Суспензионные препараты с пропеллентом нfa, содержащие антихолинергическое средство

007239 Настоящее изобретение относится к композициям с пропеллентом для дозированных аэрозолей, содержащих суспензии на основе кристаллического моногидрата (1,2,4,5,7)-7-[(гидроксиди-2 тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонанбромида, к способу его получения и его применению для получения соответствующего лекарственного средства, прежде всего для получения лекарственного средства с антихолинергическим действием. Предпосылки создания изобретения Соединение (1,2,4,5,7)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонанбромид известно из заявки EP 418716 A1 и имеет следующую химическую структуру: Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами и известно под наименованием тиотропийбромид (ВА 679). Тиотропийбромид представляет собой высокоэффективное антихолинергическое средство и поэтому может оказывать эффективное терапевтическое действие при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Тиотропийбромид вводят в организм преимущественно путем ингаляции. С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить дозированные аэрозоли с пропеллентом HFA, содержащие тиотропийбромид в качестве единственного действующего вещества в суспендированном виде. Подробное описание изобретения При создании изобретения было установлено, что тиотропийбромид в зависимости от выбора условий, которые можно использовать для очистки полученного в промышленном масштабе сырого продукта, образуется в различных кристаллических модификациях. Далее было установлено, что возможность целенаправленного получения подобных различных модификаций в значительной мере определяется выбором используемых для кристаллизации растворителей, а также выбором технологических условий проведения процесса кристаллизации. Для получения предлагаемых в изобретении композиций наиболее пригодным зарекомендовал себя кристаллический моногидрат тиотропийбромида. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к суспензиям на основе указанного кристаллического моногидрата тиотропийбромида, содержащим пропелленты HFA 227 и/или HFA 134 а,необязательно в смеси с еще одним либо несколькими другими пропеллентами, предпочтительно выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF2, CH2F2, CF3CH3,изобутан, изопентан и неопентан. Согласно изобретению предпочтительными являются такие суспензии, которые в качестве пропеллента содержат только HFA 227, смесь из HFA 227 и HFA 134 а либо только HFA 134 а. При использовании в предлагаемых согласно изобретению суспензионных препаратах смеси пропеллентов HFA 227 иHFA 134 а соотношение по массе между этими обоими компонентами может варьироваться произвольно. При использовании в предлагаемых согласно изобретению суспензионных препаратах наряду с пропеллентами HFA 227 и/или HFA 134 а еще одного либо нескольких других пропеллентов, выбранных из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, изобутан,изопентан и неопентан, на долю этих других компонентов приходится предпочтительно менее 50%, более предпочтительно менее 40% и особенно предпочтительно менее 30%. Предлагаемые в изобретении суспензии содержат предпочтительно от 0,001 до 0,8% тиотропия. Предпочтительными согласно изобретению являются суспензии, содержащие 0,08-0,5%, особенно предпочтительно 0,2-0,4% тиотропия. Под тиотропием подразумевается свободный катион аммония. Предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентами отличаются тем, что они содержат тиотропийбромид в виде его кристаллического моногидрата, обладающего исключительно эффективной способностью к применению именно в таком качестве. В соответствии с этим настоящее изобретение относится предпочтительно к суспензиям,содержащим кристаллический моногидрат тиотропийбромида в количестве от 0,0012 до 1%. Особый интерес согласно изобретению представляют суспензии, содержащие кристаллический моногидрат тиотропийбромида в количестве от 0,1 до 0,62%, особенно предпочтительно от 0,25 до 0,5%. Выраженные в контексте настоящего описания в процентах данные являются во всех случаях массовыми процентами. При указании массовой доли тиотропия в массовых процентах соответствующие значения для его кристаллического моногидрата, предпочтительно используемого согласно изобрете-1 007239 нию, получают умножением на коэффициент пересчета, равный 1,2495. В ряде случаев в контексте настоящего описания вместо понятия "суспензия" используется также понятие "суспензионный препарат". Оба понятия в соответствии с изобретением являются равнозначными. В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропелленты ингаляционных аэрозолей, соответственно суспензионных препаратов, могут входить, кроме вышеназванных, и иные компоненты, такие как различные поверхностно-активные вещества (ПАВ), адъюванты, антиоксиданты или вкусовые добавки. Если в суспензиях согласно изобретению предусматривается использование поверхностноактивных веществ, то такие ПАВ предпочтительно выбирать из группы, включающей полисорбат 20,полисорбат 80, мивацет (Myvacet) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Brij), этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стериловый спирт,цетилпиридинийхлорид, блокполимеры, природное масло, этанол и изопропанол. Из числа вышеназванных вспомогательных веществ предпочтительно использовать полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет 945, мивацет 9-08 или изопропилмиристат, наиболее предпочтителен из которых в свою очередь мивацет 9-45 или изопропилмиристат. При наличии в предлагаемых согласно изобретению суспензиях поверхностно-активных веществ их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0005 до 1%, особенно предпочтительно от 0,005 до 0,5%. Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование адъювантов, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам, бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. Особенно предпочтительно при этом использовать аскорбиновую кислоту,фосфорную кислоту, соляную кислоту или лимонную кислоту, более предпочтительна из них соляная кислота или лимонная кислота. При наличии в предлагаемых согласно изобретению суспензиях адъювантов на их долю должно приходиться предпочтительно 0,0001-1,0%, более предпочтительно 0,00050,1% и особенно предпочтительно 0,001-0,01%, при этом наиболее предпочтительна согласно изобретению их доля порядка 0,001-0,005%. Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование антиоксидантов, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат, при этом наиболее предпочтительно использовать токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол или аскорбилпальмитат. Если в предлагаемых согласно изобретению суспензиях предусматривается использование вкусовых добавок, то их предпочтительно выбирать из группы, включающей мяту перечную, сахарин,Dentomint, аспартам и эфирные масла (например корицу, анис, ментол, камфору), при этом особенно предпочтительно использовать мяту перечную или Dentomint. Учитывая целевое применение суспензионных препаратов путем ингаляции, необходимо, чтобы действующее вещество было представлено в тонкодисперсной форме. С этой целью, как подробно поясняется в экспериментальной части описания, получаемый кристаллический моногидрат тиотропийбромида либо размалывают (микронизируют), либо с помощью других технологических, в принципе известных из уровня техники методов (таких, например, как осаждение или распылительная сушка) непосредственно получают в тонкодисперсной форме. Методы микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Предпочтительно средний размер частиц действующего вещества после микронизации составляет от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, особенно предпочтительно от 1,5 до 5 мкм. Предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60% и особенно предпочтительно по меньшей мере 70% частиц действующего вещества имеют размер в указанном диапазоне крупности. Особенно предпочтительно по меньшей мере 80%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% частиц действующего вещества имеют размер в указанном выше диапазоне крупности. При создании изобретения неожиданно было установлено, что можно получать также суспензии,которые наряду с названными пропеллентами содержат только действующее вещество и никаких других добавок. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются суспензии, которые содержат только действующее вещество без каких-либо других добавок. Для получения предлагаемых в изобретении суспензий могут использоваться методы, известные из уровня техники. С их помощью компоненты суспензии смешивают с пропеллентом или пропеллентами(в случае необходимости при низких температурах) и затем расфасовывают в соответствующие емкости. Для введения предлагаемых в изобретении содержащих пропелленты суспензий можно использовать известные из уровня техники напорные ингаляторы (ингаляторы, выдающие мерную дозу препарата). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше суспензий в сочетании с одним или несколькими пригодными для введения в организм таких суспензий ингаляторами. Изобретение относится далее к ингаляторам, которые отли-2 007239 чаются тем, что они содержат описанные выше предлагаемые суспензии с пропеллентами. Настоящее изобретение относится, кроме того, к оснащенным клапаном емкостям (сменным баллончикам), которые могут применяться в соответствующем ингаляторе и в которых содержатся описанные выше предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентами. Подобные емкости (сменные баллончики), равно как и методы заполнения этих сменных баллончиков содержащими пропелленты суспензиями согласно изобретению известны из уровня техники. С учетом фармацевтической эффективности тиотропия настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для получения предназначенного для ингаляционного или назального введения соответствующего лекарственного средства, предпочтительно для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства позволяют достичь требуемый терапевтический эффект. Особенно предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем суспензий для получения лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем. Исходные материалы Кристаллический моногидрат тиотропийбромида Для получения кристаллического моногидрата тиотропийбромида можно использовать тиотропийбромид, получаемый согласно EP 418716 A1. Это соединение подвергают далее переработке по описанной ниже технологии. В соответствующую реакционную емкость заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,0 кг тиотропийбромида. Смесь нагревают до 80-90oC и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. В 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг), эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и дополнительно промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают по меньшей мере в течение 15 мин при 80-90oC и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70oC. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 35 С/20 мин до температуры 20-25oC. Далее аппарат охлаждают до 10-15oC с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания по меньшей мере в течение одного часа. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутч-фильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (10-15oC) и холодным ацетоном (10-15oC). Полученные кристаллы сушат при 25oC в течение 2 ч в токе азота. Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида(86% от теории). Полученный описанным выше способом кристаллический моногидрат тиотропийбромида исследовали с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия). На полученной ДСК-диаграмме имеются два характерных сигнала. Первый из них, сравнительно широкий эндотермический сигнал, лежащий в диапазоне от 50 до 120oC, обусловлен обезвоживанием моногидрата тиотропийбромида до безводной формы. Второй, сравнительно узкий эндотермический пик, приходящийся на температуру 230+5oC, связан с расплавлением анализируемого вещества. Эти данные были получены с помощью прибора Mettler DSC 821, а для обработки использовали пакет программ STAR фирмы Mettler. Данные получали при скорости нагрева 10 K/мин. Характеристики кристаллического моногидрата тиотропийбромида определяли с помощью ИКспектроскопии. Экспериментальные данные получали с помощью ИК-спектрометра с фурьепреобразованием (ИКФП-спектрометра) фирмы Nicolet и обрабатывали с использованием разработанного фирмой Nicolet пакета программ OMNIC, версия 3.1. Измерения проводили с использованием 2,5 мкмолей моногидрата тиотропийбромида в 300 мг KBr. Данные для некоторых из основных полос полученного ИК-спектра приведены ниже в таблице. Согласно данным рентгеноструктурного анализа монокристаллов полученный описанным выше способом кристаллический моногидрат тиотропийбромида имеет простую моноклинную ячейку следующих размеров: а = 18,0774 , b = 11,9711 , с = 9,9321 ,= 102,691, V = 2096,96 3. Эти данные были получены с помощью 4-кругового дифрактометра типа AFC7R (Rigaku) с использованием моно-3 007239 хроматического K-излучения меди. Для уточнения структурных особенностей и детализации кристаллической структуры использовали прямые методы (программа SHELXS86) и FMLQ-детализацию (программа TeXsan). Для получения предлагаемых в изобретении суспензий получаемый описанным выше способом кристаллический моногидрат тиотропийбромида по известным из уровня техники методам микронизируют в условиях, исключающих доступ влаги, что обеспечивает требуемое наличие действующего вещества в виде частиц, средняя крупность которых соответствует предусматриваемым в изобретении характеристикам. Ниже рассмотрена методика, с помощью которой может определяться средняя крупность частиц действующего вещества. Определение гранулометрического состава микронизированного моногидрата тиотропийбромида Измерительная аппаратура и настроечные параметры С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации. Измерительный прибор - спектрометр типа HELOS для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения (фирма SympaTec); Диспергатор - диспергатор типа RODOS для сухого диспергирования с нутч-фильтром (фирмаSympaTec); Масса образца - 50-400 мг; Подача продукта - виброжелоб типа Vibri (фирма SympaTec); Частота вибраций виброжелоба - с возрастанием от 40 до 100%; Длительность подачи образца - 15-25 с (при массе образца 200 мг); Фокусное расстояние - 100 мм (диапазон измерений от 0,9 до 175 мкм); Продолжительность измерений - примерно 15 с (при массе образца 200 мг); Продолжительность цикла - 20 мс; Пуск/останов при - 1% на канале 28; Диспергирующий газ - сжатый воздух; Давление - 3 бара; Разрежение - максимальное; Режим обработки - HRLD. Подготовка образцов/подача продукта Приблизительно 200 мг анализируемого вещества насыпают на игральную карту. Ребром другой игральной карты измельчают все сравнительно крупные агломераты. Затем порошок равномерным тонким слоем распределяют по передней половине виброжелоба (начиная с расстояния приблизительно 1 см от переднего края). После начала измерений частоту вибраций виброжелоба изменяют от приблизительно 40 до 100% (к концу процесса измерения). Подача образца должна быть по возможности непрерывной. При этом масса продукта не должна быть слишком большой для достижения требуемой степени диспергирования. Продолжительность подачи всего образца при его массе 200 мг составляет, например,приблизительно 15-25 с. Примеры суспензий Суспензии, содержащие наряду с действующим веществом и пропеллентом другие компоненты: а) тиотропий 0,02% полисорбат 20 0,20%HFA 134 а 39,97% Примечание:применение в виде моногидрата тиотропийбромида (коэффициент пересчета 1,2495). Суспензии, содержащие только действующее вещество и пропеллент: к) тиотропий 0,02%HFA 134 а 19,96% Примечание:применение в виде моногидрата тиотропийбромида (коэффициент пересчета 1,2495). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Суспензия на основе кристаллического моногидрата тиотропийбромида, содержащая пропелленты HFA 227 и/или HFA 134 а. 2. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что она содержит один или несколько других пропеллентов, выбранных из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF2, CH2F2,CF3CH3, изобутан, изопентан и неопентан. 3. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что она содержит тиотропий в количестве от 0,001 до 0,8%. 4. Суспензия по пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве других компонентов она содержит поверхностно-активные вещества, адъюванты, антиоксиданты и/или вкусовые добавки. 5. Суспензия по п.4, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активных веществ она содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80,мивацет (Myvacet) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Brij), этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат,глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стериловый спирт, цетилпиридинийхлорид, блокполимеры, природное масло, этанол и изопропанол. 6. Суспензия по п.4, отличающаяся тем, что в качестве адъювантов она содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам,бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. 7. Суспензия по п.3, отличающаяся тем, что в качестве антиоксидантов она содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту,эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат. 8. Суспензия по п.1 или 2, отличающаяся тем, что помимо действующего вещества и пропеллента или пропеллентов она не содержит никаких других компонентов. 9. Применение суспензии по любому из пп.1-8 для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства позволяют достичь требуемый терапевтический эффект.-5 007239 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что к указанным заболеваниям относятся заболевания дыхательных путей, прежде всего астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).