Препарат из покрытых частиц.

1 Это изобретение относится к усовершенствованному фармацевтически первоклассному препарату 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, на который ссылаются здесь далее как на оланзапин, и к способам его получения. Оланзапин проявил себя как многообещающий для лечения больных психозом и в настоящее время опробуется для этой цели. Некоторые препараты оланзапина в виде таблеток известны, как описано в патенте США 5229382. Однако были желательны усовершенствованные оральные препараты ввиду чувствительности оланзапина к влаге, его метастабильного характера, тенденции оланзапина к нежелательному изменению цвета в известном препарате в виде таблеток, то есть в препарате, раскрытом в 5229382, и из-за удивительно сильного основного свойства оланзапина. Особенно желательным был фармацевтически первоклассный препарат из гранул или микрочастиц. Возможность создания такого гранулированного препарата, в частности, подвергалась сомнению в свете усиленного эффекта поверхностного контакта с воздухом и влагой окружающейcреды и относительно большой удельной поверхности, свойственной гранулированному препарату. Изменение цвета и появление крапчатости не дают увеличения числа всех сопутствующих веществ; однако появление и изменение цвета считается, как правило, фармацевтически нежелательными. Изменение цвета могло быть особенно нежелательным для пациентов, страдающих от состояний психоза. Действительно, пациент, наиболее подходящий для приема оланзапина, является пациентом, страдающим от галлюцинаций, бредов и утраты связи с реальностью. Поэтому препарат, имеющий постоянный цвет и вид, является наиболее желательным. Было обнаружено, что непосредственное покрытие вещества оланзапина одним или несколькими тщательно выбранными полимерами может обеспечить лекарственный материал,который является стойким к такому изменению цвета, когда его используют в составе препарата как гранулу. Кроме того заявляемое изобретение является полезным для препаратов в виде таблеток, где промежуточное покрытие таблеток является нежелательным. Заявляемое изобретение обеспечивает фармацевтически первоклассный твердый оральный препарат, содержащий оланзапин в качестве активного ингредиента с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, где оланзапин покрывают полимером, выбранным из группы, состоящей из цетилового спирта, воска на основе сложных цетиловых эфиров, воска карнаубы, шеллака,пчелиного воска, стеарата магния, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюло 001610 2 зы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера диметиламиноэтилметакрилата и метилакрилата, сополимера этилакрилата-метилметакрилата, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы. Особенно предпочтительно, когда покрытие оланзапина не содержит полиэтиленгликоля. Особенно желательно, когда твердый оральный препарат является гранулой. Может быть желательным, чтобы препарат был микрочастицей. Оланзапин, сильное соединение, обнаруживающее многообещающую активность для использования при лечении больных психозом,имеет тенденцию быть метастабильным, подвергаться фармацевтически нежелательному изменению цвета и требует особого внимания к обеспечению гомогенности законченного твердого препарата. Было обнаружено, что оланзапин подвергается нежелательному изменению цвета, когда контактирует с некоторыми наполнителями,включая порошкообразные смеси. Более того,изменение цвета усиливается под действием окружающих воздушных условий, повышенных температур и влажных окружающих сред. Хотя феномен изменения цвета не дает увеличения числа всех сопутствующих веществ,появление побурения и крапчатости, как правило, считается фармацевтически неприемлемым для коммерческих целей. Более того, изменение цвета вызывает особое беспокойство, когда препарат в виде таблеток назначают на прием больному психозом, который может быть особенно встревожен изменением вида его лекарства. Феномен изменения цвета является особенно острым для гранулированного препарата. Такому препарату свойственно открывать больше оланзапина для доступа окружающей среды или влажности из-за увеличенной внешней поверхности по сравнению с твердым препаратом в виде таблеток. Данное изобретение обеспечивает желательный фармацевтически первоклассный гранулированный препарат. Было обнаружено, что покрытие соединения оланзапина полимером, выбранным из группы, состоящей из цетилового спирта, воска на основе сложных цетиловых эфиров, воска карнаубы, шеллака, пчелиного воска, стеарата магния, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера диметиламиноэтилметакрилата и метилакрилата, сополимера этилакрилата-метилметакрилата, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы, в виде основного или промежуточного покрытия (подпокрытия) обеспечи 3 вает однородную физическую стабильность и эффективно предотвращает нежелательный феномен изменения цвета в препарате. Препарат является наиболее предпочтительным в форме таблеток, однако, гранулированный препарат и тому подобное также являются желательными. Наиболее предпочтительными полимерными покрытиями являются гидроксипропилметилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза,метилцеллюлоза и этилцеллюлоза. Особенно предпочтительным полимерным покрытием является гидроксипропилметилцеллюлоза. Особенно предпочтительно, когда препарат содержит наиболее стабильную безводную форму оланзапина, называемую здесь как формаII, (см. ЕР 733635), однако, рассматриваются и другие формы оланзапина. Форма II имеет типичную порошковую рентгенограмму дифракционных полос (дебаеграмму), как представлено следующими межплоскостными расстояниями:d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 Типичным примером рентгенограммы дифракционных полос для формы II является следующее, где d обозначает межплоскостное расстояние и I/I1 обозначает типичные относительные интенсивности: Рентгенограммы дифракционных полос,приведенные здесь, были получены с использованием дифрактометра для порошковой рентгенографии Siemens D5000, имеющего медный источник излучения Ка с длиной волны 1 = 1541 Ангстрем. Препарат изобретения предпочтительно содержит по существу чистую форму II в качестве активного ингредиента. Как используется здесь, выражение "по существу чистая" относится к форме II, связанной с менее, чем около 5% нежелательной полиморфной формы оланзапина (которую упоминают здесь как "Нежелательную форму"),предпочтительно с менее, чем 2% нежелательной формы и более предпочтительно с менее,чем 1% нежелательной формы. Кроме того, "по существу чистая" форма II будет содержать менее, чем около 0,5% сопутствующих веществ,где "сопутствующие вещества" относятся к нежелательным химическим примесям или остаточному органическому растворителю. В частности, "по существу чистая" форма II предпочтительно имеет содержание ацетонитрила менее, чем около 0,05%, более предпочтительно менее, чем около 0,005% ацетонитрила. Как используется здесь, термин "млекопитающее" будет относится к млекопитающим класса высших позвоночных. Термин "млекопитающее" включает человека, но не ограничивается только им. Термин "лечение", как используется здесь, включает профилактику указанного состояния или облегчение или устранение состояния, как это общепринято. 5 Форма II является известной наиболее стабильной безводной формой оланзапина и поэтому является важной для коммерческой разработки фармацевтически первоклассных препаратов. Оланзапин может образовывать нежелательную кристаллическую форму в присутствии некоторых растворителей и наполнителей,поэтому при приготовлении составов этого изобретения в высшей степени желательно готовить препарат способом, который не требует растворения вещества оланзапина. Желательная форма II может быть превращена в менее желательные полиморфные формы путем контакта с метиленхлоридом, например. Кроме того, например, полиэтиленгликоль в контакте с веществом оланзапина дает нежелательное изменение цвета, особенно во влажных условиях. Исследования стабильности Непокрытые таблетки, которые хранятся при окружающих условиях приблизительно(23 С и относительная влажность 40%) в матовых бутылках янтарного цвета из полиэтилена высокой плотности, не обнаруживают признаков изменения цвета после 24 месяцев, однако,если бутылку открывают, так что таблетки оказываются открытыми для доступа воздуха из окружающей среды, тогда изменение цвета происходит в течение 5 дней. Новый твердый оральный препарат готовят, используя оланзапин, который покрывают гидроксипропилметилцеллюлозой. Новый препарат контролируют в течение 90 дней хранения в открытом сосуде при 40 С, 60 С,40 С/75%ОВ, при окружающей температуре и 75% OВ и при окружающей температуре и 85%OВ. Покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы, которое не содержит полиэтиленгликоля,является очень предпочтительным для обеспечения того, что изменения цвета не произойдет. Оно обеспечивает эффективный барьер, препятствующий взаимодействию между лекарственным веществом оланзапином и наполнителями,которое иначе могло бы вызывать изменение цвета. Например, покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы обеспечивает достаточный барьер для предотвращения изменения цвета,приписываемого полиэтиленгликолю, который обычно обнаруживают в некоторых фармацевтических наполнителях и покрытиях. Поэтому покрытый гидроксипропилметилцеллюлозой оланзапин является неожиданным и важным компонентом фармацевтически первоклассных твердых оральных препаратов оланзапина. Покрытие лекарственного вещества оланзапина может быть осуществлено с использованием технологий, знакомых специалисту. Например: 1. Распылительная сушка. Смесь оланзапина и полимера в растворителе распыляют в потоке горячего воздуха обычным способом. Это вызывает испарение 6 растворителя, а порошок собирают в сосуде для распылительной сушки. 2. Внешняя жидкая фаза. Смесь оланзапина и полимера, которая находится в виде раствора или суспензии, вливают в жидкую внешнюю фазу. Жидкая внешняя фаза содержит растворитель, который является не смешивающимся или частично не смешивающимся со смесью оланзапин/полимер. После добавления смеси оланзапин/полимер к внешней жидкой фазе полученную двухфазную смесь эмульгируют, например,путем быстрого смешивания. Полученная эмульсия может быть либо стабильной, либо нестабильной. Растворитель может быть удален различными путями, известными специалисту. Например, без ограничения этим, пассивным удалением (испарением во время смешивания),нагреванием, в роторном пленочном испарителе, в вакууме с нагреванием или без него, микроволновой сушкой под вакуумом или без него,сушкой вымораживанием и тому подобное. Специалист может выбрать желательную рецептуру для покрытого оланзапина, используя методики, известные специалисту. Например, для увеличения размера таблетки следует выбрать разбавитель или объемный наполнитель. Специалист может использовать известные методики для выбора объемного наполнителя, который обеспечивает твердость,рыхлость и время дезинтеграции, которое является достаточным для фармацевтического применения. Объемный наполнитель должен быть выбран так, чтобы обеспечить таблетку, которая имеет характеристики, желательные для пациента, а также согласующиеся с применимыми предписанными руководствами. Одним особенно предпочтительным разбавителем или объемным наполнителем является лактоза. Для таких препаратов подходят различные формы лактозы, включая безводную,водную и высушенную распылением формы. Наиболее предпочтительная форма лактозы может быть выбрана на основе желательного растворения, однородности содержания, твердости,рыхлости и времени дезинтеграции. Квалифицированный специалист осведомлен о предписанных требованиях по твердости, рыхлости и времени дезинтеграции и может с помощью известных методик так приспособить разбавитель или объемные наполнители, чтобы достигнуть желательных физических характеристик. Рецептура должна включать связующее для использования на стадии гранулирования. Специалист может выбрать подходящее связующее на основе приемлемой вязкости и желательной гидратации. Для использования в качестве связующего на стадии гранулирования особенно предпочтительна гидроксипропилцеллюлоза. Гидроксипропилцеллюлоза может различаться по размерам частиц. Гидроксипропилцеллюлоза тонкого сорта особенно предпочти 7 тельна для большинства заявленных препаратов. Предпочтительная рецептура включает разрыхлитель (дезинтегратор) для использования при гранулировании, а также в перерабатываемых порошках для облегчения процесса дезинтеграции. Доступны разные сорта, и сорт может быть выбран на основе приемлемой изменчивости серии. Особенно предпочтительным разрыхлителем является кросповидон. Тонкий сорт кросповидона обеспечивает особенно желательную консистенцию между сериями. Специалист может выбрать подходящие сухие связующие, используя известные методики. Такие связующие следует выбирать так,чтобы гарантировать, что удовлетворительная рыхлость будет достигнута. Наиболее предпочтительно, когда сухим связующим является микрокристаллическая целлюлоза, однако, могут быть выбраны другие подходящие сухие связующие. Такая микрокристаллическая целлюлоза может быть в гранулированной форме. Специалист может выбрать подходящую смазку для предотвращения прилипания таблеток к прессующему оборудованию и отдирания их от него. Одной предпочтительной смазкой является стеарат магния. Специалист легко может выбрать другие подходящие водные дисперсионные пленочные покрытия (цветную смесь) для нанесения поверх слоя гидроксипропилметилцеллюлозы. Обычно цветной смесью является сухая смесь ингредиентов, которая может быть диспергирована в воде и использована как водная дисперсия для пленочного покрытия твердых препаратов. Один пример типичной цветной смеси содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и диоксид титана. Для надпечатки готового препарата подходят разнообразные пищевые краски, известные специалисту. Например, одна типичная пищевая краска состоит из шеллака, этилового спирта,изопропилового спирта, н-бутилового спирта,пропиленгликоля, гидроксида аммония и синего красителя FDC. Твердый препарат наиболее предпочтительно готовят с использованием оланзапина,покрытого гидроксипропилметилцеллюлозой. Твердый препарат может быть отполирован с использованием стандартных методов, таких как полирование воском карнаубы, если желательно. Оланзапин эффективен в широком диапазоне дозировок, назначаемая для введения действенная доза зависит от состояния, требующего лечения. Например, при лечении взрослых людей могут быть использованы дозировки от около 0,25 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг и наиболее предпочтительно от 1 до 25 мг в сутки. Разовая суточная доза является обычно достаточной, хотя могут быть назначены для 8 введения дробные дозы. Для лечения расстройств центральной нервной системы подходит диапазон доз от 1 до 30 мг, предпочтительно от 1 до 25 мг в сутки. Меченная радиоактивным изотопом форма II 2-метил-4-(4-метил-1 пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина может быть обнаружена в слюне и таким образом соединение может быть потенциально отслежено в организме пациентов для оценки соответствия. Предпочтительным препаратом изобретения является твердый оральный препарат, содержащий от около 1 до около 25 мг оланзапина в качестве активного ингредиента, где такой твердый оральный препарат готовят с использованием оланзапина, который покрывают гидроксипропилметилцеллюлозой. Особенно предпочтительным является оральный препарат, содержащий от 1 до 25 мг безводного оланзапина формы II в качестве эффективного количества активного ингредиента, при условии, что формуII покрывают гидроксипропилметилцеллюлозой. Наиболее предпочтительно, когда твердый оральный препарат помещают в упаковочные материалы, которые защищают препарат от влаги и света. Например, к подходящим упаковочным материалам относятся янтарно окрашенные бутылки из полиэтилена высокой плотности,янтарно окрашенные стеклянные бутылки и другие контейнеры, изготовленные из материала, который препятствует прохождению света. Наиболее предпочтительно, если упаковка будет содержать пакет осушающего вещества. Контейнер может быть герметизирован пузырчатой алюминиевой фольгой (блистерная упаковка), чтобы обеспечить желательную защиту и гарантировать стабильность продукта. Материалы для данного изобретения могут быть приобретены или приготовлены посредством разнообразных процедур, хорошо известных специалистам в этой области. Оланзапин может быть получен, как описано Chakrabarti в патенте США 5229382 ('382), включенном здесь ссылкой во всей его полноте. Наиболее желательно готовить быстрорастворимый препарат, содержащий по существу чистую кристаллическую форму II. Такой по существу чистый оланзапин кристаллической формы II может быть получен с использованием технологий, описанных здесь ниже в разделе Приготовление. Методы характеристики соединения включают, например, анализ порошковой рентгенограммы, термогравиметрический анализ (ТГА),дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), титрометрический анализ для воды и анализ Н 1-ЯМР для содержания растворителей. Препараты исследуют, чтобы оценить, насколько полиморф формы II является по существу чистым, используя 13 С ЯМР с поперечной поляризацией/с вращением (образца) под магическим углом (13 С (CP/MAS)NMR). Спектр получают с помощью спектрометра Varian Unity 400 МГц, работающего при углеродной частоте 100,577 МГц и оборудованного комплектующими твердотельными принадлежностями и зондами Varian VT CP/MAS 5 мм или 7 мм. Условия измерений оптимизируют для формы II оланзапина, и они являются следующими: протонный импульс r.f. 90 - 4,5 мс, время контакта 1,1 мс, время повторяемости импульса 5 с, частота MAS 7,0 кГц, ширина спектральной линии 50 кГц и время накопления 50 мс. Химические сдвиги находят относительно СН 3 гексаметилбензола (d = 17,3 ч. на млн) путем замены образца. Следовательно, препараты этого изобретения обеспечивают по существу чистый полиморф оланзапина формы II в фармацевтически первоклассном препарате без появления нежелательного полиморфного превращения. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не должны создавать ограничения для объема заявленного изобретения. Состав 1. Оланзапин технической чистоты Промежуточное соединение 1 В подходящую трехгорлую колбу добавляли следующее: Диметилсульфоксид (аналитический) Промежуточное соединение 1 Промежуточное соединение 1 может быть получено с использованием методов, известных опытному специалисту. Например, приготовление промежуточного соединения 1 описано в патенте '382. Находящуюся под поверхностью линию барботирования азота вводили, чтобы удалить аммиак, образующийся во время реакции. Реакционную смесь нагревали до 120 С и поддерживали при этой температуре на протяжении реакции. Реакции сопровождались ЖХВР до тех пор, пока не оставалось 5% непрореагировавшего промежуточного соединения 1. После этого реакцию завершали, смеси позволяли медленно остывать до 20 С (около 2 ч). Реакционную смесь затем переносили в подходящую трехгорлую круглодонную колбу и на водяную баню. К этому раствору при перемешивании добавляли 10 объемов метанола, имеющего чистоту реагента, и реакционную смесь перемешивали при 20 С в течение 30 мин. Три объема воды добавляли медленно свыше примерно 30 мин. Реакционную суспензию охлаждали до 0-5 С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт фильтровали и влажный осадок на фильтре промывали охлажденным метанолом. 10 Влажный осадок сушили в вакууме при 45 С в течение ночи. Продукт идентифицировали как технический оланзапин. Выход: 76,7%; содержание действующего вещества 98,1%. Состав 2 Форма II. 270 г образца технически чистого 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3b][1,5]бензодиазепина суспендировали в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревали до 76 С и поддерживали при 76 С в течение 30 мин. Смеси позволяли остыть до 25 С. Полученный продукт выделяли с помощью вакуумного фильтрования. Продукт идентифицировали как форму II с помощью рентгеноструктурного порошкового анализа. Выход: 197 г. Описанный выше способ получения формы II обеспечивает фармацевтически первоклассный продукт, имеющий содержание действующего вещества 97%, общее содержание сопутствующих веществ 0,5% и выход выделенного 73%. Пример 1. Таблетки оланзапина 5,0 мг(Процесс гранулирования в псевдоожиженном слое) Наименование ингредиентов Активный ингредиент Оланзапин (покрытый) Другие ингредиенты Лактоза Гидроксипропилцеллюлоза Кросповидон Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния Гидроксипрoпилцеллюлозу растворяют в очищенной воде для получения раствора для гранулирования. Покрытый оланзапин добавляют в гранулятор/сушилку с псевдоожиженным слоем наряду с другими наполнителями,разбавителем (лактозой), частью разрыхлителя(кросповидона). Эту смесь гранулируют в грануляторе/сушилке с псевдоожиженным слоем с раствором гидроксипропилцеллюлозы и потом сушат. Высушенный материал может быть подходящим образом рассортирован по размерам и затем добавлен в смеситель. Посторонние порошки, состоящие из микрокристаллической целлюлозы (гранулированная), стеарата магния и оставшегося кросповидона, добавляют к гранулометрическому составу. Смесь перемешивают и прессуют с помощью подходящего оборудования на установке для прессования таблеток. Пример 2. Гранулы оланзапина 20,0 мг(Процесс гранулирования в псевдоожиженном слое) Наименование ингредиентов Активный ингредиент Оланзапин (покрытый) Другие ингредиенты Маннит Гидроксипропилцеллюлоза Гидроксипропилметилцеллюлозу растворяют в очищенной воде для получения раствора для гранулирования. Покрытый оланзапин добавляют в гранулятор/сушилку с псевдоожиженным слоем наряду с разбавителем (маннитом). Эту смесь гранулируют в грануляторе/сушилке с псевдоожиженным слоем с раствором гидроксипропилцеллюлозы и потом сушат. Высушенный материал может быть подходящим образом рассортирован по размерам и затем упакован как гранулированный препарат. Пример 3. Таблетки оланзапина 20,0 мг(Процесс непосредственного прессования) Наименование ингредиентов Количество (мг/таблетка) Активный ингредиент Оланзапин (покрытый) 22,00 Другие ингредиенты Лактоза 232,12 Гидроксипропилцеллюлоза 13,00 Кросповидон 16,25 Микрокристаллическая целлюлоза 40,00 Стеарат магния 1,63 Покрытый оланзапин добавляют в смеситель наряду с другими наполнителями, разбавителем (маннитом), разрыхлителем (кросповидоном), связующими (гидроксипропилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза) и смазкой(cтеарат магния). Смесь перемешивают и прессуют с подходящим оборудованием на установке для прессования таблеток. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердый оральный препарат, содержащий оланзапин в качестве активного ингредиента с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, где частицы оланзапина покрыты покрытием, выбранным из группы,состоящей из цетилового спирта, воска на основе сложных цетиловых эфиров, воска карнаубы,шеллака, пчелиного воска, стеарата магния,гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера диметиламиноэтилметакрилата и метилакрилата, сополимера этилакрилата-метилметакрилата, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы, причем указанное покрытие не содержит полиэтиленгликоля. 2. Препарат по п.1, где полимер выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы. 3. Препарат по п.2, где полимер является гидроксипропилметилцеллюлозой. 12 4. Препарат по п.1, где препарат является гранулой. 5. Препарат по п.1, где твердый препарат является таблеткой. 6. Препарат по п.4, где каждая гранула обеспечивает дозу оланзапина, выбранную из группы, состоящей из 1; 2,5; 5; 7,5; 10; 15; 20 и 25 мг. 7. Препарат по п.5, где каждая таблетка обеспечивает дозу оланзапина, выбранную из группы, состоящей из 1; 2,5; 5; 7,5; 10; 15; 20 и 25 мг. 8. Препарат по п.1, где оланзапин является по существу чистым полиморфом формы II,имеющим типичную порошковую рентгенограмму дифракционных полос, как представлено следующими межплоскостными расстояниями:d10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4.7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 9. Применение препарата по п.1 в качестве средства для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из психоза, шизофрении,шизофренического расстройства, легкого тревожного состояния, желудочно-кишечного расстройства и острого маниакального синдрома.