA 134 а. При использовании в предлагаемых согласно изобретению суспензионных препаратах смеси пропеллентов HFA 227 иHFA 134 а соотношение по массе между этими обоими компонентами может варьироваться произвольно. При использовании в предлагаемых согласно изобретению суспензионных препаратах наряду с пропеллентами HFA 227 и/или HFA 134 а еще одного либо нескольких других пропеллентов, выбранных из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, изобутан,изопентан и неопентан, на долю этих других компонентов приходится предпочтительно менее 50%, более предпочтительно менее 40% и особенно предпочтительно менее 30%. Предлагаемые в изобретении суспензии содержат предпочтительно от 0,001 до 0,8% тиотропия. Предпочтительными согласно изобретению являются суспензии, содержащие 0,08-0,5%, особенно предпочтительно 0,2-0,4% тиотропия. Под тиотропием подразумевается свободный катион аммония. Предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентами отличаются тем, что они содержат тиотропийбромид в виде его кристаллического ангидрата, обладающего исключительно эффективной способностью к применению именно в та-1 008610 ком качестве. В соответствии с этим настоящее изобретение относится предпочтительно к суспензиям,содержащим кристаллический ангидрат тиотропийбромида в количестве от 0,0012 до 96%. Особый интерес согласно изобретению представляют суспензии, содержащие кристаллический ангидрат тиотропийбромида в количестве от 0,096 до 0,6, более предпочтительно от 0,24 до 0,48%. Выраженные в контексте настоящего описания в процентах данные являются во всех случаях массовыми процентами. При указании массовой доли тиотропия в массовых процентах соответствующие значения для его кристаллического ангидрата, предпочтительно используемого согласно изобретению,получают умножением на коэффициент пересчета, равный 1,2036. В ряде случаев в контексте настоящего описания вместо понятия "суспензия" используется также понятие "суспензионный препарат". Оба понятия в соответствии с изобретением являются равнозначными. В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропелленты ингаляционных аэрозолей, соответственно, суспензионных препаратов могут входить, кроме вышеназванных, и иные компоненты, такие как различные поверхностно-активные вещества (ПАВ), адъюванты, антиоксиданты или вкусовые добавки. Если в суспензиях согласно изобретению предусматривается использование поверхностно-активных веществ, то такие ПАВ предпочтительно выбирать из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет (Myvacet) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Brij), этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стериловый спирт, цетилпиридинийхлорид, блокполимеры, природное масло, этанол и изопропанол. Из числа вышеназванных вспомогательных веществ предпочтительно использовать полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет 9-45,мивацет 9-08 или изопропилмиристат, наиболее предпочтителен из которых, в свою очередь, мивацет 945 или изопропилмиристат. При наличии в предлагаемых согласно изобретению суспензиях поверхностно-активных веществ их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0005 до 1%, особенно предпочтительно от 0,005 до 0,5%. Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование адъювантов, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам, бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. Особенно предпочтительно при этом использовать аскорбиновую кислоту,фосфорную кислоту, соляную кислоту или лимонную кислоту, более предпочтительна из них соляная кислота или лимонная кислота. При наличии в предлагаемых согласно изобретению суспензиях адъювантов на их долю должно приходиться предпочтительно 0,0001-1,0%, более предпочтительно 0,00050,1% и особенно предпочтительно 0,001-0,01%, при этом наиболее предпочтительна согласно изобретению их доля порядка 0,001-0,005%. Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование антиоксидантов, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат, при этом наиболее предпочтительно использовать токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол или аскорбилпальмитат. Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование вкусовых добавок, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей мяту перечную, сахарин, Dentomint,аспартам и эфирные масла (например корицу, анис, ментол, камфору), при этом особенно предпочтительно использовать мяту перечную или Dentomint. Учитывая целевое применение суспензионных препаратов путем ингаляции, необходимо, чтобы действующее вещество было представлено в тонкодисперсной форме. С этой целью, как подробно поясняется в экспериментальной части описания, получаемый кристаллический ангидрат тиотропийбромида либо размалывают (микронизируют), либо с помощью других технологических, в принципе, известных из уровня техники методов (таких, например, как осаждение или распылительная сушка) непосредственно получают в тонкодисперсной форме. Методы микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Предпочтительно средний размер частиц действующего вещества после микронизации составляет от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, особенно предпочтительно от 1,5 до 5 мкм. Предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60% и особенно предпочтительно по меньшей мере 70% частиц действующего вещества имеют размер в указанном диапазоне крупности. Особенно предпочтительно по меньшей мере 80%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% частиц действующего вещества имеют размер в указанном выше диапазоне крупности. При создании изобретения неожиданно было установлено, что можно получать также суспензии,которые наряду с названными пропеллентами содержат только действующее вещество и никаких других добавок. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии, которые содержат только действующее вещество без каких-либо других добавок. Для получения предлагаемых в изобретении суспензий могут использоваться методы, известные из уровня техники. С их помощью компоненты суспензии смешивают с пропеллентом или пропеллентами(в случае необходимости при низких температурах) и затем расфасовывают в соответствующие емкости. Для введения предлагаемых в изобретении содержащих пропелленты суспензий можно использовать известные из уровня техники напорные ингаляторы (ингаляторы, выдающие мерную дозу препарата). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше суспензий в сочетании с одним или несколькими пригодными для введения в организм таких суспензий ингаляторами. Используемые для указанной цели ингаляторы характеризуются тем, что содержат описанные выше предлагаемые суспензии с пропеллентами. В соответствующем ингаляторе могут применяться оснащенные клапаном емкости (сменные баллончики), в которых содержатся описанные выше предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентами. Подобные емкости (сменные баллончики), равно как и методы заполнения этих сменных баллончиков содержащими пропелленты суспензиями согласно изобретению, известны из уровня техники. С учетом фармацевтической эффективности тиотропия настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения предназначенного для ингаляционного или назального введения соответствующего лекарственного средства, предпочтительно для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства позволяют достичь требуемого терапевтического эффекта. Особенно предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем суспензий для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем. Исходные материалы Кристаллический моногидрат тиотропийбромида Для получения кристаллического моногидрата тиотропийбромида можно использовать тиотропийбромид, получаемый согласно ЕР 418716 А 1. Это соединение подвергают далее переработке по описанной ниже технологии. В соответствующую реакционную емкость заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,0 кг тиотропийбромида. Смесь нагревают до 80-90 С и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. В 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг), эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и дополнительно промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают по меньшей мере в течение 15 мин при 80-90 С и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70 С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 35 С/20 мин до температуры 20-25 С. Далее аппарат охлаждают до 10-15 С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания по меньшей мере в течение 1 ч. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутч-фильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (10-15 С) и холодным ацетоном (10-15 С). Полученные кристаллы сушат при 25 С в течение 2 ч в токе азота. Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида (86% от теории). Полученный описанным выше способом кристаллический моногидрат тиотропийбромида исследовали с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия). На полученной ДСК-диаграмме имеются два характерных сигнала. Первый из них, сравнительно широкий эндотермический сигнал, лежащий в диапазоне от 50 до 120 С, обусловлен обезвоживанием моногидрата тиотропийбромида до безводной формы. Второй, сравнительно узкий эндотермический пик, приходящийся на температуру 2305 С, связан с расплавлением анализируемого вещества. Эти данные были получены с помощью прибора Mettler DSC 821, а для обработки использовали пакет программ STAR фирмы Mettler. Данные получали при скорости нагрева 10 K/мин. Характеристики кристаллического моногидрата тиотропийбромида определяли с помощью ИКспектроскопии. Экспериментальные данные получали с помощью ИК-спектрометра с Фурье-преобразованием (ИКФП-спектрометра) фирмы Nicolet и обрабатывали с использованием разработанного фирмойNicolet пакета программ OMNIC, версия 3.1. Измерения проводили с использованием 2,5 мкмолей моногидрата тиотропийбромида в 300 мг KВr. Данные для некоторых из основных полос полученного ИК-спектра приведены ниже в таблице.-3 008610 Согласно данным рентгеноструктурного анализа монокристаллов полученный описанным выше способом кристаллический моногидрат тиотропийбромида имеет простую моноклинную ячейку следующих размеров: а=18,0774 , b=11,9711 , с=9,9321 , =102,691, V=2096,96 3. Эти данные были получены с помощью 4-кругового дифрактометра типа AFC7R (Rigaku) с использованием монохроматического К-излучения меди. Для уточнения структурных особенностей и детализации кристаллической структуры использовали прямые методы (программа SHELXS86) и FMLQ-детализацию (программа TeXsan). Кристаллический ангидрат тиотропийбромида Из полученного описанным выше способом кристаллического моногидрата тиотропийбромида путем его тщательной сушки по меньшей мере в течение 30 мин при температуре 80-100 С и при пониженном давлении, предпочтительно в высоком вакууме, образуют обезвоженную форму. В качестве альтернативы такой операции сушки при 80-100 С в вакууме обезвоженную форму кристаллического тиотропийбромида можно получать выдержкой над высушенным силикагелем при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 ч. Кристаллическую структуру обезвоженного тиотропийбромида определяли на основе данных рентгеновской порошковой дифрактометрии высокого разрешения (синхротронное излучение) с помощью основанного на реальном пространстве подхода в соответствии с так называемым методом "моделируемого отжига" ("simulated annealing"). В завершение для детализации параметров кристаллической структуры проводили анализ по методу Ритвелда. По результатам этих исследований было установлено, что кристаллический ангидрат тиотропийбромида, используемый в суспензиях согласно изобретению, характеризуется наличием элементарной ячейки со следующими параметрами: а=10,4336(2) ,b=11,3297(3) ,c=17,6332(4)и=90 (объем ячейки=2011,89(8) 3). Для получения предлагаемых в изобретении суспензий получаемый описанным выше способом кристаллический ангидрат тиотропийбромида по известным из уровня техники методам микронизируют в условиях, исключающих доступ влаги, что обеспечивает требуемое наличие действующего вещества в виде частиц, средняя крупность которых соответствует предусматриваемым в изобретении характеристикам. Примеры суспензий Суспензии, содержащие наряду с действующим веществом и пропеллентом другие компоненты: а) Тиотропий 0,02% Полисорбат 20 0,20% Примечание: применение в виде ангидрата тиотропийбромида (коэффициент пересчета 1,2036). Суспензии, содержащие только действующее вещество и пропеллент: к) Тиотропий 0,02% Примечание: применение в виде ангидрата тиотропийбромида (коэффициент пересчета 1,2036).-5 008610 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Суспензия на основе кристаллического ангидрата тиотропийбромида, имеющего элементарную ячейку следующих размеров: а=10,4336(2) , b=11,3297(3) , с=17,6332(4)и =90, =105,158(2) и=90 при объеме ячейки=2011,89(8) 3, содержащая пропелленты 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан и/или 1,1,1,2-тетрафторэтан, при необходимости в смеси с одним или несколькими другими пропеллентами,выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF2, CH2F2, CF3CH3,изобутан, изопентан и неопентан. 2. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что она содержит тиотропий в количестве от 0,001 до 0,8%. 3. Суспензия по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит поверхностноактивные вещества, адъюванты, антиоксиданты и/или вкусовые добавки. 4. Суспензия по п.3, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активных веществ она содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80,мивацет (Myvacet) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Brij), этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат,глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стериловый спирт, цетилпиридинийхлорид, этанол и изопропанол. 5. Суспензия по п.3, отличающаяся тем, что в качестве адъювантов она содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам,бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. 6. Суспензия по п.3, отличающаяся тем, что в качестве антиоксидантов она содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту,эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат. 7. Суспензия по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит только действующее вещество и пропеллент или смесь пропеллентов. 8. Применение суспензии по любому из пп.1-7 для получения соответствующего лекарственного средства, предпочтительно для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства позволяют достичь требуемого терапевтического эффекта. 9. Применение по п.8, отличающееся тем, что к указанным заболеваниям относятся заболевания дыхательных путей, прежде всего астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).