Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил] тиазолидин-2, 4-диона

1 Изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, к способу получения данного фармацевтического препарата и к применению фармацевтического препарата в медицине. Европейская патентная заявка, публикация 0306228, относится к определенным производным тиазолидиндиона, которые раскрыты как соединения, имеющие гипогликемическую и гиполипидемическую активность. Соединение примера 30 ЕР 0306228 представляет собой 5-[4[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (далее также называемое как соединение I). В международной патентной заявке, публикацияWO 94/05659, раскрыты определенные соли соединений ЕР 0306228 и, в частности,соль малеиновой кислоты. В настоящее время было обнаружено, что соединение I образует новый, не сольватированный гидрохлорид (далее называемый гидрохлорид), который особенно устойчив и, следовательно, подходит для массового получения и манипулирования. К удивлению указывается,что гидрохлорид не является гигроскопичным и проявляет хорошую растворимость в воде. Кроме того, гидрохлорид устойчив в водном растворе и не диссоциируется в нем. Он также может быть получен с помощью эффективного,экономичного и воспроизводимого способа особенно подходящего для крупномасштабного получения. Новый гидрохлорид также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности, указывается, что он пригоден для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний,связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений. Соответственно, настоящее изобретение предлагает 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид, отличающийся тем, что он(i) имеет инфракрасный спектр, содержащий пики при приблизительно 1745, 1516, 1257,1056 и 803 см-1;(XRPD), содержащую пики при приблизительно 10,1, 13/4, 17,2, 22,2 и 29,4 2; и/или(iii) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при приблизительно 1314, 1242, 1185, 918 и 404 см-1. В одном предпочтительном аспекте, гидрохлорид имеет инфракрасный спектр, по существу в соответствии с фиг. 1. В одном предпочтительном аспекте, гидрохлорид имеет порошковую рентгенограмму(XRPD) по существу в соответствии с фиг. 2. В другом аспекте, гидрохлорид имеет спектр комбинационного рассеяния по существу в соответствии с фиг. 3. 2 Настоящее изобретение охватывает гидрохлорид, выделенный в чистой форме, или с примесью других материалов. Таким образом, в одном аспекте предлагается гидрохлорид в выделенной форме. В другом аспекте предлагается гидрохлорид в чистой форме. В еще одном аспекте предлагается гидрохлорид в кристаллической форме. Как указано выше, гидрохлорид является не гигроскопичным. Изобретение далее включает по существу не гидратированные и не гигроскопичные (или слегка гигроскопичные) гидрохлоридные соли 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона. Изобретение также предлагает способ получения гидрохлорида, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение I) или его соль, предпочтительно диспергированная или растворенная в подходящем растворителе,взаимодействует с источником хлористого водорода; и после этого выделяют гидрохлорид. Предпочтительно реакция проводится в безводных условиях, например в атмосфере сухого азота. Подходящий растворитель представляет собой алканол, например, пропан-2-ол, или углеводород, такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат,простой эфир, такой как тетрагидрофуран, нитрил, такой как ацетонитрил, или галоидированный углеводород, такой как дихлорметан. Подходяще источник хлористого водорода представляет собой раствор хлористого водорода в соответствующем растворителе, обычно в реакционном растворителе, например, пропан-2 оле. Альтернативно, источник хлористого водорода может быть обеспечен концентрированной соляной кислотой или водными растворами концентрированной соляной кислоты, которые могут быть разбавлены так, чтобы обеспечить требуемый продукт, хотя предпочтительна концентрированная соляная кислота. Считается, что гидрохлорид может быть получен при указанных выше реакциях в присутствии небольших количеств воды, но как указано, реакция предпочтительно проводится в безводных условиях. Реакция обычно проводится при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, хотя может использоваться любая подходящая температура, которая обеспечивает требуемый продукт. Предпочтительная температура находится в диапазоне от 20 до 120 С,таком как 30-80 С, например, 70 С. Извлечение требуемого соединения в целом включает кристаллизацию из соответствующего растворителя, подходяще реакционного растворителя, обычно охлаждением до температуры в диапазоне от 0 до 40 С, например,20 С. 3 В одной предпочтительной форме извлечение включает первоначальное охлаждение до первой температуры, такой как 35-70 С, предпочтительно 50-60 С, обеспечивая посредством этого инициирование кристаллизации, а затем охлаждение до второй температуры, подходяще в диапазоне 0-40 С, для завершения кристаллизации. Кристаллизация может также инициироваться путем внесения затравки кристаллов гидрохлорида, но это не существенно. Соединение I получают в соответствии с известными процедурами, такими как процедуры, раскрытые в ЕР 0306228 и WO 94/05659. Описания ЕР 0306228 и WO 94/05659 включены здесь в качестве ссылки. Используемый здесь термин профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину, нарушенная переносимость глюкозы, гиперинсулинемия и диабет,связанный с беременностью. Используемые здесь термины, относящиеся к гигроскопичности, используются в соответствии с известными критериями, как изложено в публикации J.C.Callahan et al., Drug Developmentand Industrial Pharmacy, 1982, 8(3), 355-69, которая классифицирует гигроскопичность в отношении привеса (%) испытываемого соединения в регулируемых условиях температуры и влажности (25 С и относительной влажности 75%),при которых испытываемому соединению дают возможность достигнуть приблизительно постоянной массы; используется следующая классификация. Привес (%) 2% 2-10% 10-20% 20% Классификация Не гигроскопичное Слегка гигроскопичное Умеренно гигроскопичное Очень гигроскопичное Во избежание неопределенности при использовании в описании терминов не гигроскопичное, слегка гигроскопичное, умеренно гигроскопичное и очень гигроскопичное они должны иметь значения, определенные упомянутыми выше критериями. Кроме того, термин слегка гигроскопичное может, в частности, обозначать соединение, в соответствии с упомянутыми выше критериями, показывающее % привес в любом из диапазонов 2-9%, 2-8%, 2-7%, 2-6%, 2-5%, 2-4% и 2-3%. Сахарный диабет предпочтительно обозначает сахарный диабет II типа. Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию, резистентность к инсулину и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом, включают гипертензию, сердечнососудистые заболевания, особенно, атеросклероз, определенные расстройства приема пищи, в 4 частности, регуляции аппетита и потребления пищи у субъектов, страдающих расстройствами,связанными с недоеданием, такими как невротическая анорексия, и расстройствами, связанными с перееданием, такими как ожирение и булимическая анорексия. Дополнительные состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и резистентность к инсулину, вызванную стероидами. Входящие в настоящее описание осложнения состояний, связанных с сахарным диабетом,включают почечные заболевания, особенно почечные заболевания, связанные с развитием диабета II типа, включающие диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и почечные заболевания в терминальной стадии. Как упомянуто выше, соединение изобретения имеет полезные терапевтические свойства. Соответственно настоящее изобретение предлагает гидрохлорид для применения в качестве активного терапевтического вещества. Более конкретно настоящее изобретение предлагает гидрохлорид для применения при лечении и/или профилактике сахарного диабета,состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений. Гидрохлорид может вводиться сам по себе или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, также содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Композиция на основе гидрохлорида в целом представляет собой таковую, как раскрыто для соединения I в упомянутых выше публикациях. Соответственно настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую гидрохлорид и его фармацевтически приемлемый носитель. Гидрохлорид обычно вводится в единичной лекарственной форме. Активное соединение может вводиться любым подходящим путем, но обычно пероральным или парентеральным путями. Для такого применения, соединение будет обычно применяться в виде фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или эксципиентом, хотя точная форма композиции будет, естественно,зависеть от способа введения. Композиции получают смешиванием и соответственно приспособлены для перорального,парентерального или местного введения, и как таковые могут быть в форме таблеток, капсул,пероральных жидких препаратов, порошков,гранул, лепешек, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиторий и трансдермальных устройств. Предпочтительны перорально вводимые композиции, в частности, формированные пероральные композиции, поскольку они более удобны для общего применения. 5 Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в стандартной дозе и содержат обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, разбавители, таблетирующие агенты, смазывающие вещества, дезинтегранты, красящие вещества, ароматизаторы и смачивающие агенты. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с хорошо известными способами в данной области. Подходящие для применения наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие дезинтегранты включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие агенты включают лаурилсульфат натрия. Твердые пероральные композиции могут быть получены обычными способами смешивания, наполнения, таблетирования или подобными. Повторные операции смешивания могут использоваться для распределения активного агента по всем тем композициям, в которых применяются большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, обычны в данной области. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или маслянистых суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры,эмульгирующие агенты, например, лецитин,сорбитан моноолеат, или акация; не водные носители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоль, или этиловый спирт; консерванты, например, метил или пропилпарагидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, при желании, обычные ароматизирующие или красящие агенты. Для парентерального введения получают жидкие единичные лекарственные формы, содержащие соединение настоящего изобретения,и стерильный носитель. В зависимости от носителя и концентрации, соединение может быть или суспендировано, или растворено. Растворы для парентерального введения обычно готовят растворением активного соединения в носителе и стерилизацией фильтрацией перед наполнением в подходящий флакончик или ампулу и запаиванием. Преимущественно, в носителе также 6 растворяются адъюванты, такие как местный анестетик, консерванты и буферные агенты. Для усиления устойчивости композиция может быть заморожена после наполнения во флакончик, и вода удалена в вакууме. Суспензии для парентерального введения готовятся по существу таким же образом, за исключением того, что активное соединение суспендируется в носителе вместо растворения и стерилизуется воздействием окиси этилена перед суспендированием в стерильном носителе. Преимущественно, для облегчения равномерного распределения активного соединения в композицию включается поверхностноактивный агент или смачивающий агент. Как широко принято, композиции обычно будут сопровождаться письменными или печатными инструкциями по применению при соответствующем медикаментозном лечении. Используемый в описании термин фармацевтически приемлемые охватывает соединения, композиции и ингредиенты и для медицинского, и для ветеринарного применения: например, термин фармацевтически приемлемая соль охватывает ветеринарно приемлемую соль. Настоящее изобретение, кроме того, предлагает способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений у человека или млекопитающего, не являющегося человеком, включающий введение эффективного, нетоксичного количества гидрохлорида нуждающемуся в этом человеку или млекопитающему, не являющемуся человеком. Соответственно активный ингредиент может вводиться в виде фармацевтической композиции, определенной здесь выше, и это образует конкретный аспект настоящего изобретения. В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает применение гидрохлорида для изготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики сахарного диабета,состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений. При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений гидрохлорид может приниматься в таких количествах, чтобы обеспечить соединение I в подходящих дозах, таких как дозы, раскрытые в ЕР 0306228 и WO 94/05659. При указанных выше способах лечения у соединений изобретения не было выявлено неблагоприятных токсикологических эффектов. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но ни в коем случае не ограничивают его. Пример 1. Получение гидрохлорида 5-[4[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона. 7 Смесь 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (6,0 г) и пропан-2-ола (120 мл) перемешивали и нагревали до 50 С в атмосфере азота. Добавляли раствор хлористого водорода в пропан-2-оле (5-6N, 5,0 мл) и перемешанную смесь нагревали до 70 С, при этом наблюдали прозрачный раствор. После охлаждения до 45 С в течение 1 ч полученный в результате мутный раствор нагревали до 60 С и сохраняли при этой температуре в течение 1 ч. Полученную в результате густую белую суспензию охлаждали до 30 С и твердый продукт собирали фильтрацией, промывали пропан-2-олом (25 мл) и сушили в вакууме над пентоксидом фосфора в течение 16 ч с получением целевого соединения в виде твердого белого кристаллического вещества (5,7 г). Точка плавления 168-170 С. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC): Тначало=166,6 С, Тпик=169,5 С Элементный анализ: Обнаружено: С; 54,88 Н; 5,16 N; 10,56 Теория: (C18H20N3O3SCl) С; 54,89 Н; 5,12 N; 10,67 Ионный хлор: определен в количестве 9,0% мас./мас. (теоретически для: C18H20N3O3SCl: 9,0% мас./мас.). Содержание воды: Определено в количестве 0,2% мас./мас. с использованием прибораKarl Fischer. Пример 2. Получение гидрохлорида 5-[4[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона. Смесь 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (4,0 г) и пропан-2-ола (100 мл) перемешивали и нагревали до 70 С. В перемешиваемую реакционную смесь добавляли концентрированную соляную кислоту (1,1 мл) и приблизительно через 3 мин наблюдали получение прозрачного раствора. Перемешанный раствор охлаждали до 58 С и затем сохраняли при температуре от 58 до 60 С в течение 1 ч. Полученную в результате белую суспензию охлаждали до 30 С и твердый продукт собирали фильтрацией, промывали пропан 2-олом (20 мл) и сушили в вакууме над пентоксидом фосфора в течение 64 ч с получением целевого соединения в виде твердого белого кристаллического вещества (4,3 г). Гигроскопичность гидрохлорида. Образец гидрохлорида (279 мг), полученного в соответствии с примером 1, подвергали воздействию атмосферы при относительной влажности 75% при 21 С в течение 43 дней. Образец приобрел постоянную массу в течение данного периода. Наблюдалось, что процентный привес образца составил 0,4%. Вывод. Гидрохлорид не гигроскопичен. Устойчивость и растворимость гидрохлорида в воде. 8 50 мг соли помещали в мерную колбу емкостью 20 мл и добавляли воду аликвотными порциями по 2,5 мл. Образец обрабатывали ультразвуком при 21 С для содействия растворению после каждого последующего добавления воды и затем исследовали. Когда был получен прозрачный раствор, рассчитывали приблизительную растворимость в мг/мл. Затем раствор исследовали через часовые интервалы для выявления доказательств последующего помутнения или осаждения. Наблюдение Общее количество добавленной воды (мл) 2,5 мл Мутная суспензия 5,0 мл Преимущественно прозрачный раствор, лишь частично мутный 7,5 мл Получен прозрачный раствор. Оставался прозрачным после отстоя при 21 С еще в течение 2 ч. Приблизительная растворимость 7 мг/мл. Вывод. Белое кристаллическое твердое вещество легко растворялось с получением прозрачного раствора с хорошей растворимостью в воде. Раствор в последующем оставался прозрачным без признаков осаждения или помутнения раствора. Эти данные подтверждают предыдущий эксперимент на другой партии гидрохлорида,который также свидетельствовал о хорошей растворимости и дал прозрачный раствор без признаков осаждения или помутнения раствора. Характеристика данных,зарегистрированных для продукта примера 1 А. Инфракрасный спектр. Инфракрасный спектр (фиг. 1) регистрировали, исследуя вещество в виде жидкого парафинового слоя с использованием прибора Perkin-Elmer 1720x FTIR при разрешении 2 см-1. Полученный спектр показан на фиг. 1. Полосы наблюдались при 1745, 1696, 1641, 1609, 1544,1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203,1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907,873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605,560, 527 и 505 см-1. В. Порошковая дифракция рентгеновских лучей (XRPD). Порошковую рентгенограмму гидрохлорида (фиг. 2) получали с использованием следующих условий получения данных: трубчатый анод Сu, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0 2, конечный угол: 35,0 2, размер шага: 0,02 2,время на шаг: 10,0 с. Характеристические углы XRPD и относительные интенсивности приведены в таблице. С. Спектр комбинационного рассеяния. Спектр комбинационного рассеяния (фиг. 3) регистрировали с образцом в стеклянном флакончике в системе Perkin-Elmer 2000R FTRaman, при разрешении 4 см-1. Возбуждение было от лазера Nd:YAG (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Полосы наблюдались при: 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611,1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242,1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984,918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527,506, 471, 440, 404, 333, 302, 262 см-1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 дион, гидрохлорид, отличающееся тем, что оно(i) имеет инфракрасный спектр, содержащий пики при приблизительно 1745, 1516, 1257,1056 и 803 см-1;(XRPD), содержащую пики при приблизительно 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 и 29,4 2; и/или(iii) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики при приблизительно 1314, 1242, 1185, 918 и 404 см-1. 2. Соединение по п.1, где гидрохлорид имеет инфракрасный спектр с полосами по существу при 1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516,1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185,1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873,841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560,527 и 505 см-1. 3. Соединение по п.1 или 2, где гидрохлорид имеет порошковую рентгенограмму (XRPD) по существу со следующими характеристическими углами дифракции и относительными интенсивностями: 10,1 (4,9), 11,8 (15,2), 12,4(19,8), 33,9 (23,5) и 34,5 (29,6%) 2. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где гидрохлорид имеет спектр комбинационного рассеяния с полосами по существу при 3100,3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587,1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212,1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828,772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471,440, 404, 333, 302, 262 см-1. 5. Способ получения гидрохлорида по п.1,отличающийся тем, что 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 дион (соединение I) или его соль, предпочтительно диспергированное или растворенное в подходящем растворителе, подвергают взаимодействию с источником хлористого водорода; и после этого выделяют гидрохлорид. 6. Способ по п.5, в котором взаимодействие проводят в безводных условиях. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве активного терапевтического вещества. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид по любому из пп.1-4 и его фармацевтически приемлемый носитель. Фиг. 3 Спектр комбинационного рассеяния гидрохлорида