Способ выделения энантиомерных компонентов из смеси энантиомеров в результате проведения кристаллизации, контролируемой по размеру частиц

СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНЫХ КОМПОНЕНТОВ ИЗ СМЕСИ ЭНАНТИОМЕРОВ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПРОВЕДЕНИЯ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ,КОНТРОЛИРУЕМОЙ ПО РАЗМЕРУ ЧАСТИЦ Настоящее изобретение описывает способ выделения энантиомерных компонентов из смеси энантиомеров (R)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина(1) и (S)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина (2) в результате проведения кристаллизации, контролируемой по размеру частиц, включающий стадии: (а) получения раствора смеси энантиомеров (R) и (S) в растворителе в отсутствие каких-либо дополнительных добавок или агентов; (b) одновременного или последовательного затравливания раствора стадии (а) затравочными кристаллами энантиомера (R) и затравочными кристаллами энантиомера (S), где затравочные кристаллы энантиомера (R) отличаются по размеру от затравочных кристаллов энантиомера (S), что обеспечивает отделение кристаллов, образованных из смеси, обогащенной энантиомером (R), от кристаллов, образованных из смеси, обогащенной энантиомером (S); (с) индуцирования одновременной кристаллизации энантиомера (R) и энантиомера (S) и (d) отделения кристаллов, состоящих из смеси, обогащенной энантиомером(R), от кристаллов, состоящих из смеси, обогащенной энантиомером (S), в результате разделения кристаллов по размерам, предпочтительно в результате просеивания, плавления или осаждения, в частности в результате просеивания. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способу выделения энантиомерных компонентов из смеси энантиомеров в результате проведения кристаллизации, контролируемой по размеру частиц. Более конкретно изобретение относится к способу выделения энантиомерных компонентов из смеси энантиомеров(S),где смесью энантиомеров является смесь(R)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6 тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина (1) и (S)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина (2). Уровень техники Выделение энантиомеров из смеси энантиомеров обычно затруднительно, поскольку энантиомеры в общем случае обладают идентичными химическими и физическими свойствами, такими как температуры плавления и кипения, или другими такими свойствами, обычно использующимися для разделения. Кроме того, они имеют тенденцию к кристаллизации в виде рацемических кристаллов, а не в виде конгломерата, состоящего из смеси кристаллов чистых энантиомеров, которые можно было бы разделить в результате проведения предпочтительной кристаллизации (что также называют разделением методом вовлечения). Таким образом, обычный способ получения энантиомеров на сегодняшний день заключается не в выделении индивидуальных энантиомеров из смеси, а скорее в асимметричном синтезе энантиомера. Эффективность такого синтеза сильно зависит от химической структуры энантиомера и может характеризоваться недостатком селективности. Методики выделения энантиомеров, использующиеся на сегодняшний день, включают различные варианты осуществления хроматографии, такие как, например, хроматография с псевдодвижущимся слоем (ПДС). Однако современные способы, базирующиеся на хроматографии, не способны обеспечить выделение энантиомеров и/или не могут обеспечить экономичное выделение некоторых энантиомеров в коммерческих количествах. Для выделения энантиомеров из смеси были предложены различные способы кристаллизации, в том числе предпочтительная кристаллизация, сокристаллизация и эмульсионная кристаллизация. Соответствующие документы предшествующего уровня техники представлены ниже. В документе DE 2135717 описываются способ очистки компонента выбранной текучей смеси от ароматических углеводородов и примесей в результате проведения кристаллизации в хладагенте, а также кристаллизационная аппаратура. Способ не включает разделения энантиомеров и включает получение эмульсии. В документе GB 796343 описывается способ очистки серной кислоты в результате проведения фракционной кристаллизации. Способ не включает разделения энантиомеров и включает получение дисперсии/эмульсии. Документ GB 865311 относится к способу непрерывного разделения рацемических аминокислот, то есть D- и L-глутаминовой кислоты. Сначала один энантиомер кристаллизуют и выделяют из маточной жидкости. После этого изомерный антипод кристаллизуют и удаляют из раствора. Документ GB 1455710 относится к разделению оптически активных изомеров в результате проведения селективных затравливания и кристаллизации. Опять-таки, сначала один энантиомер кристаллизуют и выделяют из маточной жидкости. После этого изомерный антипод кристаллизуют и удаляют из раствора. В документе EP 0548028 описывается очистка органических соединений от сложной смеси в результате проведения кристаллизации при использовании трехфазной системы. Способ включает получение дисперсии/эмульсии. В документе EP 0838448 описывается способ разделения смеси энантиомеров при использовании по меньшей мере одной разделяющей добавки. Способ требует присутствия по меньшей мере одной разделяющей добавки. Документ WO 96/06080 относится к способу разделения энантиомеров бициклического лактама. Сначала один энантиомер кристаллизуют и выделяют из маточной жидкости. После этого изомерный антипод кристаллизуют и удаляют из раствора. Документ WO 97/32644 относится к способу выделения желательного вещества из сложной смеси,где в данном способе получают трехфазную дисперсию. Способ включает получение дисперсии/эмульсии. В документе WO 99/12623 описывается способ разделения, предназначенный для выделения желательного вещества из сложной смеси в эмульсии. Эмульсия дополнительно содержит одно или несколько поверхностно-активных добавок, таких как солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества и/или диспергаторы. Способ включает получение дисперсии/эмульсии. В документе WO 00/53283 описывается способ выделения энантиомерных компонентов из смеси энантиомеров в результате проведения сокристаллизации при использовании специфических хиральных или ахиральных сокристаллизационных добавок. Способ требует присутствия сокристализационных добавок и требует кристаллизации энантиомеров в виде конгломерата. Документ WO 00/54865 относится к способу очистки веществ в результате проведения эмульсионной кристаллизации при отправлении на рецикл (рекуперации) эмульсии. Способ не включает разделе-1 018508 ния энантиомеров и включает получение дисперсии/эмульсии. Документ WO 04/089917 относится к способу разделения аминов, произведенных из дигидро-1,3,5 триазинов из соответствующей рацемической смеси. В способе используют хиральную ВЭЖХ в сверхкритической фазе и хиральные регенты, такие как хиральные кислоты. Приведение любой ссылки в данной заявке не является допущением того, что ссылка составляет предшествующий уровень техники для данной заявки. Раскрытие изобретения Настоящее изобретение своей целью имеет предложение нового способа выделения энантиомерных компонентов из смеси энантиомеров, более конкретно из смеси энантиомеров (R)-(4-имино-6-метил 1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина (1) и (S)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5] триазин-2-ил)диметиламина (2), предпочтительно рацемата, который не включает получения дисперсии или эмульсии и/или не требует присутствия разделяющей добавки, поверхностно-активной добавки (поверхностно-активного вещества) и/или сокристаллизационной добавки. Как это ни удивительно, но цель настоящего изобретения в одном аспекте достигалась в результате предложения способа выделения указанных энантиомерных компонентов из смеси энантиомеров в результате проведения кристаллизации, контролируемой по размеру частиц, включающего стадии:(a) получения раствора смеси энантиомеров (R) и (S) в растворителе в отсутствие каких-либо дополнительных добавок или агентов;(b) одновременного или последовательного затравливания раствора стадии (а) затравочными кристаллами энантиомера (R) и затравочными кристаллами энантиомера (S), где затравочные кристаллы энантиомера (R) отличаются по размеру или по размеру и количеству от затравочных кристаллов энантиомера (S), что обеспечивает отделение кристаллов, образованных из смеси, обогащенной энантиомером (R), от кристаллов, образованных из смеси, обогащенной энантиомером (S);(c) индуцирования одновременной кристаллизации энантиомера (R) и энантиомера (S) и(d) отделения кристаллов, состоящих из смеси, обогащенной энантиомером (R), от кристаллов, состоящих из смеси, обогащенной энантиомером (S), в результате разделения кристаллов по размерам,предпочтительно в результате просеивания, плавления или осаждения, в частности в результате просеивания. Термины "кристаллизация, контролируемая по размеру частиц" и "отделение кристаллов, состоящих из смеси, обогащенной энантиомером (R), от кристаллов, состоящих из смеси, обогащенной энантиомером (S), в результате разделения кристаллов по размерам" в значении настоящего изобретения относятся к разделению энантиомеров, базирующемуся на кристаллизации, при сопутствующем контроле размера частиц кристаллов энантиомеров, которые должны быть в конечном итоге разделены. Для достижения данной цели (затравочные) кристаллы энантиомера (R) должны достаточным образом отличаться по размеру от (затравочных) кристаллов энантиомера (S), что, тем самым, делает возможным разделение по простому способу разделения по размерам, такому как просеивание при использовании сита, характеризующегося определенным размером пор, которое позволяет мелким кристаллам смеси одного обогащенного энантиомера проходить насквозь и удерживает более крупные кристаллы смеси другого обогащенного энантиомера, благодаря выбору диаметра частиц соответствующих затравочных кристаллов может быть отрегулировано необходимое достаточное различие по размерам между обоими типами кристаллов энантиомеров. Термин "растворитель" в значении настоящего изобретения относится к чистым растворителям или смесям растворителей, таким как вода, органические растворители, алифатические или ароматические углеводороды, спирты, этанол, метанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, сложные эфиры, кетоны, ацетон или метилэтилкетон или их смеси. Предпочтительный растворитель представляет собой этанол. Выбор растворителя зависит от соответствующих растворимостей разделяемых энантиомеров в данном растворителе. Термин "в отсутствие каких-либо дополнительных добавок или агентов" в связи с "растворителем" в значении настоящего изобретения относится к растворителям или смесям растворителей, определенным в настоящем документе, которые не содержат одно или несколько дополнительных веществ, не являющихся разделяемыми энантиомерами. Такие не содержащиеся дополнительные вещества представляют собой, например, добавки к растворителю, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества и диспергаторы, описывающиеся в документах WO 99/12623 и WO 97/32644, и разделяющие добавки, раскрытые в документе УЗ 0838448. Индуцирование (одновременной) кристаллизации энантиомера (R) и энантиомера (S) может быть достигнуто по стандартным методикам, известным на современном уровне техники, например, в результате пересыщения, при котором растворяют избыточное количество энантиомера (R) и энантиомера (S) под действием ультразвука или при использовании повышенных температур. Или же пересыщения добиваются в результате охлаждения раствора, содержащего оба энантиомера. Пересыщенный раствор одновременно или последовательно затравливают затравочными кристаллами энантиомера (R) и затравочными кристаллами энантиомера (S), где затравочные кристаллы энантиомера (R) отличаются по размеру,или по размеру и количеству от затравочных кристаллов энантиомера (S). Использование условий кон-2 018508 тролируемого охлаждения на следующей далее стадии кристаллизации делает возможным в основном рост кристаллов для затравочных кристаллов и предотвращает самопроизвольное зародышеобразование. При достижении конечной температуры способа кристаллизации суспензию просто отфильтровывают на фильтре ("нутч-фильтре" или центрифуге). Выделенные кристаллы высушивают и в заключение просеивают для отделения мелких кристаллов, образованных из смеси, обогащенной одним энантиомером, от более крупных кристаллов, образованных из смеси, обогащенной другим энантиомером. Как это ни удивительно, но в еще одном аспекте цель настоящего изобретения достигалась в результате предложения описанного выше способа, дополнительно включающего стадии:(e) растворения выделенных кристаллов, состоящих из смеси, обогащенной энантиомером (R), в растворителе в отсутствие каких-либо дополнительных добавок или агентов и, отдельно от этого, растворения выделенных кристаллов, состоящих из смеси, обогащенной энантиомером (S), в растворителе в отсутствие каких-либо дополнительных добавок или агентов;(f) затравливания раствора, обогащенного энантиомером (R), затравочными кристаллами энантиомера (R) и, отдельно от этого, затравливания раствора, обогащенного энантиомером (S), затравочными кристаллами энантиомера (S);(g) индуцирования кристаллизации энантиомера (R) и, отдельно от этого, индуцирования кристаллизации энантиомера (S);(h) выделения кристаллов, образованных из смеси, дополнительно обогащенной энантиомером (R),и, отдельно от этого, выделения кристаллов, образованных из смеси, дополнительно обогащенной энантиомером (S). В одном предпочтительном варианте осуществления предлагаются способы, раскрытые в настоящем документе, где смесь (R)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина и(S)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина представляет собой рацемат энантиомеров (R) и (S), предпочтительно образующий конгломерат. В еще одном предпочтительном варианте осуществления предлагаются способы и предпочтительные варианты осуществления, раскрытые в настоящем документе, где раствор "маточной жидкости",остающийся после стадии (d) и/или стадии (h), отправляют на рецикл в качестве раствора стадии (а),и/или раствор стадии (а) пополняют перед стадией (b), и весь способ полностью повторяют. Данное отправление на рецикл в результате приводит к значительным улучшениям выхода. В одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления предлагаются способы и предпочтительные варианты осуществления, раскрытые в настоящем документе, где растворитель стадии (а) и/или стадии (е) выбирают из группы, состоящей из: воды, органических растворителей, алифатических или ароматических углеводородов, спиртов, этанола, метанола, пропанола, изопропанола, нбутанола, трет-бутанола, сложных эфиров, кетонов, ацетона или метилэтилкетона или их смесей. Предпочтительным является этанол. По изобретению предлагаются способы и предпочтительные варианты осуществления изобретения,раскрытые в настоящем документе, где смесью энантиомеров (R) и (S) является смесь (R)-(4-имино-6 метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления предлагаются способы и предпочтительные варианты осуществления, раскрытые в настоящем документе, где (R)-(4-имино-6-метил 1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламин и (S)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5] триазин-2-ил)диметиламин присутствуют в виде солей хлористо-водородной кислоты. Описанные выше два энантиомера сосуществуют с их другими мезомерами, описывающимися ниже. Данные мезомеры предполагаются включенными в объем настоящего изобретения. Название по AutoNom: (4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламин Как это ни удивительно, но в еще одном аспекте цель настоящего изобретения достигалась в результате предложения гидрохлорида(R)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2 ил)диметиламина, получаемого при использовании способов и предпочтительных вариантов осуществления, раскрытых в настоящем документе. Производные соединения триазина называли при использовании программного обеспеченияAutoNom 2000 software (ISIS/Draw 2.5; MDL). Содержание всех приведенных документов во всей их полноте посредством ссылки включается в настоящий документ. Изобретение более подробно разъясняется при использовании следующих далее примеров, однако, без ограничения изобретения только этими примерами. Примеры Пример 1. Выделение энантиомеров гидрохлорида (4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина. Первая стадия - кристаллизация, контролируемая по размеру частиц. 1,1 кг рацемата гидрохлорид (R)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина/гидрохлорид (S)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина растворяют в 5,5 кг этанола и получающийся в результате раствор осторожно перемешивают при использовании металлической пропеллерной мешалки (угол 45, 150 об./мин) и охлаждают до 55C для затравливания. Добавляют 70 г кристаллов гидрохлорида (R)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин 2-ил)диметиламина (размер отверстий сита 300 мкм) и после этого проводят изотермическое перемешивание в течение 30 мин перед затравливанием при использовании 15 г кристаллов гидрохлорида (S)(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина (размер отверстий сита 59 мкм) и дальнейшим перемешиванием при 55C в течение 30 мин. В заключение смесь осторожно охлаждают при медленном программируемом линейном изменении температуры 0,07 K/мин вплоть до 45C, быстрое нагревание вплоть до 50C и перемешивание при 50C в течение 30 мин,0,07 K/мин вплоть до 30C, быстрое нагревание вплоть до 35C и перемешивание при 35C в течение 30 мин,0,07 K/мин вплоть до 10C, быстрое нагревание вплоть до 15C и перемешивание при 15C в течение 30 мин,0,07 K/мин вплоть до -15C. Сразу после достижения конечной температуры -15C всю суспензию полностью отфильтровывают на вакуум-фильтре, получающийся в результате осадок на фильтре промывают при использовании 550 г холодного (5-7C) этанола и в заключение высушивают в течение 2 дней в вакууме (200 мбар) при комнатной температуре в эксикаторе. 1011,6 г высушенных кристаллов выделяют в соответствии с выходом 92% (затравочные кристаллы не учитываются). После этого высушенные кристаллы просеивают (таблица). Вторая стадия - термодинамически контролируемая кристаллизация фракции, обогащенной гидрохлоридом (R)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметилсгмина. Фракции 07EW075.3 и 07EW075.4 (таблица) перемешивают, получая 312,4 г кристаллов следующего далее состава(S)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2 ил)диметиламина 14,8%). Данные кристаллы растворяют в 3755 г этанола при 55C при перемешивании(200 об./мин). Получающийся в результате раствор охлаждают до 48C и затравливают при использовании 13,7 г кристаллов гидрохлорида (R)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2 ил)диметиламина. Смесь сначала перемешивают в течение 1 ч при 46C, а после этого охлаждают до 0C при контролируемом линейном изменении температуры 0,2 K/мин. Получающуюся в результате суспензию непосредственно отфильтровывают при 0C на вакуум-фильтре, осадок на фильтре промывают при использовании 150 г холодного этанола (5-7C), а в заключение высушивают в вакууме в эксикаторе при комнатной температуре. Это приводит к получению 206,4 г кристаллов гидрохлорида (R)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6 тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина при эи = 93,8% (состав: гидрохлорид (R)-(4-имино-6 метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина 96,6%, гидрохлорид (S)-(4-имино-6-метил 1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина 3,1%). Выход на второй стадии составляет 66,1% (затравочные кристаллы не учитываются). Для увеличения выхода способа тот же самый способ реализуют подобным образом при использовании фракции, обогащенной гидрохлоридом (S)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2 ил)диметиламина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ выделения энантиомерных компонентов из смеси энантиомеров (R) и (S), где смесью энантиомеров является смесь (R)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина(1) и (S)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламина (2), посредством проведения кристаллизации, контролируемой по размеру частиц, включающий стадии:(a) получения раствора указанной смеси энантиомеров (R) и (S) в растворителе в отсутствие какихлибо дополнительных добавок или агентов;(b) одновременного или последовательного затравливания раствора стадии (а) затравочными кристаллами энантиомера (R) и затравочными кристаллами энантиомера (S), где затравочные кристаллы энантиомера (R) отличаются по размеру от затравочных кристаллов энантиомера (S), что обеспечивает отделение кристаллов, состоящих из смеси, обогащенной энантиомером (R), от кристаллов, состоящих из смеси, обогащенной энантиомером (S);(c) индуцирования одновременной кристаллизации энантиомера (R) и энантиомера (S) и(d) отделения кристаллов, образованных из смеси, обогащенной энантиомером (R), от кристаллов,образованных из смеси, обогащенной энантиомером (S), в результате разделения кристаллов по размерам. 2. Способ по п.1, в котором разделение кристаллов по размерам на стадии (d) осуществляют в результате просеивания, плавления или осаждения. 3. Способ по п.2, в котором разделение кристаллов по размерам на стадии (d) осуществляют в результате просеивания. 4. Способ по п.1, дополнительно включающий стадии:(e) растворения выделенных кристаллов, образованных из смеси, обогащенной энантиомером (R), в растворителе в отсутствие каких-либо дополнительных добавок или агентов и, отдельно от этого, растворения выделенных кристаллов, образованных из смеси, обогащенной энантиомером (S), в растворителе в отсутствие каких-либо дополнительных добавок или агентов;(f) затравливания раствора энантиомера (R) затравочными кристаллами энантиомера (R) и, отдельно от этого, затравливания раствора энантиомера (S) затравочными кристаллами энантиомера (S);(g) индуцирования кристаллизации энантиомера (R) и, отдельно от этого, индуцирования кристал-5 018508(h) выделения кристаллов, состоящих из смеси, дополнительно обогащенной энантиомером (R), и,отдельно от этого, выделения кристаллов, состоящих из смеси, дополнительно обогащенной энантиомером (S). 5. Способ по любому из пп.1-4, где смесь энантиомеров (R) и (S) представляет собой рацемат энантиомеров (R) и (S). 6. Способ по любому из пп.1-5, где смесь энантиомеров (R) и (S) представляет собой рацемат энантиомеров (R) и (S), образующий конгломерат. 7. Способ по любому из пп.1-6, где раствор "маточной жидкости", остающийся после стадии (d) и/или стадии (h), отправляют на рецикл в качестве раствора стадии (а) и/или пополняют для образования раствора стадии (а) перед стадией (b) и весь способ полностью повторяют. 8. Способ по любому из пп.1-7, где растворитель стадии (а) и/или стадии (е) выбирают из группы,состоящей из воды и органических растворителей. 9. Способ по п.8, где органический растворитель выбирают из группы, состоящей из алифатических или ароматических углеводородов, спиртов, сложных эфиров, кетонов и их смесей. 10. Способ по п.9, где спирт выбирают из группы, состоящей из этанола, метанола, пропанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола и их смесей. 11. Способ по п.10, где спиртом является этанол. 12. Способ по п.9, где кетоны выбирают из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона и их смеси. 13. Способ по любому из пп.1-12, где (R)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2 ил)диметиламин и (S)-(4-имино-6-метил-1,4,5,6-тетрагидро[1,3,5]триазин-2-ил)диметиламин присутствуют в виде солей хлористо-водородной кислоты.