Стабильный раствор ксилометазолина и оксиметазолина

1 Настоящее изобретение относится к биологически и химически стабильному раствору ксилометазолина и/или оксиметазолина с глицерином и/или сорбитом в качестве адъювантов. Предпосылки создания изобретения Ксилометазолин[2-(4-трет-бутил-2,6-диметилбензил)-4,5-дигидро-1H-имидазол], равно как и оксиметазолин[6-трет-бутил-3-(4,5 дигидро-1H-имидазол-2-илметил)-2,4-диметилфенол], представляет собой сосудосуживающее средство из класса имидазольных действующих веществ. Оба указанных соединения могут применяться в качестве ринологического средства. Эти соединения при их использовании в качестве ринологических средств применяют в виде водного раствора, вводимого в нос с помощью распылителя с насосом. Поскольку такие свободные основания - ксилометазолин и оксиметазолин - при их применении в фармацевтических целях в водном растворе, как известно,обладают лишь незначительной стойкостью к гидролизу, действующее вещество обычно применяют только в виде соли, прежде всего гидрохлорида. Применяемые в виде аэрозоля ринологические средства, в которых действующие вещества ксилометазолин, соответственно оксиметазолин используются не в виде гидрохлорида, описаны в заявке WO 88/00473. Согласно этой публикации при составлении рецептуры лекарственного средства ксилометазолин в виде свободного основания без добавления воды объединяют с эфирным маслом в триглицериде без использования дополнительного стабилизатора. В ринологические растворы, содержащие гидрохлорид ксилометазолина или оксиметазолина, добавляют консерванты. Эти консерванты предотвращают заражение раствора при его хранении и применении бактериями и иными микроорганизмами. Консерванты необходимо добавлять в состав препаратов прежде всего в тех случаях, когда такие препараты содержат другие ингредиенты, стимулирующие рост микроорганизмов. Указанные ингредиенты могут представлять собой, например, буферы на основе лимонной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты и т.д., адъюванты либо иные соединения. В качестве адъювантов, обычно применяемых в составе композиций с ксилометазолином, соответственно оксиметазолином,обычно используют поливинилпирролидон, полисорбаты, различные производные целлюлозы и/или полиолы, такие как глицерин и сорбит. При этом хорошо известно, что прежде всего водные растворы, содержащие в низких концентрациях сорбит и/или глицерин, являются исключительно благоприятной питательной средой для микроорганизмов [М. Barr, L.F. Tice,Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46 (4): 217-218 (1957)]. По этой причине прежде всего в фармацевтические растворы, содержащие глицерин или сорбит, 003329 2 необходимо добавлять консерванты [М. Barr,L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical(1957)]. Авторы указанной публикации исследовали такие консерванты, как бензоат натрия,бензойная кислота, метилпарабен, этилпарабен,пропилпарабен, бутилпарабен, цетилпиридинийхлорид, бензетонийхлорид, дегидроацетат натрия, салигенин, сорбиновая кислота, бензалконийхлорид и другие вещества. В этом отношении следует отметить, что в литературе имеются данные о том, что в растворах с высоким содержанием глицерина и сорбита подобный эффект, способствующий росту микроорганизмов, имеет прямо противоположную направленность [H.P.Fiedler, Lexikon derHilfsstoffe fr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, изд-во Editio Cantor, 4-е изд., стр. 1424]. Согласно данным М. Ваrr и L.F.Tice такое ингибирующее действие растворов с высокой концентрацией в них глицерина, соответственно сорбита или иных аналогичных веществ зависит от значения рН раствора и конкретных биологических видов. Так, в частности, по наблюдениям вышеуказанных авторов ингибирующее действие глицерина в отношении наиболее чувствительного микроорганизма, относящегося к видуPseudomonas aeruginosa, начинает проявляться при значении рН 7,4 лишь начиная с концентрации глицерина в 30 мас.% [М. Barr, L.F.Tice,Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46 (4): 217-218 (1957)], а при значении рН, установленном на 5,6 с помощью НСl и NaOH, - начиная с концентрации глицерина в 25 мас.% [М. Barr, L.F. Tice, Journalof the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46 (4): 219-221 (1957)]. Для сорбита аналогичные показатели наблюдаются в нейтральном диапазоне рН, однако в кислой среде для проявления ингибирующего эффекта в отношении Р. aeruginosa концентрация сорбита должна быть не менее 40 мас.% [М. Barr, L.F.industrial Microbiology, 14: 356-360 (1973)]. В ринологических растворах количество сорбита,соответственно глицерина всегда лежит ниже этого уровня, при котором проявляется противомикробное действие, т.е. лежит в диапазоне, в котором эти соединения могут стимулировать рост микроорганизмов. Однако консервантам, прежде всего при их применении в ринологических препаратах, присущи различные недостатки. Подобные вещества не только могут снижать эффективность защитных механизмов слизистой оболочки носа,фагоцитоза, хемотаксиса и эпителиальной транспортной системы, но и стать причиной повреждения клеток, аллергических реакций и 3 иных раздражении. С другой стороны, в случае композиций, в которых консерванты не используются, следует учитывать высокую вероятность их микробиологического заражения при хранении или применении и прежде всего в тех случаях, когда в состав подобных композиций входят иные ингредиенты, стимулирующие рост микроорганизмов. Описание изобретения В основу настоящего изобретения была положена задача разработать композицию в виде изотонического раствора с действующим веществом из класса имидазолов, который был бы лишен недостатков, присущих известным из уровня техники препаратам. Еще одна задача изобретения состояла в разработке пригодного для применения в качестве ринологического препарата изотонического раствора с действующим веществом из класса имидазолов, который с целью в максимально возможной степени уменьшить риск раздражения слизистой оболочки носа содержал бы только минимальное количество других добавок. Помимо этого задача изобретения состояла в разработке ринологического средства с действующим веществом из класса имидазолов и полиолом в качестве адъюванта, при этом окончательный раствор не должен или практически не должен содержать никаких других веществ, которые могли бы стимулировать рост микроорганизмов. Следует отметить, что в контексте настоящего изобретения не делается различий между такими понятиями, как "бактериостатический","бактерицидный" и аналогичные термины. Вместо этого подобные "бактериостатические","бактерицидные" и аналогичные им эффекты без более детального дифференцирования понимаются под такими выражениями, как "отсутствие пригодной питательной среды для микроорганизмов", "отрицательно влияющий на рост микроорганизмов эффект" или "противомикробное действие/противомикробный эффект","отсутствие склонности к микробному заражению" и т.д. При создании изобретения неожиданно было установлено, что изотонические растворы с забуференной определенными буферами средой от нейтральной до слабокислой, содержащие одно из двух или оба относящихся к классу имидазолов действующих вещества, которыми являются гидрохлорид ксилометазолина и/или оксиметазолина, а также содержащие сорбит и/или глицерин в количестве менее 10 мас.%, не только не образуют пригодной питательной среды для микроорганизмов, но даже отрицательно влияют на рост микроорганизмов. Таким образом, согласно изобретению поставленная в нем задача решается с помощью композиции в виде стабильного раствора с ксилометазолином и/или оксиметазолином в качестве действующего вещества, содержащей дей 003329 4 ствующее вещество, фармацевтически пригодный для назального введения растворитель, такой как вода, адъювант из группы, включающей сорбит и/или глицерин, и вышеуказанный рНбуфер. Такая композиция является изотонической. Преимущество предлагаемой в изобретении композиции состоит в возможности отказаться от применения в ее составе обычных консервантов, к которым относятся, например, бензалконийхлорид, хлоргексидинглюконат, бензиловый спирт, двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или тимерисол. При этом решающее значение имеет тот факт, что предлагаемая в изобретении композиция несмотря на отсутствие в ней консервантов не подвержена заражению микроорганизмами в той степени, которая могла бы привести к накоплению в композиции микроорганизмов при ее хранении или в период ее применения свыше фармацевтически допустимого уровня. Благодаря возможности отказаться от применения в составе предлагаемой в изобретении композиции указанных консервантов удается избежать проблем, связанных с известным из уровня техники применением консервантов в ринологических препаратах. В качестве буфера для применения в предлагаемой в изобретении композиции пригодны фармацевтически приемлемые неорганические буферы или органический буфер трометамол. Предпочтительны буферы на основе неорганических фосфатов щелочных металлов и боратов щелочных металлов, прежде всего соответствующие натриевые и/или калиевые соли. Наиболее предпочтительными буферами являются буферы на основе мононатрийдигидродинатриймоногидрофосфата и/или аналогичные калиевые соли. В качестве органического буфера предпочтителен трометамол. Буферная система позволяет отрегулировать рН на значение в пределах от 4,0 до 7,5. Предпочтительное значение рН составляет от 5,0 до 7,2. При необходимости значение рН можно скорректировать дополнительным добавлением соляной кислоты и/или едкого натра. При использовании неорганического буфера предпочтительное значение рН лежит в пределах от 5,5 до 6,8, наиболее предпочтительно от 5,8 до 6,0. Для трометамола предпочтительное значение рН составляет от 6,1 до 6,3. При применении трометамола его можно использовать в количестве от 0,2 до 0,6 мас.% в пересчете на массу всей композиции, предпочтительно в количестве от 0,25 до 0,45 мас.%,наиболее предпочтительно в количестве 0,39 мас.%. Изотонические растворы, которые содержат ксилометазолин и/или оксиметазолин в качестве действующего вещества, сорбит и/или глицерин, необходимые для регулирования изо 5 тоничности вещества и неорганический буфер или трометамол и которые в остальном не содержат иных добавок и тем не менее не подвержены заражению микроорганизмами сверх фармацевтически допустимого уровня, не известны. Концентрация ксилометазолина и/или оксиметазолина, соответственно их гидрохлоридов для каждого из этих действующих веществ лежит в пригодном, характерном для его назального введения интервале и предпочтительно составляет от 0,01 до 1,0 мас.%, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,1 мас.%. В качестве растворителей можно использовать все фармацевтически пригодные для назального применения растворители, такие как вода или смесь этанола с водой. Предпочтительным растворителем является вода. В качестве адъювантов можно использовать сорбит, глицерин или их смесь. Предпочтительно, однако, использовать либо сорбит, либо глицерин. Функция такого адъюванта состоит, с одной стороны, в том, чтобы повысить растворимость действующего вещества в растворителе, а с другой стороны, в том, чтобы в качестве влагоудерживающего средства предотвращать высыхание слизистой оболочки носа. В одном из вариантом осуществления изобретения количество адъюванта в композиции составляет от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 6 мас.%. При этом при применении сорбита его количество предпочтительно составляет от 3,5 до 4,5 мас.%, наиболее предпочтительно 4,0 мас.%, а при использовании глицерина его предпочтительно добавлять в количестве от 2,0 до 2,8 мас.%, наиболее предпочтительно 2,4 мас.%. При создании изобретения было установлено также, что отрицательно влияющий на рост микроорганизмов эффект усиливается в том случае, если композицию вводят с помощью распылителя или ингалятора, у которого между содержащей действующее вещество емкостью и распылительной головкой имеются элементы или детали, выполненные из обладающих олигодинамическим действием металлов, например серебра. Подобный распылитель известен, например, из заявки WO 97/18902,которая тем самым включена в настоящее описание в качестве ссылки. Под обладающими олигодинамическим действием веществами понимаются металлы или ионы металлов с бактерицидным действием. К таким веществам относятся, например, серебро или медь. Следует отметить тот представляющий интерес факт, что в подобных случаях усиливающий противомикробный эффект проявляется не только тогда, когда обладающее олигодинамическим действием вещество можно обнаружить в композиции по истечении некоторого времени, но и тогда, когда обладающее олигодинамическим действием вещество нельзя обнаружить 6 в таком распылителе и по истечении определенного времени хранения и использования. Таким образом, в изобретении предлагаются также подобные содержащие ксилометазолин и/или оксиметазолин растворы указанного выше типа, которые дополнительно содержат в фармацевтически приемлемых количествах обладающее олигодинамическим действием вещество, такое как серебро. Подобные композиции не известны. Помимо действующего вещества, описанных выше адъювантов и буфера описанного выше типа композиция не содержит никаких иных органических добавок, прежде всего таких как, например, лимонная кислота, другие органические кислоты или их соли. Описанная выше композиция пригодна для применения в качестве ринологического средства. Примеры Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примере некоторых опытов по исследованию биологической стабильности. Тесты на биологическую стабильность проводили в соответствии с методикой испытания на наличие достаточно эффективной консервации (EuAB 1997, 5.1.3). При этом каждую из исследуемых композиций объемом 990 мкл инфицировали согласно предписаниям EuAB 1997 содержащим микроорганизмы раствором(инокулирующим раствором) объемом 10 мкл,что соответствует концентрации примерно 105106 колониеобразующих единиц (КОЕ) на мл. Полученный таким путем раствор хранили в течение 14 дней при комнатной температуре и в течение всего этого времени в определенные моменты определяли изменение количества микробов. Инокулирующий раствор, использованный для инфицирования исследуемых композиций,получали из культур возрастом 18-24 ч (в случае бактерий), соответственно возрастом несколько дней (в случае грибов) в физиологическом растворе (растворе поваренной соли). В качестве микроорганизмов в исследованиях использовали штаммы Е.coli АТСС 8739,Ps. aeruginosa ATCC 9027, St. aureus ATCC 6538P. Для определения количества микроорганизмов в моменты t = 0 ч, 6 ч, 24 ч, 7 дней и 14 дней брали пробы объемом по 50 мкл. Из этих проб готовили серийные разведения в физиологическом растворе. Полученные в результате указанных разведений образцы наносили на агаровые пластины, что позволяло после соответствующей инкубации определять количество жизнеспособных микроорганизмов. Для каждой из исследуемых композиций параллельно проводили второй опыт, который отличался от описанного выше тем, что в инфицированный микроорганизмами опытный раствор (1 мл) погружали серебряную нить. Пример 1. В этом примере на биологическую стабильность исследовали содержащий 0,05 мас.% ксилометазолина раствор со значением рН 6,0 следующего состава: Значение рН раствора при необходимости корректируют добавлением 1 н. соляной кислоты и/или 1 н. едкого натра. Полученные в этом примере результаты свидетельствуют о том, что тестируемые композиции не только не образуют ни для одного из описанных выше исследуемых микроорганизмов пригодную для их роста питательную среду, но и в этих композициях существенно снижается количество микроорганизмов по сравнению с инокулятом. Эти результаты представлены в табл. 1, в которой приведены данные о росте микроорганизмов в изотонических композициях с содержанием ксилометазолина 0,05 мас.%. В колонке "Ксилометазолин" приведены результаты, полученные для исследуемых растворов без серебряной нити, а в колонке "Ксилометазолин + серебро" приведены результаты,полученные для растворов с серебряной нитью. Таблица 1. Рост микроорганизмов в изотонических композициях, содержащих 0,05 мас.% ксилометазолина. Полученное при подсчете количество жизнеспособных микроорганизмов выражено в виде логарифма разницы между подсчитанным количеством жизнеспособных микроорганизмов в пробе и в инокуляте N(0). Таблица 1 а. Исследуемый микроорганизм: Е.coli ATCC 8739 Ксилометазолин + Время Ксилометазолин серебро 0 ч 0 0 6 чPs.aeruginosa ATCC 9027 Ксилометазолин + Время Ксилометазолин серебро 0 ч 0 0 6 чSt.aureus ATCC 6539P Ксилометазолин + Время Ксилометазолин серебро 0 ч 0 0 6 ч Пример 2. В этом примере на биологическую стабильность исследовали содержащий 0,1 мас.% ксилометазолина раствор со значением рН 6,0 следующего состава: Значение рН раствора при необходимости корректируют добавлением 1 н. соляной кислоты и/или 1 н. едкого натра. Полученные в этом примере результаты свидетельствуют о том, что тестируемые композиции не только не образуют ни для одного из описанных выше исследуемых микроорганизмов пригодную для их роста питательную среду, но и что в этих композициях существенно снижается количество микроорганизмов по сравнению с инокулятом. Эти результаты представлены в табл. 2, в которой приведены данные о росте микроорганизмов в изотонических композициях с содержанием ксилометазолина 0,1 мас.%. В колонке "Ксилометазолин" приведены результаты, полученные для исследуемых растворов без серебряной нити, а в колонке "Ксилометазолин + серебро" приведены результаты,полученные для растворов с серебряной нитью. Таблица 2. Рост микроорганизмов в изотонических композициях, содержащих 0,1 мас.% ксилометазолина. Полученное при подсчете количество жизнеспособных микроорганизмов выражено в виде логарифма разницы между подсчитанным количеством жизнеспособных микроорганизмов в пробе и в инокуляте N(0). Время 0 ч 6 ч 24 ч 7 дн. 14 дн. Вместо ксилометазолина можно также использовать оксиметазолин. Эти композиции также не проявляют предрасположенности к росту в них микроорганизмов. В положенных в основу исследований опытах тестируемые композиции инкубировали со свежевыращенными микроорганизмами в количестве 103-104 и в течение 72 ч выдерживали при 25 С. Полученные результаты представлены в табл. 3 и 4. Таблица 3. Рост микроорганизмов в композициях, содержащих 0,05 мас.% ксилометазолина и трометамол Сорбит в количестКомпозиция (в каждом случае содер- ве 4,0 мас.%, тромежит 0,05 мас.% ксилометазолина) тамол в качестве буфера с рН 7,2: интенсивный рост (от 1,5 до 3,0 log),+: умеренный рост (от 0,5 до 1,5 log),0: без значительных изменений,-: умеренное замедление роста (от 0,5 до 1,5 log),: значительное замедление роста (от 1,5 до 3,0 log). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция в виде стабильного изотонического раствора со значением рН от 4,5 до 7,5, содержащая гидрохлорид ксилометазолина и/или гидрохлорид оксиметазолина в качестве действующего вещества,фармакологически приемлемый для назального введения растворитель,адъювант из группы, включающей сорбит и/или глицерин,буфер из группы, включающей неорганический рН-буфер или органический буфер, которым является трометамол, и необязательно соляную кислоту и/или едкий натр,необязательно вещества, необходимые для регулирования изотоничности, и/или необязательно обладающий олигодинамическим действием металл или ионы обладающего олигодинамическим действием металла в фармацевтически приемлемом количестве,при этом композиция не содержит никаких иных органических добавок. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что буфер представляет собой неорганический буфер. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем,что раствор содержит натрий- и/или калийфосфатный буфер либо натрий- и/или калийборатный буфер. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем,что раствор содержит мононатрийдигидродинатриймоногидрофосфатный буфер и/или монокалийдигидродикалиймоногидрофосфатный буфер. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что буфером является трометамол. 6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что значение рН раствора установлено на 5,0-7,2. 7. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что значение рН раствора установлено на 5,5-6,8, предпочтительно на 5,8-6,0. 8. Композиция по п.5, отличающаяся тем,что значение рН раствора установлено на 6,16,3. 9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что концентрация действующего вещества составляет от 0,01 до 1,0 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 0,5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,1 мас.%. 10. Композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что растворителем является вода. 11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что растворителем является смесь этанола и воды. 12. Композиция по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что содержание адъюванта в растворе составляет от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 6 мас.%. 13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что адъювантом является сорбит в количестве от 3,5 до 4,5 мас.%, предпочтительно 4,0 мас.%. 14. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что адъювантом является глицерин в коли 12 честве от 2,0 до 2,8 мас.%, предпочтительно 2,4 мас.%. 15. Композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что она не содержит обладающий олигодинамическим действием металл или ионы обладающего олигодинамическим действием металла. 16. Композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что она содержит обладающий олигодинамическим действием металл или ионы обладающего олигодинамическим действием металла. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что обладающим олигодинамическим действием металлом или ионами обладающего олигодинамическим действием металла являются серебро или ионы серебра. 18. Композиция по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что она содержит только гидрохлорид ксилометазолина в качестве действующего вещества. 19. Композиция по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что она содержит только гидрохлорид оксиметазолина в качестве действующего вещества. 20. Применение композиции по любому из пп.1-19 в качестве ринологического средства,вводимого в нос с использованием ингалятора,который на участке между содержащей эту композицию емкостью и распылительной головкой имеет содержащие серебро элементы или детали. 21. Применение композиции по любому из пп.1-19 для получения ринологического средства. 22. Фармацевтический состав в виде представляющей собой раствор композиции по любому из пп.1-19.