Легочная и назальная доставка ралоксифена

1 Настоящая заявка заявляет преимущества предварительной патентной заявки США 60/081102, поданной 8 апреля 1998 г. Область изобретения Настоящее изобретение относится к способам и готовым препаративным формам для легочного и назального введения ралоксифена. Предпосылки создания изобретения Ралоксифен описан в патенте США 4 418 068 и известен как эффективное средство для лечения симптомов постменопаузального синдрома, особенно остеопороза. Действительно, ралоксифена гидрохлорид был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве профилактического средства лечения остеопороза в конце 1997 года. Ралоксифена гидрохлорид имеет следующую структуру: К тому же, гидрохлорид ралоксифена обычно вводился перорально, т.е. путем приема внутрь таблеток и капсул. Определение минимальной эффективной дозы фармацевтического средства обычно является целью клинических испытаний. Путь доставки и/или препаративная форма конкретного фармацевтического средства могут значительно повлиять на величину минимальной эффективной дозы. Назначая наименьшие количества фармацевтического препарата, которые обеспечивают желаемый эффект, стремятся свести к минимуму возможность возникновения любых нежелательных побочных эффектов, свойственных данному препарату, и, более того, обеспечить экономическую выгоду производителю и потребителю. В большинстве случаев респираторная и/или назальная доставка по сравнению с оральным путем доставки обеспечивает более низкие уровни фармацевтического препарата в крови пациента. Таким образом, минимальные эффективные дозы при респираторной доставке и назальной обычно выше, чем при оральной доставке. Более того, доставка фармацевтических препаратов путем ингаляции в легкие или через нос широко не распространена, потому что ингаляция некоторых фармацевтических препаратов отрицательно изменяет дыхательные параметры реципиента. Краткое описание существа изобретения Настоящее изобретение относится к способу легочной доставки ралоксифена, который включает вдыхание пациентом ралоксифена в виде аэрозоля через рот в легкие и необязательно повторение этапа ингаляции достаточное количество раз, необходимое для доставки эффективного количества ралоксифена пациенту. Более того, настоящее изобретение относится к способу назальной доставки ралоксифе 003328 2 на пациенту, который включает вдыхание пациентом ралоксифена в виде аэрозоля через нос и в нос, необязательно повторение этапа ингаляции достаточное количество раз, необходимое для доставки эффективного количества ралоксифена пациенту. Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической препаративной форме, включающей ралоксифен, растворенный или суспендированный в фармацевтическом растворителе в концентрации от 1 до 100 мг/мл необязательно в присутствии одного или более консервантов,поверхностно-активных веществ или газов. Указанная препаративная форма подходит для небулизации или распыления. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической препаративной форме, включающей ралоксифен в виде сухого порошка со среднемассовым эквивалентным аэродинамическим диаметром между 0,5 и 100 мкм в аэрозольном пропелленте необязательно в присутствии этанола. Указанная препаративная форма подходит для применения в ингаляторах,количественно дозирующих препарат. Способы по настоящему изобретению обеспечивают неожиданно высокий уровень биодоступности ралоксифена, который является результатом доставки ралоксифена через нос и/или легкие. Подробное описание изобретения Термин ралоксифен, используемый в данном документе, относится преимущественно к ралоксифена гидрохлориду, но он также включает и другие его соли и сольваты. Термины легочная доставка и респираторная доставка означают системную доставку ралоксифена пациенту путем ингаляции через рот и в легкие. Термин назальная доставка означает систематическую доставку ралоксифена пациенту путем ингаляции через нос и в нос. Термин пациент относится к млекопитающему, особенно к женщине, которой показан ралоксифен. Преимущественно необходимость в ралоксифене возникает у женщин в менопаузе, которые либо уже страдают, либо, вероятно, будут страдать от остеопороза. Применение ралоксифена для ингибирования остеопороза хорошо описано в патентах США 5 393 763, 5 457 117, 5 478 847, 4 698 328, описания которых включены в настоящий документ в качестве ссылок. Другие применения (необходимость) ралоксифена и патологические состояния, чувствительные к ингибированию ралоксифеном, перечислены, по меньшей мере, в патентах США 5 389 670, 5 391 557, 5 393 763, 5 441 966, 5 446 053, 5 447 941, 5 451 589, 5 457 113, 5 447 116, 5 464 845, 5 478 847, 5 502 074, 5 510 370, 5 534 526, 5 552 416, 5 571 808, 5 593 987, 5 610 168 и 5 698 572, которые включены в настоящий документ в качестве ссылок. 3 Термин эффективное количество, используемый в настоящем документе, означает также количество ралоксифена, которое способно ингибировать различные описанные в этом патенте патологические процессы, например остеопороз. Термины ингибировать и ингибирование имеют в описании обычные значения,включающие предотвращение, лечение, облегчение, снижение интенсивности, остановку, ограничение, замедление или обратное развитие или уменьшение тяжести патологического процесса, описанного выше. Эти способы, в качестве таковых, включают и медицинское терапевтическое (неотложное) и/или профилактическое(превентивное) назначение препарата соответственно. Термин фармацевтический означает практически нетоксичный для пациента. Настоящее изобретение относится к способам легочной и/или назальной доставки ралоксифена млекопитающим пациентам, предпочтительно людям, и фармацевтическим препаративным формам, адаптированным для указанной легочной и назальной доставки. Способы по настоящему изобретению осуществляют диспергированием определенного количества ралоксифена в объеме газа для получения аэрозоля. Дисперсия может быть получена самим пациентом при вдыхании путем введения сухого порошка ралоксифена в высокоскоростной газовый поток путем небулизации или распыления жидкого раствора или суспензии ралоксифена или высвобождением пропеллента, содержащего ралоксифен, через сопло. Пациент вдыхает аэрозоль через рот и/или через нос в легкие и/или в нос. При повторении диспергирования и этапов ингаляции необходимое количество раз общая необходимая доза ралоксифена (эффективное количество) может быть введена пациенту. Ралоксифен может быть получен путем установленных процедур, которые подробно описаны в патентах США 4 418 068 и 5 629 425, идеи которых включены в настоящий документ в качестве ссылок. Конкретные композиции ралоксифена, пригодные для респираторной или назальной доставки пациенту, включают сухие порошки, жидкие растворы или суспензии, подходящие для небулизации или распыления, и композиции пропеллента, пригодного для применения в дозирующих ингаляторах(MDI). Изготовление таких препаративных форм хорошо описано в патентах, научной и медицинской литературе и в следующих примерах. Основное различие между респираторной и назальной препаративными формами частиц ралоксифена состоит в том, что требуемая величина частиц ралоксифена имеет больший интервал значений для назальной доставки, чем для респираторной. Фактически, пределы размеров 4 работающих частиц для респираторной препаративной формы входят в пределы размеров рабочих частиц для назальной препаративной формы. Таким образом, может быть многократно использовано более простое устройство, например назальные насосы-распылители, для назальной доставки ралоксифена. Последующее обсуждение препаративных форм, пригодных для назальной и/или легочной доставки, не должно истолковываться как оганичивающее каким-либо образом способы настоящего изобретения, независимо от препаративной формы системы, конкретного типа назального и/или легочного введения. Композиции сухого порошка будут обычно включать ралоксифен в сухой форме в виде частиц соответствующих величин, обычно лиофилизированных, или частиц размерами в пределах соответствующей области величин. Минимальная величина частиц, подходящая для осаждения в легком, обычно составляет 0,5 мкм среднемассового эквивалентного аэродинамического диаметра (MMEAD), но предпочтительно 1 мкм MMEAD и наиболее предпочтительно 2 мкм MMEAD. Максимальная величина частиц,подходящая для осаждения в легком, обычно составляет 10 мкм MMEAD, но предпочтительно 8 мкм MMEAD и наиболее предпочтительно 4 мкм MMEAD. Величина частиц около 3 мкмMMEAD наиболее предпочтительна. Минимальная величина частиц, подходящая для осаждения в носу, обычно 0,5 мкм MMEAD, но предпочтительно 3 мкм MMEAD и наиболее предпочтительно 5 мкм MMEAD. Максимальная величина частиц, подходящая для осаждения в носу, обычно 100 мкм MMEAD, но предпочтительно 50 мкм MMEAD и наиболее предпочтительно 20 мкм MMEAD. Вдыхаемые порошки ралоксифена могут быть произведены путем обычных технических приемов, таких как струйное дробление, высушивание распылением, осаждение растворителем, сверхкритическая жидкостная конденсация и т.д. Поскольку при назальной доставке величина частиц менее важна, то кристаллизации из раствора может быть достаточно. Если этого недостаточно, то возможно дополнение путем струйного дробления или размола на шаровой мельнице. Эти сухие порошки подходящего MMEAD могут быть введены пациенту через обычные дозирующие ингаляторы сухого порошка, работа которых зависит от дыхания пациента и которые при ингаляции диспергируют порошок в аэрозоль. Альтернативно сухой порошок может быть введен через воздушно-вспомогательные устройства, в которых используется наружный источник порошка для диспергирования порошка в аэрозоль, например поршневой насос. Сухим порошковым устройствам обычно необходима порошковая масса в пределах от 1 до 20 мг для получения одной аэрозольной дозы 5 требуемая или желаемая доза ралоксифена меньше, чем это количество, как обсуждается ниже, то порошок ралоксифена обычно будет смешан с фармацевтическим сухим порошком,увеличивающим объем, для получения требуемой суммарной порошковой массы. Предпочтительно, чтобы сухие порошки, увеличивающие объем, включали сахарозу, лактозу, декстрозу,маннит, глицин, трегалозу, человеческий сывороточный альбумин (HSA) и крахмал. Другие подходящие сухие порошки, увеличивающие объем, включают целлобиозу, декстраны, мальтотриозу, пектин, цитрат натрия, аскорбат натрия и т.п. Когда сухой порошок приготовлен путем осаждения растворителем, обычно используются буферы и соли для стабилизации ралоксифена в растворе, предшествующем образованию частиц. Подходящие буферы включают аскорбаты, фосфаты, цитраты, ацетаты и tris-HCl, но не ограничиваются только этими, обычно в концентрации от 5 до 50 мМ. Подходящие соли включают хлорид натрия, карбонат натрия, хлорид кальция и т.д. Жидкие препаративные формы ралоксифена для применения в системах небулизации,например пневматической, струйной, ультразвуковой, пьезоэлектрической небулизации,могут использовать ралоксифен, растворенный или суспендированный в фармацевтическом растворителе, например в воде, этаноле или их смеси. Обычно минимальная концентрация растворенного/суспендированного ралоксифена составляет приблизительно 1 мг/мл, но предпочтительно 5 мг/мл и наиболее предпочтительно 10 мг/мл. Обычно максимальная концентрация растворенного/суспендированного ралоксифена составляет приблизительно 100 мг/мл,но предпочтительно 60 мг/мл и наиболее предпочтительно 20 мг/мл. Суммарный объем распыляемой жидкости, которую необходимо доставить в виде аэрозоля, обычно в пределах приблизительно от 1 до 5 мл. Используемым фармацевтическим растворителем может быть слабокислый водный буфер (рН 4-6). Подходящими буферами являются те, которые описаны выше. Могут быть добавлены другие компоненты для усиления или поддержания химической стабильности, включающие консерванты, поверхностно-активные вещества, диспергенты или газы. Подходящие консерванты включают фенол, метилпарабен,парабен, м-крезол, тиомерзал, бензалкония хлорид и т.п., но не ограничиваются только этими. Подходящие поверхностно-активные вещества включают олеиновую кислоту, триолеат сорбитана, полисорбаты, лецитин, фосфатидилхолины и различные длинноцепочечные диглицериды и фосфолипиды, но не ограничиваются только этими. Подходящие диспергенты включают этилендиамин-тетрауксусную кислоту и т.п., но не ограничиваются только этим. Подходящие 6 газы включают азот, гелий, диоксид углерода,воздух и т.п., но не ограничиваются только этими. Распылительные системы для респираторной и/или назальной доставки ралоксифена используют препаративные формы, подобные тем,которые описаны для небулизации. Для описания таких легочных систем и других, описанных в настоящем документе, смотри пример, Wolff,R.K. and Niven R.W., "Generation of AerosolizedDrugs," J. Aerosol Med. 7:89, 1994. Системы для назальной доставки были описаны в TransdermalPublishers, New York, 1985, и в патенте США 4 778 810, описания которого включены в настоящий документ в качестве ссылок. Для применения в дозирующих ингаляторах ралоксифен может быть растворен или суспендирован в подходящем аэрозольном пропелленте, таком как хлорфторуглеводород(CFC) или гидрофторуглеводород (HFC). Эти суспензии будут содержать от 10 до 100 мг ралоксифена в одной аэрозольной дозе. Подходящие хлорфторуглеводороды включают трихлормонофторметан (пропеллент 11), дихлортетрафторэтан (пропеллент 114) и дихлордифторметан (пропеллент 12). Подходящие гидрофторуглеводороды включают тетрафторэтан(HFC-134a) и гептафторпропан (HFC-227). Для включения в аэрозольный пропеллент предпочтительно, чтобы ралоксифен был представлен в виде частиц размерами, описанными выше для препаративных форм в виде сухого порошка. Частицы могут быть суспендированы в пропелленте, как таковые, но обычно они покрываются поверхностно-активным веществом,что усиливает/облегчает их дисперсию. Подходящими поверхностно-активными веществами являются те, которые определены для жидкой препаративной формы. Препаративная форма пропеллента может дополнительно включать низший спирт, такой как этанол (до 30 вес.%) и другие добавки для поддержания или усиления химической стабильности и физиологической переносимости. Добавки, подходящие для препаративной формы пропеллента, включают поверхностно-активное вещество, как описано выше, такое как сорбиталы, олеиновая кислота и лецитины. Для дальнейшей информации о таких добавках смотри G.W. Hallworth, "The formulation and evaluation of pressurised metered-doseand T. Jones (eds), Ellis Harword, Chichester, U.K.,p.p. 87-118. Точную дозу ралоксифена необходимо будет варьировать в зависимости от возраста, параметров, пола и состояния пациента, природы и тяжести расстройства, подвергающегося лечению, и т.п. Таким образом, определенное эффективное количество должно быть установлено лечащим врачом. 7 Однако суммарная аэрозольная доза ралоксифена для лечения остеопороза будет типично составлять приблизительно от 2 до 16 мг в день, обычно в пределах приблизительно от 4 до 8 мг в день. Эти дозы обеспечат суммарную системную биодоступность (т.е. количество,которое доставлено в кровь) в пределах приблизительно от 0,5 до 5 мг в день, обычно от 1 до 2,5 мг в день. Точные дозы, разумеется, будут варьировать в зависимости от известных фармакокинетических факторов и индивидуальных свойств конструкции ингалятора (см. особо пример обсуждения дозирующих ингаляторов ниже). Обычная суммарная доза ралоксифена будет вводиться в виде нескольких отдельных аэрозолированных доз, обычно от 1 до 3, наиболее типично от 1 до 2, при этом каждое аэрозольное количество содержит от 1 до 8 мкг ралоксифена. В случае препаративной формы в виде сухого порошка или жидкой композиции, подходящей для применения в небулайзерах или распылителях, суммарная доза ралоксифена в пределах, указанных выше, может быть получена в виде одного или более аэрозолируемых количеств, вдыхаемых пациентом. Из-за неэффективности дозирующих устройств только небольшая часть препарата,обычно в пределах от 5 до 20%, будет достигать легких. Таким образом, эффективное количество ралоксифена может быть введено в виде двух или пяти аэрозолируемых количеств, каждое из которых содержит приблизительно 20 мг ралоксифена. Следующий рабочий пример 1 дополнительно иллюстрирует практическое осуществление настоящего изобретения, но не предназначен для какого бы то ни было ограничения рамок настоящего изобретения. Рабочий пример 1. Обезьяны Cynomolgus оказались хорошей фармакокинетической моделью метаболизма и распределения ралоксифена у человека. Депонирование аэрозоля фармацевтического препарата через легкие и нос у обезьян сходно с таковым у человека (Schlesinger, R.B., "ComparativeAnimals and Humans: A Review" J. Toxicol. Environ. Health, 15:197, 1985). Помимо этого, анатомия носа и мукоцилиарный клиренс похожи у обезьян и человека (Wolff, et al., "NasalClearence in Rhesus Monkeys" J. Aerosol Medicine, 6: 111-119, 1993). Шесть взрослых обезьян Cynomolgus (три самца и три самки) были использованы для изучения. Самцы в начале эксперимента весили от 5,3 до 5,5 кг. Самки весили в начале эксперимента от 3,8 до 4,9 кг. Каждое животное было персонально пронумеровано татуировкой на внутренней поверхности бедра. Животные были помещены раздельно в клетки из нержавеющей стали. В комнатах тер 003328 8 мостатически была установлена температура 72F (22,2C) и поддерживалась в пределах 8F(т.е. при температуре от 17,8 до 26,7 С) от установленной точки. Система контроля окружающей среды предназначалась для поддержания относительной влажности 20% и максимально 80%. Освещение работало в течение 12-часового цикла, осветительные приборы - между 06:00 и 18:00. Животных кормили дважды в день кормом Purina Certified Primat Chow 5048, за исключением дней эксперимента. В дни эксперимента животным давали корм для обезьян после завершения воздействия ингаляции. Воду давали животным ad libitum (сколько необходимо),за исключением времени эксперимента. До начала эксперимента животные в течение приблизительно 3 месяцев проходили период подготовки, когда их ловили, приручали и помещали в удерживающие кресла с использованием способа фиксации конечностей и головы. Пища, такая как орехи, аптечный алтей и различные сушеные и свежие фрукты, использовалась в качестве поощрения. К концу периода подготовки все обезьяны могли быть легко пойманы, легко помещены в удерживающие кресла и позволяли манипуляции на конечностях, включающие взятие крови, находясь в кресле. Каждая обезьяна исследовалась 1 раз в неделю в течение 5 недель. Прицельные концентрации активности ралоксифена составляли 0, 3,10, 0 и 30 мг/м 3 с первой недели по пятую соответственно. Активность определялась путем коррекции количества ралоксифена, зависящего от эффективности используемой дозы. Каждая экспозиция продолжалась в течение 8 ч и была разбита на четырехчасовые отрезки с пятнадцатиминутным интервалом между ними. Во время пятнадцатиминутного интервала между четырехчасовыми экспозициями обезьянам предлагали сок и кусочки яблок. Этот способ, описанный выше, использовался в период подготовки для того, чтобы обезьяны не пришли в возбуждение от голода или жажды. Пятнадцатиминутный перерыв не оказывал воздействия на уровень ралоксифена в крови. Обезьяны помещались в удерживающие кресла перед каждой экспозицией. Два листа латекса (0,030 дюйма толщиной) помещались вокруг шеи животного для герметизации. Колпак размером 7-L помещался на голову животного, как описано в J. Appl. Toxicol., 15:13, 1995. Поддерживался воздушный поток со скоростью 15 л/мин через колпак посредством откалиброванного трансвектора к вытяжному отверстию. Ралоксифен превращали в аэрозоль с использованием Wright Dust Feed II. Полученный аэрозоль пропускали через циклон (Enviro Sci. Technol., 13:1387, 1979), предназначенный для элиминации, используя свойства инерции частицы размерами более 2 мкм MMEAD. Затем аэрозоль поступал в колпак для вдыхания обезьяной. 9 Для соединений с молекулярным весом, меньшим, чем у большинства белков, включая ралоксифен, частицы этих размеров будут осаждаться и в носу, и в легких и всасываться в обеих этих областях (Bond, S.W., Drug Delivery to(eds), Ellis Horwood Publishers, Chichester, U.K.,p.p. 133-139, 1987). Каждый день до экспозиции устанавливалась экспозиционная система и с использованием гравиметрической пробы определялась концентрация ралоксифена. Затем обезьяну помещали в кресло и получали аэрозоль с использованием таких же генераторных установок. После экспозиции обезьяна перемещалась из кресла, система повторно собиралась и использовалась другая гравиметрическая проба. Концентрации, полученные после двух гравиметрических проб, были усреднены для получения концентрации ралоксифена для экспозиции. Гравиметрические концентрации были определены путем сбора аэрозоля непосредственно из колпака на фильтр из стекловолокна 25 мм Gelmantype A/E. Воздушный поток пропускали через фильтр со скоростью 1 л/мин для экспозиции с пробным временем 1 ч для 3 мг/м 3 и 20 мин для 10 и 30 мг/м 3. Было проведено однократное определение размера частицы для каждой экспонируемой концентрации. Размер частицы был определен по пробам, собранным с помощью каскадного импактора Sierra Model 218 К, соединенного с фильтром из стекловолокна. Воздушный поток через каскадный импактор составлял 3 л/мин в течение пробного времени 1143, 300 и 115 мин для 3, 10 и 30 мг/м 3 экспозиции соответственно. Во время экспозиции ралоксифена брали 5 мл крови из бедренной артерии или вены в приблизительно следующие промежутки после начала экспозиции: перед экспозицией и спустя 1,2, 4, 8, 11 и 14 ч. Кровь собиралась в гепаринизированные пробирки. Для получения плазмы каждую пробирку центрифугировали при 200 хg в течение 15 мин при 4 или 10 С. Верхний 1 мл плазмы удаляли, а оставшуюся плазму помещали в пробирки и хранили при -70 С до направления для определения концентрации ралоксифена. Дыхательные параметры (дыхательный объем, частота дыхания и минутный объем) контролировали с использованием пневмотахографа '0' размера, соединенного с отверстием в колпаке. Сигналы принимались персональным компьютером с использованием программы LS 20 компании Buxco Electronics, Inc. Данные, по меньшей мере, десятиминутной преэкспозиции собирались до начала экспозиции, последующие данные собирались через восьмичасовой экспозиционный период. Преэкспозиционные данные собирались как средние за 1 мин и экспозиционные - как средние за 5 мин.AUC соотношения ралоксифен/суммарный ралоксифен в этом исследовании существенно отличаются от тех, которые наблюдались в сходном исследовании при оральном введении ралоксифена обезьянам Cynomolgus, в котором были получены значения 0,02 и 0,04. Как следствие, суммарное количество ралоксифена, требующегося для этого пути введения, для получения эффективного количества ралоксифена в крови пациента будет существенно меньше, чем при оральной доставке. Наблюдались не имеющие значения половые различия показателей ралоксифена, суммарного ралоксифена Сmах иAUC соотношений. Более того, не наблюдали значимых изменений дыхательного объема или частоты дыхания во время любой из экспозиций. Некоторые данные, полученные в результате в примере 1, показаны в таблице ниже.Cmax Сmах Концентрации во время экспозиции, Среднее значение, Среднее значение,AUC ралоксифен суммарный рамг ралоксифена/ 3 нг/мл локсифен нг/мл м воздуха 3,3 7 Значеия слишком малы для точного измерения. Относительно оральной доставки, и назальная, и легочная доставки приводят к снижению метаболизма фармацевтического препарата при первом прохождении через печень. Кровь из носа поступает по венозной системе в сердце и затем распределяется по организму. Вещество,осажденное в легком, всасывается в капиллярную кровь, а затем поступает в сердце. Соответственно легочный/назальный путь экспозиции,применявшийся в примере 1, приводит к более высоким по сравнению с оральной доставкой начальным уровням неметаболизированного ралоксифена, всосавшегося в кровь. Таким образом, т.к. около 20% крови течет от сердца к печени, предполагается, что печеночный метаболизм резко снизит уровни ралоксифена в крови до значений, сходных с таковыми при оральной доставке. Неожиданно, что легочная/назальная доставка ралоксифена шестерым взрослым обезьянам Cynomolgus, описанная выше,привела к относительно более высоким уровням ралоксифена в крови, которые сохранялись в течение нескольких часов. Эти уровни, полученные при легочной/назальной доставке, были значительно выше тех, которые были получены при оральном введении эквивалентной дозы. Эти результаты показывают, что способы по настоящему изобретению обеспечивают неожиданно высокий уровень биодоступности ралоксифена. Эта более высокая биодоступность может способствовать экономической выгоде пациента/производителя и имеет преимущества в обеспечении безопасности по сравнению со способами композиции/доставки более высоких доз. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ легочной доставки 6-гидрокси-2(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил]бензо[b]тиофена или его солей и сольватов (ралоксифена) пациенту, который включает вдыхание пациентом ралоксифена в виде аэрозоля через рот в легкие и, необязательно,повторение этапа ингаляции достаточное количество раз, необходимое для доставки эффективного количества ралоксифена пациенту. 2. Способ по п.1, в котором ралоксифен представляет ралоксифена гидрохлорид. 3. Способ по п.2, в котором пациентом является женщина. 4. Способ по п.3, в котором ралоксифен в виде аэрозоля получен путем введения ралоксифена в виде сухого порошка, необязательно в присутствии увеличивающего объем агента, в газовый поток. 5. Способ по п.4, в котором газовым потоком является вдох пациента. 6. Способ по п.3, в котором ралоксифен в виде аэрозоля получен путем небулизации или распыления жидкого раствора или суспензии ралоксифена. 7. Способ по п.4, в котором количество ралоксифена в аэрозоле составляет приблизительно от 1 до 8 мг и общая доза составляет от 2 до 16 мг в день. 8. Способ по п.6, в котором количество ралоксифена в аэрозоле составляет приблизительно от 1 до 8 мг и общая доза составляет от 2 до 16 мг в день. 9. Способ по п.3, в котором ралоксифен в виде аэрозоля получен путем высвобождения пропеллента, содержащего ралоксифен в виде сухого порошка. 10. Способ по п.9, в котором аэрозоль содержит приблизительно от 10 до 100 мг ралоксифена. 11. Способ назальной доставки ралоксифена пациенту, который включает вдыхание пациентом ралоксифена в виде аэрозоля через и в нос и, необязательно, повторение этапа ингаляции достаточное количество раз, необходимое для доставки эффективного количества ралоксифена пациенту. 12. Способ по п.11, в котором ралоксифен представляет ралоксифена гидрохлорид. 13. Способ по п.12, в котором пациентом является женщина в периоде менопаузы или постменопаузы. 14. Способ по п.13, в котором ралоксифен в виде аэрозоля получают путем введения ралоксифена в виде сухого порошка, необязательно в присутствии увеличивающего объем агента, в газовый поток. 15. Способ по п.14, в котором газовым потоком является вдох пациента. 12 16. Способ по п.13, в котором ралоксифен в виде аэрозоля получают путем небулизации или распыления жидкого раствора или суспензии ралоксифена. 17. Способ по п.14, в котором количество ралоксифена в аэрозоле составляет приблизительно от 1 до 8 мг ралоксифена и общая доза составляет от 2 до 16 мг в день. 18. Способ по п.16, в котором количество ралоксифена в виде аэрозоля составляет приблизительно от 1 до 8 мг ралоксифена и общая доза составляет от 2 до 16 мг в день. 19. Способ по п.13, в котором ралоксифен в виде аэрозоля получают путем высвобождения пропеллента, содержащего ралоксифен в виде сухого порошка. 20. Способ по п.19, в котором аэрозоль содержит приблизительно от 10 до 100 мг ралоксифена. 21. Фармацевтическая препаративная форма, включающая ралоксифен, растворенный или суспендированный в фармацевтическом растворителе в концентрации между 1 и 100 мг/мл,необязательно в присутствии одного или более консервантов, поверхностно-активных веществ или газов, приемлемая для небулизации или распыления. 22. Препаративная форма по п.21, в которой ралоксифен представляет ралоксифена гидрохлорид. 23. Препаративная форма по п.22, в которой концентрация ралоксифена составляет от 5 до 60 мг/мл. 24. Препаративная форма по п.23, в которой концентрация ралоксифена составляет от 10 до 20 мг/мл. 25. Фармацевтическая препаративная форма, включающая ралоксифен в виде сухого порошка со среднемассовым эквивалентным аэродинамическим диаметром между 0,5 и 100 мкм,в аэрозольном пропелленте, необязательно в присутствии этанола, пригодная для применения в дозирующих ингаляторах. 26. Препаративная форма по п.25, в которой ралоксифен представляет ралоксифена гидрохлорид. 27. Препаративная форма по п.26, в которой ралоксифен имеет среднюю величину частиц в пределах от 1 до 8 мкм. 28. Препаративная форма по п.27, в которой средняя величина частиц составляет от 2 до 4 мкм. 29. Препаративная форма по п.26, в которой средняя величина частиц составляет от 3 до 50 мкм. 30. Препаративная форма по п.29, в которой средняя величина частиц составляет от 5 до 20 мкм.