Офтальмологический раствор, содержащий гликоген

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Применение гликоген полисахарида в качестве активного ингредиента, по существу свободного от азота, определяемого методом Кьельдаля, для получения офтальмологического стерильного водного раствора, используемого в качестве искусственной слезы.

2. Офтальмологический стерильный водный раствор, используемый в качестве искусственной слезы, содержащий от 0,1 до 12% (мас./об.) гликоген полисахарида, по существу свободного от азота, определяемого методом Кьельдаля, в качестве активного агента.

3. Офтальмологический раствор по п.2, отличающийся тем, количество гликоген полисахарида составляет от 1 до 6% (мас./об.).

4. Офтальмологический раствор по п.3, отличающийся тем, что количество гликоген полисахарида составляет от 2 до 4% (мас./об.).

5. Офтальмологический раствор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает антиоксидант.

6. Офтальмологический раствор по п.5, отличающийся тем, что антиоксидантом является таурин.

7. Офтальмологический раствор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он дополнительно включает агент, способный регулировать изотоничность.

8. Офтальмологический раствор по п.7, отличающийся тем, что агентом, способным регулировать изотоничность, является маннит.

9. Офтальмологический раствор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что рН доведен до величины между 5 и 8 с помощью буфера.

10. Офтальмологический раствор по п.9, отличающийся тем, что pH доведен до величины между 6,5 и 7,5 с помощью буфера.

11. Офтальмологический раствор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вязкость составляет величину между 1 и 9 сП.

12. Офтальмологический раствор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что онкотическое давление составляет менее 5 мм рт.ст.

13. Офтальмологический раствор по п.12, отличающийся тем, что онкотическое давление составляет менее 3 мм рт.ст.

 

Текст

Смотреть все

1 Настоящее изобретение относится к увлажняющему и смазывающему раствору офтальмологического назначения на основе гликоген полисахарида. Известно, что закапывание увлажняющих и смазывающих растворов в глаза назначается в некоторых случаях. Тем более эти растворы находят использование, если они имитируют действие природной слезной жидкости. Поэтому увлажняющий и смазывающий раствор этого типа назвали "искусственными слезами", даже когда он обладает не совсем удовлетворительной способностью имитировать природную слезную жидкость. Искусственные слезы используют, например, для смягчения синдромов сухих кератоконъюнктивитов, кератопатий, вызванных воздействием каких-либо факторов, и в других случаях, результатом которых является синдром сухого глаза. Помимо этого, искусственные слезы используют носители контактных линз, особенно в случае жестких линз. Одним из свойств, которому должны удовлетворять искусственные слезы, является то, что они должны вызывать ощущение комфортности и свежести, которое бы сохранялось в течение достаточного периода времени. Ранее считалось, что для того, чтобы достичь этой цели, искусственные слезы должны иметь высокую вязкость, а это достигалось путем добавления таких полимеров, как сложные эфиры целлюлозы, полиэтиленгликоль, полистиролсульфонат или поливиниловая кислота. Однако такие искусственные слезы не удовлетворительно имитируют свойства природной слезной жидкости, которая, как известно, имеет относительно низкую вязкость (между 1 и 6 сП) J.M. Tiffany, "International Ophthalmology", 15, 371-376, 1991; H. Botner, Т. Waaler andO. Wik, "Drug Development and Industrial Pharmacy", 16(5), 755-768, 1990. Помимо этого было показано, что при вязкости больше чем 20 сП жидкость обычно считается дискомфортной с точки зрения движения век (J.I. Greaves, О. Olejnik and C.G. Wilson,"Pharma. Sciences", 2(1), 13-33, 1992). Также,вязкости, превышающие 40-50 сП, могут привести к закупорке слезного канала и вызывать у пациента длительное ощущение постороннего тела в глазу (М. Amorosa, "Principi di TecnicaFarmaceutica" (Principles of pharmaceutical technology), 399, 1983). Патент США 4039662 предлагает преодолеть этот недостаток за счет низковязкого офтальмологического раствора, содержащего декстран или арабиногалактан совместно с хлоридом бензилалкония. В частности, в вышеуказанном патенте сказано, что компонент на основе полисахарида сам по себе, без хлорида бензилалкония, не способен поглощаться роговицей в течение достаточного длительного периода времени (столбец 3, строки 9-13). В объясне 003139 2 нии такого поведения высказано предположение, что частицы полисахарида, описанные в вышепроцитированном патенте, соединяются в растворе с хлоридом бензилалкония под действием сил электростатического притяжения. Это приводит к образованию комплекса, имеющего электронный заряд, который и обеспечивает адсорбцию макромолекулы на поверхности роговицы (столбец 3, строки 19-37). Кроме того, из литературы известно, что водные растворы декстрана имеют онкотическое давление значительно больше, чем онкотическое давление природных слез (F.J. Holly andE.D. Esquivel "Colloid Osmotic Pressure of Artificial Tears", Journal of Ocular Pharmacology, 1,327-336, 1985). Несмотря на тот факт, что это противоречит принципу, согласно которому физические свойства искусственных слез должны быть по возможности близки показателям физических свойств природных слез. Holly с соавторами конкретно объяснил более высокую переносимость искусственных слез на основе декстрана пациентами за счет указанного более высокого онкотического давления. Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что гликоген полисахариды обеспечивают офтальмологический раствор низкой вязкости и низкого онкотического давления, который оказывает приятное освежающее, смазывающее и увлажняющее действие на роговицу даже в отсутствие хлорида бензилалкония (см. табл. 1). Целью настоящего изобретения является разработка использования гликоген полисахарида в качестве активного ингредиента, по существу свободного от азота, определяемого методом Кьельдаля (Kjeldahl), для получения офтальмологического стерильного водного раствора, используемого в качестве искусственных слез. Предпочтительно, гликоген полисахарид получают в соответствии с патентом ЕР-В 0654048. Также было обнаружено, что помимо длительного времени нахождения в глазу водные растворы гликоген полисахаридов отличаются тем, что их можно фильтровать до 0,2 мкм и обеспечить таким образом стерильные растворы концентрацией до 12% (масса/объем). Помимо этого, эти растворы имеют низкую вязкость и низкое онкотическое давление. Обычно количество гликоген полисахарида в офтальмологическом растворе в соответствии с настоящим изобретением составляет от 0,1 до 12% (масса/объем). Предпочтительно оно составляет от 1 до 6% (масса/объем). Даже еще более предпочтительно, когда оно составляет от 2 до 4% (масса/объем). Обычно офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению имеет вязкость между 1 и 9 сП. Предпочтительно, когда он имеет вязкость между 2 и 7 сП. Еще более пред 3 почтительно, когда он имеет вязкость между 2 и 6 сП. Обычно офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению имеет онкотическое давление меньше чем 5 мм рт.ст. Предпочтительно он имеет онкотическое давление меньше чем 3 мм рт. ст. Офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению может также содержать другие традиционные ингредиенты, такие как антиоксиданты, буферы, соединения, обеспечивающие изотонический раствор со слезной жидкостью, стабилизирующие агенты, окрашивающие агенты и тому подобное. Типичными примерами антиоксидантов являются цистеин, аскорбиновая кислота и таурин. Последний является также особенно предпочтительным с точки зрения своей способности поглощать свободные радикалы. Количество антиоксиданта в офтальмологическом растворе согласно настоящему изобретению будет меняться в широких пределах, в зависимости от состава выбранной композиции. В конкретном случае таурина это количество предпочтительно составляет от 0,1 до 0,6%(масса/объем) и даже еще более предпочтительно, когда оно составляет от 0,2 до 0,4% (масса/объем). Типичными примерами буферов являются боратные, бикарбонатные, ацетатные и фосфатные буферы, и их количество будет подбираться так, чтобы регулировать рН офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению между 5 и 8. Предпочтительно, когда буфером будет фосфатный буфер, а рН офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению будет доведено до величины между 6,5 и 7,5. Типичными примерами соединений, пригодных для обеспечения изотоничности офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению природной слезной жидкости, являются глицерин, хлорид натрия и маннит. Их количества в офтальмологическом растворе согласно настоящему изобретению будут меняться в широких пределах в зависимости от выбранного состава. В конкретном случае маннита, это количество предпочтительно составляет от 0,5 до 3% (масса/объем). Даже еще более предпочтительно, когда оно составляет от 1,5% до 2% (масса/объем). Композиция согласно настоящему изобретению может также содержать один или несколько консервантов, выбранных из группы,включающей хлорид бензилалкония, тимерозаль, метилпарабены, этилпарабены, пропилпарабены и бутилпарабены. Гликоген полисахарид, использованный в примерах, представленных ниже, экстрагировали из Mytilus edulis или Mytilus gallus provincialis с использованием метода, описанного в 4 ЕР-В-0654048, и он имел следующие характеристики: С: 44,44%;[]D20: 198 1,0 (с = 1, вода); среднее поверхностное натяжение(3): 3% водный раствор при 25 С: 66,29 мН/м; 6% водный раствор при 25 С: 61,04 мН/м; 3% водный раствор при 37 С: 59,19 мН/м; 6% водный раствор при 37 С: 58,20 мН/м; контактный угол смачивания на стекле(4) при температуре окружающей среды (сравнительный тест с водой дал результат 42): 3% водный раствор: 32; 6% водный раствор: 18 С; Примечания:N.Y.1954, Vol.111, pag. 204,(3) определено на тензометре Лауда(4) определен с использованием прибора для измерения контактного угла смачиванияCo. Ltd., Nordtest type. Следующие примеры даны для пояснения существа настоящего изобретения без ограничения объема его притязаний. Пример 1. Получение офтальмологического раствора, содержащего гликоген полисахаридD-маннит 1,8 Таурин 0,3 Одноосновный фосфат натрия Н 2 О 0,2 Двухосновный фосфат натрия 12 Н 2O 1,5 Дистиллированная водаq.s.p. 100 мл Вышеуказанный офтальмологический раствор был приготовлен путем растворения вышеуказанных компонентов в указанном количестве воды при 18-25 С. Затем продукт профильтровали через фильтр 0,22 мкм с целью стерилизации состава. Полученный таким образом раствор (раствор А) разделили на 0,4 мл дозы во флакончики одноразового использования емкостью 1 мл. Полученный таким образом раствор имел следующие свойства: рн 7,18 осмолярность(5) 272 плотность(6) (г/мл) при 25 С 1,024 плотность(6) (г/мл) при 37 С 1,016 вязкость(7) (сП) 5 онкотическое давление(8) (мм рт.ст.) 1,7 5 стерильность стерильный среднее поверхностное натяжение(3) (м/Нм) при 25 С 61,80 при 37 С 61,90 Примечания:(5) определена на приборе Knauer Automatic(6) определена на денсиметре Ken Da-130 M(7) определена на реометре Mettler Rheomat(8) определено на приборе Osmomat 050Colloid Osmometer от компании "Gonotec" В тех же условиях онкотическое давление 3% масса/масса раствора декстрана составила 16,4 мм рт.ст. Пример 2. Получение раствора В. При работе так же, как описано выше в примере 1, был приготовлен второй раствор следующего состава: Компоненты Количество, г Гликоген полисахарид 3 Маннит 1,8 Хлорид натрия 0,070 Фосфатный буфер рН 7,1-7,4 Дистиллированная вода q.s.p. 100 мл Раствор, полученный таким образом, имел следующие характеристики: Стерильность Стерильный Онкотическое давление(8) (мм рт. ст.) 1,7 Среднее поверхностное натяжение(3) м/Нм при 25 С 61,43 при 37 С 60,02 Примечания:(раствор В). Действуя аналогично тому, как описано выше в примере 1, приготовили третий раствор следующего состава: Компоненты Количество, г Гликоген полисахарид 3D-маннитол 1,8 Таурин 0,3 Одноосновный фосфат натрия Н 2 О 0,2 Двухосновной фосфат натрия 12H2O 1,5 Дистиллированная водаq.s.p. 50 мл Раствор, полученный таким образом (раствор В), имел следующие характеристики: рН 7,30 Плотность(6) (г/мл) при 20 С 1,02252 6 Стерильность Среднее поверхностное натяжение(3) (м/Нм) при 25 С при 37 С Контактный угол смачивания при 25C(4) стекло 12,31,9 парафино- теф- роговица вый воск лон кролика 94,38,5 58,2 40,113,0 6,0 Контактный угол смачивания при 37C(4) стекло парафи- теф- роговица новый лон кролика воск 95,64,0 65,3 38,812,9 7,5(4) определен методом Tiffany (1990) Tiffany J.M., "Acta Ophtalmol", 68, 182-187, 1990,(6) определена на денсиметре Ken Da-310 MMettler-Toledo Пример 4. Получение раствора Е. Осуществляя операции, аналогичные тем,что описаны выше в примере 1, получили четвертый раствор следующего состава: Компоненты Количество (г) Гликоген полисахарид 1D-маннит 1,8 Таурин 0,3 Одноосновный фосфат натрия Н 2 О 0,2 Двухосновный фосфат натрия 12 Н 2O 1,5 Дистиллированная вода q.s.p. 50 мл Раствор, приготовленный таким образом(раствор E), имел следующие характеристики: рн 7,32 Плотность (6) (г/мл) при 20 С 1,01602 Стерильность Стерильный Среднее поверхностное натяжение(3) (м/Нм) при 25 С 72,94+0,61 при 37 С 70,080,22 Контактный угол смачивания при 25C(4) стекло полипарафи- теф- роговиэтилен новый лон ца кровоск лика 11,3 44,310,7 55,6 78,42,6 67,9 43,4 2,3 4,3 4,0 14,2 Контактный угол смачивания при 37C(4) стекло(6) определена на денсиметре Ken Da-310 MMettler-Toledo Пример 5. Получение раствора F. Осуществляя операции, аналогичные тем,что описаны в примере 1, приготовили пятый раствор следующего состава: Компоненты Количество, г Гликоген полисахарид 6D-маннит 1,8 Таурин 0,3 Одноосновный фосфат натрия H2O 0,2 Двухосновный фосфат натрия 12 Н 2 О 1,5 Дистиллированная вода(раствор F), имел следующие характеристики: рН 7,38 Плотность(6) (г/мл) при 20 С 1,03173 Стерильность Стерильный Среднее поверхностное натяжение(3) (м/Нм) при 25 С 73,760,91 при 37 С 73,660,74 Контактный угол смачивания при 25C(4) стекло 10,7 2,1 парафи- тефлон роговиновый ца кровоск лика 99,95,2 80,76,7 98,97,6 Контактный угол смачивания при 37C(4) стекло определена на денсиметре Ken Da-310 MMettler-Toledo Пример 6. Получение раствора G. Осуществляя операции, аналогичные тем,что описаны выше в примере 1, приготовили шестой раствор следующего состава: Компоненты Количество, г Гликоген полисахарид 9D-маннит 1,8 Таурин 0,3 Одноосновный фосфат натрия Н 2 О 0,2 Двухосновный фосфат натрия 12 Н 2O 1,5 Дистиллированная вода q.s.p. 50 мл Раствор, приготовленный таким образом,(раствор G), имел следующие характеристики: рн 7,27 Плотность(6) (г/мл) при 20 С 1,04122 Стерильность Стерильный Среднее поверхностное натяжение(3) (м/Нм) при 25 С 74,370,26 при 37 С 72,630,95 Контактный угол смачивания при 25C(4) стекло метил- полиэти- парафи- теф- роговиакрилат лен новый лон ца кровоск лика 12,8 55,84,1 54,35,2 100,3 87,3 35,59,9 2,2 3,0 1,9 Контактный угол смачивания при 37C(4) стекло(6) определена на денсиметре Ken Da-310 MMettler-Toledo ТЕСТ 1. Провели двойной слепой эксперимент с раствором А, используя в качестве препарата сравнения офтальмологического раствора Dacriosol от компании "Alcon" (раствор D), содержащий декстран (0,1%) и гидроксипропилметилцеллюлозу (0,3%) в качестве активнодействующих ингредиентов. Этот эксперимент провели на 11 здоровых субъектах, 2 из которых имели умеренное покраснение обоих глаз как следствие частого ис 9 10 отметил никаких различий в ощущениях, примерно через 5-10 мин оказалось, что раствор А дает большее ощущение комфортности, свежести и увлажненности и меньшее ощущение вязкости и слезотечения с последующим меньшим ощущением наличия твердого тела мутности. Эта субъективная оценка была подтверждена измерениями вязкости двух составов (2,02 сП для раствора А и 7,6 сП для раствора D). У трех участников, страдавших покраснением глаз,отмечено более заметное снижение этого покраснения в случае применения раствора А. Вышеописанный эксперимент провели еще на 23 участниках испытаний. Здесь также к рассмотрению были приняты следующие параметры: а) ощущение комфортности в глазах,б) ощущение свежести в глазах,в) ощущение увлажненности,г) вязкости,д) жжения,е) боли,ж) слезотечения,з) ощущение присутствия постороннего тела,и) неясность зрения и к) покраснение конъюнктивы. Этот эксперимент дал результаты, аналогичные тем, что представлены в табл. 1 и 2. пользования компьютера, а 1 имел покраснение также обоих глаз как следствие начального ринита аллергического характера. Одну каплю (равную приблизительно 0,05 мл) раствора А закапали в левый глаз каждого участника теста и одну каплю раствора D в правый глаз. Через 10-15 мин после закапывания участников попросили описать их ощущения на карточке, нанеся крест на линию длиной 90 мм,которая начиналась от 0 (общее отсутствие ощущения) и заканчивалась на максимальном или заметном ощущении. Расстояние креста от начала линии, выраженное в миллиметрах, составляло меру этого ощущения. К рассмотрению были приняты следующие параметры: а) ощущение комфортности в глазах,б) ощущение свежести в глазах,в) ощущение увлажненности,г) вязкости,д) жжения,е) боли,ж) слезотечения,з) ощущение присутствия постороннего тела,и) неясность зрения и к) покраснение конъюнктивы. Из таблиц 1 и 2 будет видно, что оба раствора хорошо переносимы и что после начальной стадии, на которой никто из участников не Таблица 1. Влияние раствора А после одноразового примененияГлаз 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Некоторое снижение существовавшего покрасненияЗаметное уменьшение существовавшего покраснения Таблица 2. Влияние раствора D после одноразового применения Слезо- Посто- Неястечение роннее ность тело зрения . 1,5 0 0 0 0 0 0 0,5 2,8 0,5 0 3 0 0 0 1,1 0 0 Некоторое снижение существовавшего покраснения ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение гликоген полисахарида в качестве активного ингредиента, по существу свободного от азота, определяемого методом Кьельдаля, для получения офтальмологического стерильного водного раствора, используемого в качестве искусственной слезы. 2. Офтальмологический стерильный водный раствор, используемый в качестве искусственной слезы, содержащий от 0,1 до 12%(мас./об.) гликоген полисахарида, по существу свободного от азота, определяемого методом Кьельдаля, в качестве активного агента. 3. Офтальмологический раствор по п.2, отличающийся тем, количество гликоген полисахарида составляет от 1 до 6% (мас./об.). 4. Офтальмологический раствор по п.3, отличающийся тем, что количество гликоген полисахарида составляет от 2 до 4% (мас./об.). 5. Офтальмологический раствор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает антиоксидант. 6. Офтальмологический раствор по п.5, отличающийся тем, что антиоксидантом является таурин. 7. Офтальмологический раствор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он дополнительно включает агент, способный регулировать изотоничность. 8. Офтальмологический раствор по п.7, отличающийся тем, что агентом, способным регулировать изотоничность, является маннит. 9. Офтальмологический раствор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что рН доведен до величины между 5 и 8 с помощью буфера. 10. Офтальмологический раствор по п.9,отличающийся тем, что рН доведен до величины между 6,5 и 7,5 с помощью буфера. 11. Офтальмологический раствор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вязкость составляет величину между 1 и 9 сП. 12. Офтальмологический раствор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что онкотическое давление составляет менее 5 мм рт.ст. 13. Офтальмологический раствор по п.12,отличающийся тем, что онкотическое давление составляет менее 3 мм рт.ст.

МПК / Метки

МПК: A61K 9/00, A61P 27/04

Метки: офтальмологический, раствор, содержащий, гликоген

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/7-3139-oftalmologicheskijj-rastvor-soderzhashhijj-glikogen.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Офтальмологический раствор, содержащий гликоген</a>

Похожие патенты