Способ приготовления шипучего гранулята, содержащего железистый глюконат, полученный таким способом гранулят и таблетки с таким же содержанием

1 Настоящее изобретение относится к способу приготовления шипучего гранулята, содержащего железистый глюконат, к полученному данным способом грануляту и к таблеткам,содержащим данный гранулят. Шипучие фармацевтические формы, содержащие железистый глюконат, являются известными. Предлагаемые до сих пор способы приготовления этих форм, такие, например, как способ, описанный в патенте ЕР-0 673 644-А, не решают всех проблем, связанных с производством шипучих гранулятов, содержащих двухвалентное железо, поскольку было найдено, что в ряде случаев гранулят не образуется и/или двухвалентное железо имеет тенденцию окисляться до трехвалентного железа. По-видимому, эти недостатки не встречаются в способах, основанных на так называемой пассивации, в таких как способ, описанный в европейском патенте ЕР-В-0 076 340, который включает тепловую обработку при 30-100 С смеси в порошкообразном или гранулированном состоянии, образованной из кислоты и из бикарбоната и/или из карбоната, в качестве шипучих компонентов, в закрытой системе под давлением. Согласно данному способу после необязательной предварительной обработки кислоты при высокой температуре е смешивают с требуемым количеством бикарбоната и/или карбоната и эту смесь затем подвергают обработке под вакуумом при температуре от 30 до 100 С,предпочтительно от 40 до 80 С, при которой смесь смешивают с полярным растворителем,таким как вода, метанол, этанол или их смеси. После этой стадии полученные таким способом агрегаты фрагментируют в частицы желаемой величины, добавляют желаемые добавки и полученную смесь необязательно превращают в таблетки. Указанный способ характеризуется тем, что для пассивации поверхности, по крайней мере, одного из компонентов реакции и получения таким образом компонентов в неактивном для реакции состоянии, точное количество полярного растворителя, вплоть до 7% от массы, учитываемой как масса, которую подвергают обработке, добавляют к смеси в процессе обработки под вакуумом. Разница давления,вызываемая выделением двуокиси углерода при добавлении растворителя в процессе реакции,устанавливается вплоть до максимальной величины 1000 мбар, объем и массу выделяемой двуокиси углерода определяют, исходя из этой разницы давления, и тепловую обработку повторяют после быстрого высушивания смеси столько раз, сколько необходимо для достижения пассивации поверхности, на которую указывает значительное торможение реакции и выделение газа. Однако можно легко наблюдать, что этот процесс особенно усложняется, если желательно строго контролировать все многочисленные 2 параметры, предусмотренные в реакции, и что,если полярным растворителем является вода, то ее количество является весьма значительным. Кроме того, если воду не используют, то возникает проблема регенерации используемого органического полярного растворителя. Целью настоящего изобретения является разработка способа приготовления шипучего гранулята, основанного на железистом глюконате, в котором окисление двухвалентного железа и пассивация гранулята предотвращаются в значительной степени. Таким образом, для данного способа необходимо использовать по возможности самое небольшое количество воды и наблюдать за несколькими критическими параметрами, которые можно легко контролировать. Согласно первому аспекту настоящего изобретения указанной цели достигают посредством способа приготовления шипучего гранулята, содержащего железистый глюконат в качестве фармакологически активного ингредиента, и лимонную кислоту и бикарбонат натрия в качестве шипучей системы, путем влажной грануляции в грануляторе с псевдоожиженным слоем, характеризующегося тем, что он включает следующие стадии:I. Подачу смеси, содержащей железистый глюконат, лимонную кислоту и бикарбонат натрия, в указанный выше гранулятор, в который одновременно подают ток воздуха, нагретого приблизительно до 70 С и имеющего содержание влаги 1,0 г/кг;II. Увлажнение указанной выше смеси распыленной водой, когда температура смеси достигает приблизительно 35 С;III. Упаривание распыляемой воды, в то время как температура указанной выше смеси поддерживается в основном постоянной при 35 С;IV. Повторение стадий II и III до тех пор,пока не образуется гранулят с желаемыми характеристиками; иV. Высушивание вышеуказанного гранулята воздухом, прогретым приблизительно до 80 С, до тех пор, пока содержание влаги в нем не составит 0,5 вес.%. По всему тексту настоящего описания и формулы изобретения- выражение в основном постоянная указывает на то, что температуру поддерживают в узком интервале (приблизительно 3 С); как было обнаружено, причина этого заключается в том, что при температуре выше 38 С гранулят не образуется, в то время как при температуре ниже 32 С вода оседает на поверхности гранулята, что приводит к бурному выделению газа;- выражение желаемые характеристики гранулята указывает на содержание остаточной влаги 0,5%; средний размер частиц между 100 и 500 микрон; время истечения гранулята (100 3 г) из стеклянной воронки (стенки наклонены под 60 и диаметр выпускного отверстия 9 мм) соответствует 20 с, предпочтительно 18 с,тангенс угла в состоянии покоя 1; Carr-индекс 20; и кажущийся удельный вес между 0,7 и 1,0 г/мл. Предпочтительно, когда величина скорости потока воздуха на стадии I составляет между 3200 и 3800 м 3/ч для каждой загрузки, соответствующей 265 кг смеси, которую подвергают гранулированию. Скорость потока распыленной воды на стадии II предпочтительно составляет между 500 и 2000 мл/мин и более предпочтительно составляет приблизительно 1000 мл/мин. Давление вышеуказанного потока, в свою очередь,составляет предпочтительно около 3 атм. Целесообразно, когда количество используемой для грануляции воды не превышает приблизительно 2% от веса массы, которую подвергают грануляции. Это объясняется тем, что применение небольшого количества воды делает возможным снизить до минимума не только какое-либо окисление двухвалентного железа,но также и инициирование бурного выделения газа на поверхности гранулята (пассивация). Кроме того важно отметить, что, согласно настоящему изобретению, воду распыляют и упаривают на нескольких стадиях, так что при вышеуказанных условиях температуры, скорости тока воздуха и скорости потока воды максимальное количество распыленной воды в контакте с гранулятом является незначительным и не превышает на каждой стадии 0,5% от веса массы, которую подвергают обработке. Приготовленный таким образом шипучий гранулят затем смешивают в смесителе с вращающимся корпусом со смазками, такими, например, как L-лейцин, и ароматизаторами, и затем используют для изготовления таблеток. Стандартные характеристики приготовленной таким способом смеси до изготовления из нее таблеток являются следующими: Содержание остаточной влаги 1,0%; Время истечения (потока) гранулята из стеклянной воронки (стенки наклонены под 60 и диаметр выходного отверстия 9 мм) 20 с; Тангенс угла в состоянии покоя 1;Carr-индекс 20 Во втором аспекте настоящее изобретение относится к шипучему грануляту, содержащему от 7 до 35 вес.% железистого глюконата, от 25 до 45 вес.% лимонной кислоты и от 15 до 25 вес.% бикарбоната натрия. Предпочтительно,когда указанный гранулят также содержит от 5 до 18 вес.% сорбита, приблизительно 2 вес.% Lлейцина и от 5 до 11 вес.% ароматизаторов. 4 Типично, что железистый глюконат находится в виде дигидрата, а лимонная кислота находится в безводном состоянии. В третьем аспекте настоящее изобретение относится к таблетке, изготовленной таблетированием шипучего гранулята, причем указанная таблетка характеризуется тем, что она содержит от 7 до 35 вес.% железистого глюконата, от 25 до 45 вес.% лимонной кислоты, от 15 до 25 вес.% бикарбоната натрия, от 5 до 18 вес.% сорбита, приблизительно 2 вес.% L-лейцина и от 5 до 11 вес.% ароматизаторов. В зависимости от содержания активной основы, шаблон, применяемый для изготовления указанной таблетки, может быть без профилей или с профилями, способными отпечатывать подходящие для разламывания насечки в виде, например, разреза посередине или в виде Т-образного разреза. Типично, что таблетка согласно настоящему изобретению имеет твердость между 90 и 180 Н, сила выталкивания из пресс-формы составляет 400 Н (что указывает на хорошее смазывание), время разрушения 5 мин, титр двухвалентного железа равен 95-105% от заявленной величины и содержание трехвалентного железа 1,25% (относительно содержания железистого глюконата). Примеры, которые следуют далее, предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без какого-либо его ограничения. Пример 1. Шипучая таблетка, содержащая 37,5 мг железа.a) Приготовление шипучего гранулята. Смесь дигидрата железистого глюконата(32,50 кг), безводной лимонной кислоты (119,00 кг), бикарбоната натрия (70,00 кг), сорбита(50,25 кг) и сахарина натрия (2,25 кг) просеивают, используя вибрационное пневматическое сито с размером отверстий в сите 3 мм. Просеянную смесь помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем (емкостью 1200 л) и поддерживают в виде суспензии с помощью потока сухого воздуха (содержание остаточной влаги 1,0 г/кг; температура 70 С; производительность 3000 м 3/ч). Как только указанная смесь прогреется до температуры 35 С, начинают грануляцию с помощью распыляемой очищенной воды. Указанное распыление останавливают, если температура падает приблизительно до 32 С, и распыление вновь начинают, когда температура достигает 38 С. Эти стадии повторяют до тех пор,пока не используют всю предназначенную для гранулирования воду (6 кг). Распыление осуществляют путем пропускания воды (производительность 1 л/мин) через сопла распылителя (1,0 мм в диаметре) при давлении 3 атм. Затем гранулят высушивают током воздуха, прогретого до 80 С, до тех пор, пока содержание остаточной влаги гранулята, измеренное методом Карла Фишера, не составит 0,5%. Полученные таким образом гранулы затем охлаждают и извлекают из гранулятора в окружающую среду с содержанием остаточной влаги 20 г/кг и при температуре 21-22 С. Полученный таким способом гранулят имеет следующие характеристики: Содержание остаточной влаги 0,30% Средний размер частиц 213 мкм Время истечения 17 с Время истечения измеряют как время выхода гранулята (100 г) из стеклянной воронки со стенками, наклоненными под 60, и с диаметром выходного отверстия 9 мм.b) Приготовление смеси перед таблетированием.(10,00 кг) добавляют к грануляту (274,00 кг),приготовленному так, как описано в приведенном выше пункте (а). Эту смесь перемешивают в смесителе с вращающимся корпусом до тех пор, пока не образуется однородная смесь.c) Таблетирование. Вышеуказанную смесь таблетируют, используя стальные штамповальные формы (сила 50 кН) для формования таблеток по 3,0 г каждая. Изготовленные таким способом таблетки имеют следующие характеристики: Цвет зелено-серый Форма круглая, плоская Содержание железа 37,5 мг Содержание остаточной влаги 0,324% Твердость 152,7 Н Время разрушения 80 с Сила выталкивания из формы 200 Н Титр двухвалентного железа 100,6% Титр трехвалентного железа 0,83% Указанные таблетки упаковывают в помещениях с содержанием остаточной влаги 20 г/кг и при температуре 21-22 С. Пример 2. Шипучая таблетка, содержащая 40,0 мг железа. а) Приготовление шипучего гранулята. Способ выполняют так, как это описано в приведенном выше примере 1 за исключением того, что смесь, помещенная в гранулятор с псевдоожиженным слоем, имеет следующий состав: дигидрат железистого глюконата (34,75 кг), безводную лимонную кислоту (119,00 кг),бикарбонат натрия (70,00 кг), сорбит (48,00 кг) и сахарин натрия (2,25 кг). Полученный таким способом гранулят имеет следующие характеристики: 6 Содержание остаточной влаги Средний размер частиц Время истечения Тангенс угла в состоянии покояb) Приготовление смеси перед таблетированием. Способ выполняют так, как описано в приведенном выше примере 1.c) Таблетирование. Способ выполняют так, как описано в приведенном выше примере 1. Изготовленные таким способом таблетки имели следующие характеристики: Цвет зелено-серый Форма круглая, плоская Содержание железа 40,0 мг Содержание остаточной влаги 0,270% Твердость 128 Н Время разрушения 85 с Сила выталкивания из формы 230 Н Титр двухвалентного железа 99,9% Титр трехвалентного железа 0,10% Пример 3. Шипучая таблетка, содержащая 75,0 мг железа. а) Приготовление шипучего гранулята. Способ выполняют так, как описано в приведенном выше примере 1 за исключением того,что смесь, помещенная в гранулятор с псевдоожиженным слоем, имеет следующий состав: дигидрат железистого глюконата (65,00 кг), безводную лимонную кислоту (98,50 кг), бикарбонат натрия (58,50 кг), сорбит (38,00 кг) и сахарин натрия (4,00 кг). Полученный таким способом гранулят имеет следующие характеристики: Содержание остаточной влаги 0,40% Средний размер частиц 331 мкм Время истечения 9 с Тангенс угла в состоянии покоя 0,552Carr-индекс 14,62 Кажущийся удельный вес 0,769 г/млb) Приготовление смеси перед таблетированием.(15,00 кг) добавляют к грануляту (264,00 кг),приготовленному так, как описано в приведенном выше пункте (а).c) Таблетирование. Способ выполняют так, как описано в приведенном выше примере 1, за исключением того, что указанную смесь таблетируют, используя стальной шаблон, способный отпечатывать на поверхности таблетки насечку для разламывания в виде линии посередине. Изготовленные таким способом таблетки имеют следующие характеристики: зелено-серый круглая, плоская с насечкой для разламывания в виде линии посередине Содержание железа 75,0 мг Содержание остаточной влаги 0,301% Твердость 100,2 Н Время разрушения 93 с Сила выталкивания из формы 210 Н Титр двухвалентного железа 102,9% Титр трехвалентного железа 0,55% Пример 4. Шипучая таблетка, содержащая 80,0 мг железа. а) Приготовление шипучего гранулята. Способ выполняют так, как описано в приведенном выше примере 1 за исключением того,что смесь, помещенная в гранулятор с псевдоожиженным слоем, имеет следующий состав: дигидрат железистого глюконата (69,50 кг), безводную лимонную кислоту (98,50 кг), бикарбонат натрия (58,50 кг), сорбит (33,50 кг) и сахарин натрия (4,00 кг). Полученный таким способом гранулят имеет следующие характеристики: Содержание остаточной влаги 0,18% Средний размер частиц 286 мкм Время истечения 6 с Тангенс угла в состоянии покоя 0,550Carr-индекс 15,38 Кажущийся удельный вес 0,769 г/млb) Приготовление смеси перед таблетированием.(15,00 кг) добавляют к грануляту (264,00 кг),приготовленному, как описано в приведенном выше пункте (а). с) Таблетирование. Способ выполняют так, как описано в приведенном выше примере 3. Изготовленные таким способом таблетки имеют следующие характеристики: Цвет зелено-серый Форма круглая, плоская с насечкой для разламывания в виде линии посередине Содержание железа 80,0 мг Содержание остаточной влаги 0,459% Твердость 108 Н Время разрушения 90 с Сила выталкивания из формы 200 Н Титр двухвалентного железа 100,6% Титр трехвалентного железа 0,48% Пример 5. Шипучая таблетка, содержащая 112,5 мг железа. а) Приготовление шипучего гранулята. Способ выполняют так, как описано в приведенном выше примере 1, за исключением того, что смесь, помещенная в гранулятор с псев 003335 8 доожиженным слоем, имеет следующий состав: дигидрат железистого глюконата (97,50 кг), безводную лимонную кислоту (89,00 кг), бикарбонат натрия (53,50 кг), сорбит (20,00 кг) и сахарин натрия (4,00 кг). Полученный таким способом гранулят имеет следующие характеристики: Содержание остаточной влаги 0,34% Средний размер частиц 280 мкм Время истечения 6 с Тангенс угла в состоянии покоя 0,552Carr-индекс 15,33 Кажущийся удельный вес 0,909 г/млb) Приготовление смеси перед таблетированием.(15,00 кг) добавляют к грануляту (264,00 кг),приготовленному так, как описано в приведенном выше пункте (а). с) Таблетирование. Способ выполняют так, как описано в приведенном выше примере 3, за исключением того, что указанную смесь таблетируют, используя стальной шаблон, способный отпечатывать на поверхности таблетки Т-образную насечку для разламывания. Изготовленные таким способом таблетки имеют следующие характеристики: Цвет зелено-серый Форма круглая, плоская с Т-образной насечкой для разламывания Содержание железа 112,5 мг Содержание остаточной влаги 0,290% Твердость 107 Н Время разрушения 120 с Сила выталкивания из формы 280 Н Титр двухвалентного железа 101,0% Титр трехвалентного железа 0,87% ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения шипучего гранулята,содержащего фармакологически активный ингредиент, лимонную кислоту и бикарбонат натрия в качестве шипучей системы, путем влажной грануляции в грануляторе с кипящим слоем, включающий в себя следующие стадии:I) подачу смеси, содержащей указанный выше активный ингредиент, лимонную кислоту и бикарбонат натрия, в указанный выше гранулятор, в который одновременно подают ток воздуха, нагретого до 70 С (+3 С) и имеющего содержание влаги 1,0 г/кг;II) увлажнение указанной выше смеси распыленной водой;III) упаривание распыляемой воды; способ характеризуется тем, что указанная смесь включает в себя глюконат железа (2) в качестве указанного фармакологически активного ингредиента, и указанную стадию II выполняют тогда, когда температура указанной смеси достигает 35 С (+3 С), и на указанной стадии III температуру указанной смеси поддерживают при 35 С (+3 С), и далее способ включает в себя следующие стадии:VI) повторение стадий II и III до тех пор,пока не образуется гранулят с желаемыми характеристиками; иVII) высушивание указанного гранулята воздухом, нагретым до 80 С (+3 С), до тех пор,пока содержание влаги в нем не достигнет 0,5 вес.% 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии I величина скорости потока воздуха составляет от 3200 до 3800 м 3/ч для каждой загрузки, представляющей собой около 265 кг смеси, которую подвергают гранулированию. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что на стадии II скорость потока распыленной воды предпочтительно составляет от 500 до 2000 мл/мин. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на стадии II давление потока распыленной воды составляет около 3 атм (31,013 бар). 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что общее количество воды, исполь 10 зуемой на стадии II, не превышает 2% по весу от массы, которую подвергают грануляции. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что количество распыленной воды на каждой стадии не превышает 0,5% по весу от массы, которую подвергают обработке. 7. Шипучий гранулят, полученный по любому из предшествующих пунктов, содержащий от 7 до 35 вес.% глюконата железа (2), от 25 до 45 вес.% лимонной кислоты и от 15 до 25 вес.% бикарбоната натрия. 8. Шипучий гранулят по п.7, отличающийся тем, что он также содержит от 5 до 18 вес.% сорбита, около 2 вес.% L-лейцина и от 5 до 11 вес.% ароматизаторов. 9. Гранулят по п.7, отличающийся тем, что глюконат железа (2) находится в форме дигидрата. 10. Таблетка, полученная таблетированием шипучего гранулята, который получен по любому из пп.1-6, причем указанная таблетка содержит от 7 до 35 вес.% глюконата железа (2),от 25 до 45 вес.% лимонной кислоты, от 15 до 25 вес.% бикарбоната натрия, от 5 до 18 вес.% сорбита, около 2 вес.% L-лейцина и от 5 до 11 вес.% ароматизаторов.