Способ получения циталопрама

005593 Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессивного лекарства - циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила. Предпосылки изобретения Циталопрам является хорошо известным антидепрессивным лекарственным средством, которое продается уже в течение ряда лет и имеет следующую структуру: Он является селективным ингибитором повторного поглощения серотонина центрального действия(5-гидрокситриптамина; 5-НТ), имея, соответственно, антидепрессивную активность. Об антидепрессивной активности соединения сообщалось в нескольких публикациях, например в J.Hyttel Prog. NeuroPsychopharmacol.Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 и A.Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Было указано, что соединение дополнительно проявляет эффект при лечении деменции и цереброваскулярных расстройств, ЕР-А-474580. Циталопрам был впервые описан в DE 2.657.013, соответствующем US 4.136.193. Эта патентная публикация описывает получение циталопрама одним способом и намечает дополнительный способ,который может быть применен для получения циталопрама. Согласно описанному способу,соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5 изобензофуранкарбонитрил подвергают реакции с 3-(N,N-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметила в качестве конденсирующего агента. Исходное вещество получают из соответствующего 5-бромпроизводного реакцией с цианидом меди. Международная патентная заявка WO 98/19511 раскрывает способ получения циталопрама, по которому(4-(циано,алкилоксикарбонил или алкиламинокарбонил)-2-гидроксиметилфенил-(4 фторфенил)метанольное соединение подвергают замыканию кольца (циклизации). Полученный 5(алкилоксикарбонил или алкиламинокарбонил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5-цианопроизводное, и 5-цианопроизводное затем алкилируют (3 диметиламино)пропилгалогенидом для того, чтобы получить циталопрам. Недавно неожиданно было обнаружено, что циталопрам может быть получен новым предпочтительным способом через 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-формальдегид, полученный замыканием кольца 2,4-дигидроксиметил-1-[1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-1-метил]бензола и окисление полученного 5-гидроксиметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофурана. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения циталопрама, в котором альдегид формулы с последующим алкилированием для образования циталопрама, который выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В особо предпочтительном осуществлении изобретения соединение формулы (II) получают восстановлением соединения формулы с последующим замыканием кольца для образования соединения, имеющего формулу которое затем окисляют, получая соединение формулы (II). Настоящее изобретение относится также к промежуточному соединению, имеющему формулу или к его соли. Наконец, изобретение относится к антидепрессивной фармацевтической композиции, включающей циталопрам, полученный способом по изобретению. Согласно предпочтительному осуществлению изобретения алкилирование осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (I) с 3-(диметиламино)пропилгалогенидом, как описано в US 4.136.193. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению промежуточные соединения циталопрама формулы (I) и (II) могут быть получены способом, показанным на следующей схеме реакций: Превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (V) может быть осуществлено при использовании обычных методов. Так, восстанавливающим агентом для восстановления соединения III может быть LiAlH4, NaAlH2(OCH2CH2OMe)2, NаВН 4/ВF3Et2O, NaBH4/I2 или любой другой подходящий восстанавливающий агент; замыкание кольца соединения формулы (IV) может быть осуществлено путем-2 005593 дегидратации с использованием минеральных кислот, таких как Н 3 РO4, H2SO4, HCl или другого подходящего дегидратирующего агента, или путем замыкания кольца соответствующего активного сложного эфира в присутствии основания, как описано в ЕР 347066. Окисление соединения формулы (V) может быть осуществлено при использовании МnО 2, NiO2, (NH4)2 Се(NО 3)6 или другого подходящего окислителя. Превращение формальдегидной группы соединения формулы (II) в цианогруппу может быть осуществлено реакцией с гидроксиламином с последующей обработкой дегидратирующим агентом, таким как SOCl2. Другие способы описаны в WO 99/30548, см., в частности, на стр. 6. Соединение формулы (III) может быть получено окислением соответствующего диметильного соединения, как описано N.S. Dokunikhin, B.V. Salov, A.S. Glagoleva в Zhurnal Obshchei Khimii 1964, 34,995-998. Алкилирование соединения формулы (I) для образования циталопрама может быть проведено по способу US 4.136.193 или WO 98/019611. Альтернативно, алкилирование может быть осуществлено так, как описано в находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке DK РА 200000353. Согласно этому способу циталопрам получают алкилированием соединения формулы (I) с соединением формулы в которой R представляет галоген или -O-SO2-X, где Х представляет алкил, арил, аралкил или алкиларил,и R1 представляет диметиламино, -О-SО 2-Х, где Х представляет алкил, арил, аралкил или алкиларил; или галоген при условии, что R не является галогеном, если R1 представляет диметиламино, с последующим выделением циталопрама, где R представляет диметиламино, или с последующей реакцией полученного соединения формулы в которой R2 представляет галоген или группу формулы -O-SO2-X, где Х такой, как определено выше, с диметиламином или его солью с металлом; с последующим выделением циталопрама или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Стадию алкилирования, где соединение формулы (I) взаимодействует с соединением формулы(VI), удобно осуществлять путем обработки соединения формулы (I) основанием, таким как LDA (литийдиизопропиламин), LiHMDS (гексаметилдисиласан лития), NaH, NaHMDS (гексаметилдисиласан натрия) или NaOMe, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), ДМФ(диметилформамид) , М-МП (N-метилпирролидон), простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или диоксалан, толуол, бензол, или алканы, и их смеси. Образовавшийся анион затем взаимодействует с соединением формулы (VI), в результате чего группа формулы -CH2-CH2-CH2-R2 или группа формулы -CH2CH2-CH2-N(СН 3)2 вводится в положение 1 изобензофуранильной кольцевой системы. Затем соединение формулы (VII) подвергают реакции с диметиламином или его металлической солью, такой как М+, -N(CH3)2, где M+ представляет Li+ или Na+. Реакцию обычно проводят в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), ДМФ (диметилформамид), N-МП (Nметилпирролидон), простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или диоксалан, толуол, бензол, или алканы, и их смеси. Условия реакции, растворители и т.п., используемые для описанных выше реакций, представляют собой обычные для таких реакций условия и могут быть легко определены квалифицированным специалистом. Другие способы алкилирования соединения формулы (I) для образования циталопрама описаны в находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке DK200000404. Согласно описанному здесь способу, циталопрам может быть получен а) pеакцией соединения формулы (I) с соединением формулы НСО-(СН 2)2-N(СН 3)2 с последующей дегидратацией для образования соединения формулы (VIII) и восстановлением соединения формулы (VIII) для образования циталопрама; с последующей дегидратацией для образования соединения формулы (VIII), как указано выше, и восстановлением для получения циталопрама; или с) pеакцией соединения формулы (I) с соединением формулы Y-CH2-CH=CH2, в которой Y является подходящей уходящей группой, для образования соединения формулы с последующим перокислением двойной связи и реакцией с диметиламином для образования соединения формулы (VIII) и восстановления соединения формулы (VIII) для получения циталопрама. Стадию алкилирования, где соединение формулы (I) взаимодействует с соединением формулы НСО-(CH2)2-N(СН 3)2, Y-CH2-CH=CH2 или формулы (IX), удобно проводить так, как описано выше для реакции соединения формулы (I) с соединением формулы (VI). Другие способы алкилирования соединения формулы (I) для получения циталопрама описаны в находящихся в процессе одновременного рассмотрения заявках DK РА 200000401, PA 200000403, PA 200000404, PA 200000414 и РА 200000415. Циталопрам имеется в продаже как антидепрессивное лекарственное средство в виде рацемической смеси. Однако в ближайшем будущем собираются выпустить в продажу также активный S-энантиомер циталопрама.S-Циталопрам может быть получен разделением оптически активных изомеров хроматографией. В описании и формуле изобретения термин "алкил" относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как метил,этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1-этил и 2-метил-1-пропил. Термин "арил" относится к моно- или бициклическим карбоциклическим ароматическим группам,таким как фенил и нафтил, в особенности, как фенил. Термин "аралкил" относится к арилалкилу, в котором алкил и арил являются таковыми, как определено выше."Галоген" означает хлор, бром или йод. Циталопрам может быть использован в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В качестве кислотно-аддитивных солей могут быть использованы соли, образованные органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких солей с органическими кислотами являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой,аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также с 8-галогентеофиллинами, например с 8-бромтеофиллином. Примерами таких солей с неорганическими кислотами являются соли с хлористоводородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Соли присоединения кислот могут быть получены известными способами. Основание подвергают реакции или с рассчитанным количеством кислоты в смешивающемся с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли при концентрировании и охлаждении, или с избытком кислоты в не смешивающемся с водой растворителе, таком как простой этиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, со спонтанным выделением соли.-4 005593 Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться любым подходящим способом и в любой подходящей форме, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций. Фармацевтические составы по изобретению могут быть приготовлены обычными способами, известными в практике. Например, таблетки могут быть приготовлены смешением активных ингредиентов с обычными носителями и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры наполнителей или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк,стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Любые другие наполнители или вспомогательные вещества, красители, ароматизаторы, консерванты могут использоваться при условии их совместимости с активными ингредиентами. Растворы для инъекций могут быть приготовлены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно, стерильной воды, доведения раствора до нужного объема, стерилизацией раствора и заполнением им подходящих ампул или сосудов. Могут быть добавлены любые подходящие добавки, обычно используемые в практике, такие как тонические агенты, консерванты, антиоксиданты, и т.д. Изобретение дополнительно поясняется следующими примерами. Пример 1. 1-(4-Фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил. Стадия 1. 2,5-Дигидроксиметил-1-[1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-1-метил]бензол.LiAlH4 (15,2 г, 0,6 моль) заливали толуолом (800 мл). Добавляли ТГФ (400 мл). 4-Фторбензофенон 2',4'-дикарбоновую кислоту 1) (58 г, 0,2 моль) добавляли порциями примерно по 10 г. Температуре давали подняться до 50 С. Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до 10 С осторожно добавляли воду (100 мл). Добавляли K2 СО 3 (150 г) и суспензию перемешивали в течение 0,5 ч. После фильтрации летучие вещества выпаривали под вакуумом. Выход: 50 г (95%). Указанное в заголовке соединение получали в виде масла. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц): 4,28 (2 Н, с), 4,41 (2 Н, с), 5,75 (1 Н, с), 6,95-7,35 (7 Н). Стадия 2. 5-Гидроксиметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран. К триолу 2,4-дигидроксиметил-1-[1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-1-метил]бензолу (50 г) добавляли Н 3 РО 4 (200 мл, 60%) и смесь нагревали до 80 С в течение 2 ч. После охлаждения кристаллизовали и отфильтровывали указанное в заголовке соединение. Перекристаллизация из EtOH/вода (1:3, 400 мл). Выход: 44 г (90% суммарно для стадий 1 и 2). Т.пл. 101-103 С. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц): 4,51 (2 Н, с), 5,08 (1 Н, д J=12,5 Гц), 5,26 (1 Н, д J=12,5 Гц), 6,14 (1H, s),6,96-7,4 (7H). Стадия 3. 1-(4-Фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-формальдегид. Гидроксиметилфталан 5-гидроксиметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран (24 г, 0,1 моль) растворяли в ДХМ (500 мл). Добавляли тремя порциями МnO2 (52 г). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После фильтрации с использованием набивки из вспомогательного фильтрующего материала и двуокиси кремния растворитель выпаривали под вакуумом и получали указанное в заголовке соединение в виде масла. Выход: 24 г (100%). 1H ЯМР (СDСl3, 500 МГц): 5,22 (1H, д J=12,5 Гц), 5,36 (1H, д J=12,5 Гц), 6,15 (1H, с), 7,0-7,73 (7H),10,00 (1H, с). Стадия 4. 1-(4-Фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил. К альдегиду 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-формальдегиду (2,4 г, 0,01 моль), растворенному в EtOH (10 мл), добавляли NH2OH2HCl (1 г, 0,015 моль) и NaOH (0,6 г, 0,015 моль), растворенные в воде (25 мл). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь оставляли на 2 ч. Кристаллы отфильтровывали и промывали холодной водой (2 х 10 мл) и сушили. Оксим суспендировали в толуоле(10 мл) и добавляли SOCl2 (1,3 мл). Смесь нагревали до 80 С в течение 1 ч. После охлаждения летучие вещества выпаривали под вакуумом и указанное в заголовке соединение кристаллизовали из гептана. Выход: 2,0 г (84%). ДСК (начало): 98 С. 1)N.S. Dokunikhin, B.V. Salov, A.S. Glagoleva, Zhurnal Obshchei Khimii 1964, 34, 995-998. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения циталопрама, в котором восстанавливают соединение формулы (III) с последующим замыканием кольца для образования соединения, имеющего формулу которое затем окисляют, получая соединение формулы (II) с последующим его превращением в соответствующее 5-цианосоединение формулы (I) с последующим алкилированием для образования циталопрама, который выделяют в виде свободного основания или его кислотно-аддитивной соли. 2. Способ по п.1, в котором алкилирование проводят путем взаимодействия соединения формулы (I) с 3-(диметиламино)пропилгалогенидом. 3. Промежуточное соединение формулы и его кислотно-аддитивная соль. 4. Способ по п.1 или 2, в котором превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (I) осуществляется реакцией с гидроксиламином с последующей обработкой дегидратирующим агентом.