Способ реакционной кристаллизации для улучшения размера частиц

1 Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к способу одновременного синтеза соединения и выделения продукта в процессе кристаллизации,который контролирует размер частицы. Патент США 5314506, включенный в описание в качестве ссылки, предлагает способ соударения струйных течений жидкостей в способе непрерывной кристаллизации для достижения высокой интенсивности микросмешения жидкостей так, чтобы получить гомогенный состав перед началом зародышеобразования. Этот способ позволяет прямую кристаллизацию частиц с высокой площадью поверхности с высокой чистотой и стабильностью. Размер частиц можно контролировать, варьируя концентрацию растворов, температуру и скорость раствора через форсунки. Данным способом можно получить соединения от 5 до 1000 мкм.WO 00/44468, включенный в описание в качестве ссылки, описывает аппаратуру и способ кристаллизации частиц с субмикронным размером с введением ультразвукового зонда вместе с ударными струями. Использование устройства с ударными струями, необязательно с ультразвуковым зондом, для достижения высокой интенсивности смешения, связанного с химической реакцией,для обеспечения нового химического соединения с контролируемым размером частиц кристаллических материалов является новым. Краткое изложение изобретения Настоящее изобретение предлагает способ получения и кристаллизации фармацевтических соединений или их промежуточных продуктов,который непосредственно дает кристаллы конечного продукта с высокой площадью поверхности со значительно улучшенной стабильностью и чистотой и посредством этого исключает необходимость последующего высокоинтенсивного измельчения, чтобы отвечать требованиям биологической доступности. Удаляя необходимость измельчения, новый струйный способ избегает совместно действующих проблем шума и пылеобразования, снижает потери и экономит время и дополнительные расходы, возникающие во время измельчения. Он также устраняет дополнительную возможность контакта персонала с весьма сильнодействующим фармацевтическим средством или вредных воздействий на неустойчивые соединения. Маленький размер частиц, достигаемый с помощью струйного способа, является согласующимся внутри одного цикла и воспроизводимым между циклами. Воспроизводимость является отличительным свойством данного способа, что не является обычным для способов "обратного добавления",типично используемых для получения небольших кристаллов. Чистые частицы с высокой площадью поверхности, которые получаются из струйного способа, также показывают лучшую кристалли 003261 2 ческую структуру по сравнению с частицами,полученными посредством способов стандартной медленной кристаллизации плюс измельчение, используя исходные соединения с одинаковым качеством и видом. Улучшения кристаллической структуры приводят к уменьшению скорости разложения и, следовательно, более длительному сроку годности при хранении кристаллизованного продукта или фармацевтической композиции, содержащей кристаллизованное вещество. Настоящее изобретение предлагает способ получения и кристаллизации химического соединения в непрерывном процессе. Более конкретно, данное изобретение относится к использованию ударных струй с целью достижения высокой интенсивности микросмешения растворителей, содержащих химические реагенты, чтобы обеспечить химическую реакцию, которая приводит к получению реакционного продукта в условиях высокого перенасыщения, ведущих к быстрому зародышеобразованию в непрерывном процессе реакции и кристаллизации. Зародышеобразование и осаждение можно инициировать, используя влияние уменьшения температуры на растворимость соединения, которое необходимо кристаллизовать, в конкретном растворителе (терморегулирование), или пользуясь преимуществом характеристик растворимости соединения в смесях растворителей,или какой-либо комбинацией двух методов. Далее, продукт реакции обычно будет весьма нерастворим в конечном растворителе или комбинации растворителей. Новый способ по настоящему изобретению обеспечивает прямую кристаллизацию частиц с высокой площадью поверхности с высокой чистотой и стабильностью. Данное изобретение предлагает способ синтеза и кристаллизации химического соединения, включающий контактирование одного или более струйных течений (потоков) раствора первого реакционноспособного промежуточного соединения в первом растворителе и одного или более струйных течений раствора второго реакционноспособного промежуточного соединения во втором растворителе, причем указанные струйные течения соударяются, чтобы создать сильную турбулентность в точке их соударения при таких условиях температуры и давления, которые обеспечивают взаимодействие указанных первого и второго реакционноспособных промежуточных соединений с получением продукта; и выбор указанного первого и второго растворителей так, чтобы указанный продукт имел ограниченную растворимость в смеси указанных первого и второго растворителей; и соударение указанных струйных течений для создания высокой турбулентности в точке их столкновения, и каждое струйное течение 3 имеет достаточную линейную скорость для достижения высокой интенсивности микросмешения указанных растворов, с последующим взаимодействием первого и второго реакционноспособных промежуточных соединений, с последующим зародышеобразованием указанного продукта и получением маленьких кристаллов с контролируемым размером частиц. В другом аспекте данное изобретение также предлагает способ, где одно из указанных реакционноспособных промежуточных соединений, первое и второе, представляет собой основное промежуточное соединение, а другое промежуточное соединение является кислотным промежуточным соединением. В другом аспекте данное изобретение также предлагает способ, где одно из указанных реакционноспособных промежуточных соединений, первое или второе, представляет собой цвиттерион, а другое промежуточное соединение является кислотой. Данное изобретение далее предлагает способ, где одно из указанных реакционноспособных промежуточных соединений, первое или второе, представляет собой цвиттерион, а другое промежуточное соединение является основанием. В другом аспекте данное изобретение также предлагает способ, где одно из указанных реакционноспособных промежуточных соединений, первое или второе, является органической солевой формой, а другое промежуточное соединение является нейтрализующим кислотным соединением. В другом аспекте данное изобретение также обеспечивает способ, где одно из указанных,первого или второго, реакционноспособных промежуточных соединений является органической солевой формой, а другое промежуточное соединение является нейтрализующим основным соединением. Данное изобретение также предлагает способ, где указанный синтез приводит к образованию или разрыву ковалентной связи, и где продукт или его соответствующая солевая форма кристаллизуется. Настоящее изобретение также предлагает способ, где указанный первый раствор представляет собой раствор фармацевтической солевой формы, а указанный второй раствор является раствором, содержащим либо кислоту, либо основание. Например, раствор вориконазол камфорсульфоната может реагировать с раствором ацетата натрия с получением вориконазола в виде свободного основания с контролируемым размером частиц. Такая реакция известна как превращение в свободное основание или конверсия в свободное основание. Способ также относится к конверсии в свободные кислоты обработкой фармацевтической солевой формы кислотой с получением свободной кислоты. Солевые формы включают, но не ограничиваются ими, соединения, содержащие анионы, такие 4 как гидрохлорид, ацетат, безилат, цитрат, гидробромид, D или L лактат, мезилат, сукцинат,камфорсульфонат, сульфат, D или L тартрат,стеараты, тозилаты, и катионы, например кальция, калия, натрия и этилендиамина. В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ, где указанное химическое соединение, которое необходимо получить,представляет собой фармацевтически приемлемую солевую форму с ионным компонентом,выбранным из группы, состоящей из гидрохлорида, ацетата, безилата, цитрата, гидробромида,D или L лактата, мезилата, сукцината, камфорсульфоната, сульфата, D или L тартрата, стеарата, тозилата, катионы выбирают из кальция, калия и натрия; и этилендиамина. В одном аспекте изобретение предлагает способ, где указанное химическое соединение,которое необходимо получить, представляет собой ципразидон гидрохлорид моногидрат. В другом аспекте данное изобретение предлагает способ, где одно реакционноспособное промежуточное соединение представляет собой ципразидон в виде свободного основания, а другое реакционноспособное промежуточное соединение представляет собой водный раствор хлористо-водородной кислоты. В другом аспекте изобретение предлагает способ, где указанный продукт, который необходимо получить, представляет собой вориконазол в виде свободного основания. В дальнейшем аспекте, данное изобретение предлагает способ,где основное промежуточное соединение выбирают из, но не ограничиваются этим, ацетата натрия, ацетата калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, а указанное кислотное промежуточное соединение представляет собой соль вориконазол R-(-)-камфорсульфоновой кислоты. В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ, где соединение, которое необходимо кристаллизовать, представляет собой 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.O2,11.O4,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен L-тартрат. Далее, изобретение относится к способу, где первое реакционноспособное промежуточное соединение представляет собой 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.O2,11.O4,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен в виде свободного основания, а второе реакционноспособное промежуточное соединение представляет собой L-винную кислоту. В другом аспекте данное изобретение предлагает способ, где требуемый продукт находится в форме кристаллических агрегатов,которые имеют контролируемый размер. В другом аспекте изобретение предлагает способ, где линейная скорость струйных течений равна, по меньшей мере, 5 м/с. В дополнительном аспекте, изобретение предлагает способ, где указанный продукт сольватирован. В другом аспекте данное изобретение предлагает ультразвуковой 5 зонд вместе с ударными струями для достижения высокой интенсивности микросмешения. Краткое описание рисунков Вариант осуществления изобретения был выбран для целей иллюстрации и описания и показан на прилагаемых рисунках, образуя часть описания, где фиг. 1 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую систему для получения кристаллов, изображающую камеру распыления 3, передающую линию 4, сосуд для перемешивания 5, перемешивающее устройство 6 и место ввода двух жидкостей 1 и 2 в систему. После микросмешения в камере распыления, вещество выходит из камеры распыления,как изображено на фиг. 1, поступает в сосуд для перемешивания 5 либо непосредственно, либо через передающую линию 4, и после соответствующего времени старения, суспензия продукта вытекает из сосуда, как показывает стрелка А. В другом варианте осуществления изобретения, показанном на фиг. 2, две жидкости 11 и 12 попадают непосредственно в сосуд для перемешивания 13, содержащий жидкость, которая является растворителем или антирастворителем,где форсунки 16 выпускают жидкие струйные течения, которые соударяются и подвергаются микросмешению рядом с вытекающим потоком мешалки 15. Детальное описание изобретения Новый способ по данному изобретению включает использование форсунок для создания соударения струйных течений жидкостей и посредством чего достигается высокая интенсивность микросмешения и взаимодействие жидкостей перед зародышеобразованием в процессе кристаллизации. Для микросмешения двух или более жидкостей можно использовать две или более форсунок. Предпочтительно две форсунки используют для микросмешения двух жидкостей. Когда используются две форсунки, предпочтительно два соударяющихся струйных течения должны располагаться, по существу, диаметрально противоположно друг другу, т.е. они должны находиться под углом, равным или близким к 180, друг к другу при виде сверху. Фиг. 1 показывает один вариант воплощения данного изобретения, где применяют две форсунки; жидкости 1 и 2 поступают в камеру распыления 3, где происходит микросмешение. Независимо от количества используемых форсунок, струйные сопла следует располагать так, чтобы потоки жидкостей, которые они выпускают, сталкивались бы либо внутри камеры распыления, либо непосредственно в сосуде для перемешивания. Струи жидкостей должны соударяться для создания непосредственного соударения с высокой турбулентностью; концентрические или сходящиеся форсунки, как правило, создают недостаточную турбулентность для достижения требуемого микросмешения. Когда две форсунки используют с камерой рас 003261 6 пыления, как показано на фиг. 1, два струйных сопла предпочтительно устанавливают так, что они располагаются, по существу, диаметрально противоположно друг другу с их выпускными наконечниками, направленными лицом друг к другу; т.е. два струйных сопла находятся под углом, равным или близким к 180, друг к другу при виде сверху. Предпочтительно, каждое выпускное сопло форсунки может иметь небольшой угол вниз от горизонтали, равный примерно 10, чтобы помочь вытекающему веществу двигаться вниз и из камеры. Таким же образом, два струйных сопла,помещенные непосредственно внутри сосуда для перемешивания, предпочтительно устанавливают так, что они находятся, по существу,диаметрально противоположно друг другу, причем их выпускные наконечники направлены лицом друг к другу. Когда струйные сопла располагаются таким образом, каждое сопло может иметь небольшой наклон вверх или вниз от горизонтали, равный от 0 до примерно 15, но предпочтительно два сопла имеют просто достаточный наклон вниз от горизонтали (приблизительно 13) для гарантирования, что поток жидкости из одного сопла не будет входить в выходное отверстие противоположного сопла,что может вызвать кристаллизацию в форсунке. Использование ультразвукового зонда вместе с ударными струями помогает достигнуть высокой интенсивности микросмешения в непрерывном процессе. Одно струйное сопло используется для транспортировки одной из двух жидкостей из внешнего источника в камеру, а другое используется, чтобы аналогичным образом транспортировать другую жидкость. Расстояние между наконечниками сопла внутри камеры распыления или сосуда для перемешивания должно быть таким, чтобы гидродинамическая форма каждого струйного течения жидкости оставалась, по существу, целой до точки соударения. Следовательно, максимальное расстояние между наконечниками сопла будет изменяться в зависимости от линейной скорости жидкостей внутри струйных сопел. Чтобы получить хорошие результаты для в общем смысле невязких жидкостей, линейная скорость в струйных соплах должна быть, по меньшей мере, примерно 5 м/с, более предпочтительно выше 10 м/с и наиболее предпочтительно от примерно 20 до 25 м/с, хотя верхний предел линейной скорости ограничивается только практическими трудностями при их достижении. Линейную скорость и скорость потока можно контролировать различными известными методами, такими как изменение диаметра входной трубки и/или диаметра выпускного отверстия сопла, и/или изменение мощности внешней силы, которая двигает жидкость в и через сопло. Каждым устройством форсунки можно управлять независимо, чтобы добиться требуемого соотношения окончатель 7 ного жидкого состава. Когда требуемое отношение потока из одной форсунки к другой отличается от единицы, предпочтительно разницу компенсируют соответствующим расположением по размерам входных труб. Например, если требуется объемное соотношение раствора сырья к антирастворителю, равное 4:1, входная труба, подающая раствор сырья, должна быть в два раза больше диаметра входной трубы, подающей антирастворитель. Когда струйные течения соударяются внутри камеры распыления,время пребывания жидкости внутри камеры распыления типично очень короткое, т.е. менее чем 10 с. Передающая линия 4, как показано на фиг. 1, может использоваться или не использоваться для доставки жидкой смеси в сосуд для перемешивания 5 из камеры распыления. Растворитель, антирастворитель или их смеси, необязательно содержащие затравку или необязательно нагретые, для достижения оптимальных результатов могут быть помещены внутрь сосуда для перемешивания в начале процесса перед тем,как подвергнутые микросмешению жидкости поступают в сосуд для перемешивания; этот метод особенно предпочтителен, когда струйные течения непосредственно соударяются в сосуде для перемешивания. Дигерирование кристаллов (созревание Оствальда, улучшение структуры поверхности) происходит внутри сосуда для перемешивания. Используемые в настоящем изобретении растворители предпочтительно являются смешивающимися. Первый растворитель и второй растворитель могут быть идентичными при условии, что конечный продукт имеет ограниченную растворимость в общем растворителе. В обычном случае, первый и второй растворители не являются одинаковыми, первый растворитель подготавливают, чтобы растворить одно реакционноспособное промежуточное соединение, и второй растворитель - второе реакционноспособное промежуточное соединение. По меньшей мере, один из растворителей должен являться"антирастворителем", который выбирают по его относительно низким сольватирующим свойствам по отношению к продукту. Хотя данное изобретение было проиллюстрировано получением и кристаллизацией фармацевтических солей, специалисту в данной области будет очевидно, что описанный здесь способ применим для получения многих типов небольших молекул с контролируемым размером частиц. Способ особенно полезен для одностадийных реакций, которые протекают с высокой скоростью при умеренных условиях, например, при солеобразовании, превращении в свободное основание и нуклеофильных реакциях. В настоящем изобретении, в определенных случаях, первый и второй растворители могут быть идентичными. Это было продемонстрировано и применено, когда оба, первое и второе,реакционноспособные промежуточные соеди 003261 8 нения растворимы в указанном растворителе, но чей реакционный продукт или полученная в результате солевая форма весьма нерастворимы в указанном растворителе. В таком случае, для процесса реакционной кристаллизации растворитель действует в качестве как растворителя,так и антирастворителя. Следующие примеры приводятся с целью иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничения объема или духа настоящего изобретения. Примеры Пример 1. Взаимодействие и кристаллизация ципразидона для достижения требуемой солевой формы. Ципразидон (CAS-138982-67-9) в виде свободного основания (3,7 г) растворяют в 200 мл (55 объемов) тетрагидрофурана (ТГФ) в 250 мл трехгорлой круглодонной колбе и кипятят с обратным холодильником при 65 С в течение 20 мин. Проводят горячее фильтрование раствора через воронку Бюхнера со спекшимся стеклом. Насыщенный раствор добавляют в 2 л стеклянный сосуд с рубашкой, предварительно нагретый до температуры рубашки 80 С, и оборудованный парциальным конденсатором горячего орошения. Нижнее выходное отверстие этого сосуда соединяют с насосом, откуда жидкость качают в струйное сопло с наружным диаметром (н.д.) 1/16 (0,02 дюйма, внутренний диаметр(в.д.) (0,5 мм. Во второй 2 л сосуд с рубашкой,температуру которого поддерживают при 25 С,добавляют 200 мл водного 0,8 мас.% раствора НСl. Нижнее выходное отверстие второго сосуда соединяют со вторым струйным соплом с н.д. 1/16 (0,02 дюйма в.д. (0,5 мм. Форсунки закрепляют внутри 1-литрового приемного сосуда с рубашкой и располагают диаметрально противоположно друг другу с расстоянием примерно 1 см между двумя форсунками так, чтобы потоки жидкостей встречались в точке соударения,чтобы создать вертикальную пленку соударения. Температуру 1-литрового приемного сосуда с рубашкой поддерживают при 20 С, и в начале цикла он пустой. Ударные струи начинали работать со скоростью потока 120 мл/мин для раствора ТГФ и 115 мл/мин для раствора НСl. Линейные скорости равны 9,9 м/с и 9,5 м/с для растворов ТГФ и НСl соответственно. Раствор взвеси собирают в приемном сосуде с уровнем объема в итоге поднимающимся выше форсунок. В приемном сосуде для обеспечения перемешивания используют турбинную мешалкуRushton со скоростью 200 об/мин. Взвеси дают стареть в течение 36 мин. Кристаллы фильтруют и промывают 150 мл деионизированной (ди) воды и сушат в кристаллизаторе в течение ночи. Рентгеноструктурный анализ (РСА) и дифференциальная сканирующая калориметрия(ДСК) показывают, что способом реакционной кристаллизации с ударными струями получают правильную форму ципразидон гидрохлорид 9 моногидрата. Кристаллы высушенного порошка просеивают через сито 600 мкм как средство для разделения частиц. Частицы анализируют методом Malvern, используя гексан в качестве диспергатора. Результаты анализа размера частиц показывают, что 90% частиц, D90, по объему имеют размер менее 83 мкм, в то время как среднеобъемный диаметр, D[4,3], равен 43 мкм. Частицы с диаметрами менее чем 0,9 мкм не обнаруживаются, показывая, что мелочь не образуется. Пример 2. Взаимодействие и кристаллизация ципразидона для достижения требуемой солевой формы, чтобы получить предпочтительный размер частиц. Реакционную кристаллизацию по примеру 1 проводят со следующими изменениями: используют 60 объемов ТГФ относительно ципразидона в виде свободного основания. Температуру ципразидона в виде свободного основания в растворе ТГФ поддерживают при 60 С. Горячее фильтрование не проводят перед получением раствора ципразидона в 2 л сосуде. Температуру водного раствора НСl поддерживают при 15 С, в то время как температуру приемного сосуда поддерживают при 30 С. Скорости потоков раствора ципразидона в виде свободного основания в ТГФ и водного раствора НСl равны 120 мл/мин и 100 мл/мин, соответственно, и цикл длится в течение 3 мин. Время старения кристаллов равно 2 мин. Кристаллы фильтруют под вакуумом, промывают 160 мл д.и. воды и сушат воздухом. РСА и ДСК показывают, что способом реакционной кристаллизации получают правильную форму соли ципразидона с НСl. Кристаллы просеивают через сито 600 мкм для разделения частиц и частицы анализируют методом Malvern, используя гексан в качестве диспергатора. Результаты анализа размера частиц показывают,что 90% частиц по объему имеют размер менее чем 41 мкм, в то время как среднеобъемный диаметр, D[4,3], равен 22,5 мкм. Частицы с размером менее чем 1,0 мкм не обнаруживаются,показывая, что мелочь не образуется. По патенту EU 0965343 А 2 (08.06.1999) наиболее предпочтительный средний размер частиц ципразидон гидрохлорид моногидрата находится в диапазоне 5-30 мкм, полученный посредством операций измельчения, который в настоящем изобретении достигается без необходимости высокоинтенсивного измельчения. Размер частиц,указанный в описании и в формуле изобретения,относится к размеру частиц, определенному с помощью светорассеивания по Malvern. В 15,6 кг образце для сравнения, полученном типичным методом процесса периодической кристаллизации с последующим измельчением с использованием игольчатой дробилки при 10000 об/мин, среднеобъемный диаметр,D[4,3], равен 23,6 мкм, причем 90% частиц по объему имеют размер менее чем 51 мкм, в то 10 время как 5,4% загрузки по объемному распределению имеют размер частиц менее чем 1 мкм,показывая значительно большее количество мелочи. Вещество реакционной кристаллизации, полученное с помощью ударных струй, в обоих примерах 1 и 2, показывает более узкое распределение частиц по размеру с меньшим количеством полученной мелочи при исключении операции измельчения. Пример 3. Взаимодействие и кристаллизация ципразидона для достижения требуемой солевой формы, но с более крупным размером частиц. Реакционную кристаллизацию по примеру 1 модифицируют, чтобы продемонстрировать способность селективно управлять и достигать распределение с более крупным размером частиц. Модификации относительно примера 1: а) используют 3,1 г ципразидона в виде свободного основания, растворенного в 65 объемах ТГФ,b) горячее фильтрование не проводят при получении раствора ципразидона в виде свободного основания в ТГФ, и с) время старения полученных в результате кристаллов, после периода соударения, равно 55 мин до фильтрования. Кристаллы фильтруют под вакуумом, промывают 150 мл д. и. воды и сушат воздухом. Сухие частицы ципразидон гидрохлорид моногидрата были свободно текучими. Микроскопия показывает образование однородного распределения кристаллических агрегатов, что дает превосходные фильтрование и свойства порошка, например сыпучесть. Таким образом, данный метод может влиять на степень агрегации и обеспечивать преимущества характеристикам для обработки в сыпучем виде. Порошок не просеивали через сито перед исследованием светорассеянием по Malvern, поскольку он не требует разделения. Среднеобъемный размер частиц D[4,3] равен 104 мкм, причем 90% по объему, D90,имеет размер менее чем 210 мкм. Частицы с размером менее чем 1,0 мкм не обнаруживаются, показывая, что мелочь не образуется. Пример 4. Взаимодействие - кристаллизация соли вориконазол камфорсульфоновой кислоты до вориконазола в виде свободного основания (патент США N 5 567 817; CAS-13723462-9). 28,75 г соли вориконазол и R-(-)камфорсульфоновой кислоты растворяют в 120 мл смеси этанола и деионизированной воды с 50:50 объемным соотношением и помещают в 2 л сосуд с рубашкой, приведенный в равновесие при 30 С. 4 л водного раствора ацетата натрия(3,4 мас.%) помещают в сосуд из нержавеющей стали для работы под давлением при комнатной температуре и создают давление до 26 psig (178 кПа) азотом. К каждому сосуду присоединяют индивидуальные форсунки, установленные в камере, аналогично с конфигурацией, изображенной на фиг. 1. Форсунки имеют н.д. 1/16 дюйма (1,6 мм) и в. д. 0,02 дюйма (0,5 мм). На 11 чинают пускать поток раствора ацетата натрия через форсунку при 115 мл/мин, контролируя посредством давления азота. Затем через форсунку пускают раствор соли вориконазол камфорсульфоновой кислоты при скорости потока 115 мл/мин. Поток двух растворов создает зону соударения между двумя струями, и наблюдается образование белого кристаллического вещества в камере соударения, которое стекает вниз в приемный сосуд, приведенный в равновесие до 5 С. Форсунки работают до тех пор, пока не израсходуется раствор соли вориконазола. Взвесь подвергают старению в течение 10 мин, затем ее фильтруют под вакуумом и промывают 70 мл д.и. воды. Кристаллы сушат в вакуумной печи при 50 С и 10 дюймах Нg (33,87 кПа) с выпусканием воздуха в течение 24 ч. Высушенный материал просеивают через сито 30 меш (600 мкм) в качестве средства разделения частиц. Дифференциальная сканирующая калориметрия и рентгеноструктурный анализ подтверждают полную конверсию в вориконазол в виде свободного основания. Непрореагировавший вориконазол камфорсульфонат не определяется. Анализ размеров сухих частиц (SympaTech) обнаруживает среднеобъемный диаметр 22 мкм, причем 90% частиц (D[v,0.9]) имеют размер менее чем 41 мкм и 50% частиц(D[v,0.50]) - менее чем 18 мкм. Описание продукта, обычно получаемого с помощью струйной мельницы, дает 90% менее чем 130 мкм и 50% менее чем 50 мкм. Пример 5. Реакционная кристаллизация 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.O2,11.O4,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена для достижения требуемой солевой формы и размера частиц с использованием погруженных ударных струй. 1,006 г 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.O2,11.O4,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в виде свободного основания растворяют в 30 мл этилацетата и 5 мл метанола в конической пробирке для центрифуги и выдерживают при комнатной температуре. В отдельной конической пробирке для центрифуги растворяют 0,96 г (L)-винной кислоты в 40 мл метанола при комнатной температуре. Приемный сосуд содержит 250 мл метанола и 250 мл этилацетата, к которым в качестве затравки добавляют 20 мг измельченного на струйной мельнице 5,8,14-триазатетрацикло(L)-тартрата. Затравка имеет среднеобъемный диаметр 2,7 мкм. Приемный сосуд оборудован магнитной мешалкой, чтобы суспендировать затравку в метанол-этилацетатной системе растворителей. Устройство ударных струй погружают в приемный сосуд, причем обе форсунки имеют внутренние диаметры 0,007 дюйма (0,17 мм) (внутр. диам.). 12 Инициируют поток чистого метанола и этилацетата через их соответствующие форсунки при 20 мл/мин в течение 5 с из отдельных емкостей,чтобы установить стационарный поток. С помощью двух трехходовых кранов подают раствор 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.O2,11.O4,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в виде свободного основания и (L)-винную кислоту,чтобы они соударялись друг с другом при одинаковой скорости потока, равной 20 мл/мин. Скорости через форсунки равны 13,4 м/с. После 1 мин соударения потоки останавливают и полученную в результате суспензию выдерживают в перемешиваемой емкости в течение 5 мин. Суспензию фильтруют под вакуумом и сушат при 40 С в течение ночи и разделяют через сито 500 мкм. Полиморфное исследование рентгеноструктурным анализом обнаруживает, что она имеет требуемую полиморфную форму. Анализ размера частиц(Aerosizer) приводит к среднеобъемному диаметру, равному 10 мкм с узким распределением частиц по размеру: 5% частиц имеют размер менее чем 5 микрон и 95% частиц - менее, чем 15 мкм. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза и кристаллизации химического соединения путем осуществления соударения одной или более струй раствора первого реакционноспособного промежуточного соединения в первом растворителе с одной или более струями раствора второго реакционноспособного промежуточного соединения во втором растворителе с образованием турбулентности в точке соударения струй при таких температуре и давлении, которые обеспечивают взаимодействие указанных первого и второго реакционноспособных промежуточных соединений и получение кристаллов продукта, при этом первый и второй растворители выбирают так,чтобы указанный продукт имел ограниченную растворимость в смеси указанных первого и второго растворителей. 2. Способ по п.1, где одно из указанных реакционноспособных промежуточных соединений представляет собой основное промежуточное соединение, а другое промежуточное соединение представляет собой кислотное промежуточное соединение. 3. Способ по п.1, где одно из указанных реакционноспособных промежуточных соединений представляет собой цвиттерион, а другое промежуточное соединение представляет собой кислоту. 4. Способ по п.1, где одно из указанных реакционноспособных промежуточных соединений представляет собой цвиттерион, а другое промежуточное соединение представляет собой основание. 5. Способ по п.1, где одно из указанных реакционноспособных промежуточных соединений представляет собой форму органической соли, а другое промежуточное соединение представляет собой нейтрализующее кислотное соединение. 6. Способ по п.1, где одно из указанных реакционноспособных промежуточных соединений представляет собой форму органической соли, а другое промежуточное соединение представляет собой нейтрализующее основное соединение. 7. Способ по п.1, где указанное химическое соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль, выбранную из группы, состоящей из гидрохлорида, ацетата, безилата, цитрата, гидробромида, D или L лактата,мезилата, сукцината, сульфата, D или L тартрата, стеарата, тозилата, кальция, калия, натрия и этилендиамина. 8. Способ по п.1, где указанное химическое соединение получают в форме кристаллических агрегатов, которые имеют контролируемый размер. 9. Способ по п.2, где одно реакционноспособное промежуточное соединение представляет собой ципразидон в виде свободного основания, а другое реакционноспособное промежуточное соединение представляет собой водный раствор НСl. 10. Способ по п.1, где указанное химическое соединение представляет собой ципразидон гидрохлорид моногидрат. 11. Способ по п.1, где указанное химическое соединение представляет собой вориконазол в виде свободного основания. 14 12. Способ по п.2, где основное промежуточное соединение выбирают из ацетата натрия,ацетата калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, и указанное кислотное промежуточное соединение представляет собой соль вориконазол R-(-)камфорсульфоновой кислоты. 13. Способ по п.1, где, по меньшей мере,одно из указанных струйных течений направлено примерно на 10 вниз от горизонтали, чтобы избежать кристаллизации указанного продукта в форсунке. 14. Способ по п.1, где указанное химическое соединение, полученное при кристаллизации, является сольватированным. 15. Способ по п.2, где одно из реакционноспособных промежуточных соединений представляет собой 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.O2,11.О 4,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен в виде свободного основания и другое реакционноспособное промежуточное соединение представляет собой раствор L-винной кислоты. 16. Способ по п.1, где указанное химическое соединение представляет собой 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.О 2,11.O4,9]гексадека 2(11),3,5,7,9-пентаен (L)-тартрат. 17. Способ по п.1, где линейная скорость струйных течений равна, по меньшей мере, 5 м/с. 18. Способ по п.1, где вместе с указанными соударяющимися струйными течениями включается ультразвуковой зонд.