Местный анестетик для наружного применения

1 Область техники Данное изобретение относится к местному анестетику для наружного применения. В частности, данное изобретение относится к местному анестетику для наружного применения, который удобен в использовании, который можно наносить на обширные поверхности кожи, и который очень хорошо всасывается кожей и обладает быстрым действием, а также высокой стабильностью. Предпосылки создания изобретения Местный анестетик для наружного применения с кожным типом всасывания обладает тем преимуществом, что он не требует какого-либо специального инструмента и владения техникой введения при применении, его применение не вызывает никакой боли, и возможно осуществить анестезию обширной поверхности кожи, по сравнению с другими видами анестетиков, которые вводятся путем инъекций, таких как внутрикожные или подкожные инъекции. Соответственно, местные анестетики для наружного применения с кожным типом всасывания в значительной мере изучены (Japanese Laid-OpenPatent Publication Nos. 57-81408, 4-305523 and 640947). В медицинских учреждениях, таких как госпитали, местные анестетики для наружного применения иногда используются по способу,при котором активный ингредиент с анестезирующим действием смешивают, например, с препаратом в виде мази, крема или геля с получением внутрибольничного или изготавливаемого в клинике препарата местного анестетика,который плотно закрывается при применении непроницаемой для воздуха пленкой, такой как поливинилхлоридная пленка ("ODT method";Hifu, 34(2), 237-242 (1992. Недавно был разработан медицинский препарат в виде ленты, и он производится промышленностью для медицинского применения. Однако для обычных фармацевтических препаратов были отмечены следующие проблемы. А именно, любые фармацевтические препараты, описанные в соответствующих патентных документах, обладают недостаточным кожным всасыванием и недостаточно быстрым действием. Что касается внутрибольничных фармацевтических препаратов местных анестетиков, изготавливаемых, например, в виде мази, крема или геля, некоторые из фармацевтических препаратов имеют плохую стабильность, и следовательно, такие фармацевтические препараты необходимо изготавливать непосредственно перед применением. Кроме того, иные фармацевтические препараты неудобны для применения, и требуется длительный срок для проявления их анестезирующего действия. К тому же медицинский препарат в форме ленты непригоден для анестезии обширной поверхности кожи. Хотя анестетик находится в смеси в высокой концентрации (30-60%), медицинский препарат в виде ленты дает недостаточное всасывание 2 через кожу и обладает недостаточно быстрым действием. Описание изобретения С учетом вышеприведенных точек зрения было осуществлено данное изобретение, объектом которого является получение местного анестетика с кожным типом всасывания для местного применения, который удобно использовать, когда он наносится и снимается, который применим для обширных поверхностей кожи, и который обладает очень хорошим всасыванием через кожу и быстрым действием, а также очень хорошей стабильностью. В результате тщательных исследований,выполненных авторами данного изобретения для получения объекта, описанного выше, было обнаружено, что когда активный ингредиент,выбранный из лидокаина, прилокаина и их фармацевтически приемлемых солей, вводят в смешанный раствор, состоящий из воды и низшего спирта, такого как этанол и изопропиловый спирт, и в полученный раствор дополнительно вводят ускоритель кожного всасывания для получения такого фармацевтического препарата,который используется в качестве местного анестетика с кожным типом всасывания, то возможно улучшить кожное всасывание активного ингредиента и сократить время, необходимое для проявления анестезирующего действия, и фармацевтический препарат, содержащий вышеупомянутые компоненты, обладает очень хорошей стабильностью. Таким образом было осуществлено данное изобретение. А именно, данное изобретение относится к местному анестетику для наружного применения, содержащему а) активный ингредиент, выбранный из лидокаина, прилокаина и их фармацевтически приемлемых солей, b) ускоритель кожного всасывания, с) этанол и/или изопропиловый спирт и d) воду. Конкретно, b) ускоритель кожного всасывания, содержащийся в местном анестетике для наружного применения данного изобретения,предпочтительно включает жирные кислоты,причем каждая имеет число атомов углерода от 8 до 18, и их фармацевтически приемлемые соли. Среди этих соединений более предпочтительные для использования включают каприловую кислоту, имеющую число атомов углерода,равное 8, олеиновую кислоту, имеющую число атомов углерода, равное 18, и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретно, местный анестетик для наружного применения данного изобретения содержит с) этанол и/или изопропиловый спирт и d) воду,предпочтительно, в соотношении содержания в интервале от 0,5 до 1,2, что выражается весовым отношением этанола и/или изопропилового спирта к воде. Местный анестетик для наружного применения данного изобретения предпочтительно имеет рН в интервале от 6,0 до 8,5. 3 Что касается формы средства, например,местный анестетик для наружного применения данного изобретения предпочтительно применяется в виде гелевого препарата. Данное изобретение ниже будет объяснено в деталях. Местный анестетик для наружного применения данного изобретения содержит а) активный ингредиент, выбираемый из лидокаина,прилокаина и их фармацевтически приемлемых солей, b) ускоритель кожного всасывания, с) этанол и/или изопропиловый спирт и d) воду. По вышеупомянутым соответствующим компонентам от а) до d), последовательно, будут даны объяснения ниже. а) Лидокаин, прилокаин и их фармацевтически приемлемые соли. Как лидокаин, так и прилокаин представляют собой соединения, известные как местные анестетики. Эти соединения легко получаются путем химического синтеза. Поэтому синтезированные химически продукты, известные как описанные выше, могут использоваться в качестве местного анестетика для наружного применения данного изобретения. Как правило, эти соединения производятся в промышленных масштабах. Поэтому возможно также в данном изобретении использовать промышленно доступные продукты. Местный анестетик для наружного применения данного изобретения содержит в качестве активного ингредиента один лидокаин или прилокаин, или их смесь. Однако местный анестетик для наружного применения данного изобретения может содержать одну или более из фармацевтически приемлемых солей лидокаина и прилокаина, вместо них или в дополнение к ним. Фармацевтически приемлемые соли, в частности, включают, например, гидрохлорид лидокаина и гидрохлорид прилокаина. В местном анестетике для наружного применения данного изобретения содержание активного ингредиента, выбранного из лидокаина,прилокаина и их фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно составляет примерно 212% по весу, и более предпочтительно, 5-10% по весу, по отношению к общему количеству фармацевтического препарата, однако содержание активного ингредиента изменяется в зависимости от типа или формы средства, места, на котором применяется средство, и способа, путем которого применяется средство.b) Ускоритель кожного всасывания. Ускоритель кожного всасывания, содержащийся в местном анестетике для наружного применения данного изобретения конкретно не лимитируется при условии, что ускоритель всасывания обладает способностью ускорять кожное всасывание лидокаина, прилокаина и их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента местного анестетика для наружного применения данного изобретения, и что ускоритель всасывания представляет собой 4 фармацевтически приемлемое соединение. Конкретно, эти предпочтительно используемые в качестве ускорителя кожного всасывания соединения включают жирные кислоты, каждая из которых имеет число атомов углерода, равное 818, и их фармацевтически приемлемых солей. Жирные кислоты, имеющие число атомов углерода, равное 8-18, включают, например, каприловую кислоту, каприновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту и линоленовую кислоту. Среди этих соединений, примерами тех соединений,которые предпочтительнее использовать для местного анестетика для наружного применения данного изобретения, являются каприловая кислота, имеющая число атомов углерода, равное 8, и олеиновая кислота, имеющая число атомов углерода, равное 18. Фармацевтически приемлемые соли этих жирных кислот могут включать, например, натриевые соли, калиевые соли,кальциевые соли, алюминиевые соли и цинковые соли. Содержание ускорителя кожного всасывания в местном анестетике для наружного применения данного изобретения предпочтительно составляет примерно 1,0-7,0% по весу, и более предпочтительно, 2,0-4,0% по весу, по отношению к общему количеству фармацевтического препарата, когда в качестве ускорителя всасывания используются жирные кислоты, причем каждая имеет число атомов углерода, равное 818, или их фармацевтически приемлемые соли,однако, содержание ускорителя кожного всасывания изменяется в зависимости от, например,типа и содержания активного ингредиента. с) Этанол и/или изопропиловый спирт и d) вода. Местный анестетик для наружного применения данного изобретения включает этанол и/или изопропиловый спирт и воду, которые содержатся как материалы основы в местном анестетике для наружного применения. Отношение этанола и/или изопропилового спирта к воде, смешанным и содержащимся как материалы основы в местном анестетике для наружного применения данного изобретения, предпочтительно находится в интервале от 0,5 до 1,2, и более предпочтительно, в интервале от 0,6 до 1,2, что выражено в весовом отношении этанола и/или изопропилового спирта к воде. Общее количество этанола и/или изопропилового спирта и воды, т.е. содержание материалов основы в местном анестетике для наружного применения данного изобретения,предпочтительно составляет примерно 59-90% по весу, и более предпочтительно, 72-80% по весу по отношению к общему количеству фармацевтического препарата, однако общее количество этанола и/или изопропилового спирта и воды меняется в зависимости, например, от ти 5 пов и содержания активного ингредиента и ускорителя кожного всасывания. Местный анестетик для наружного применения данного изобретения содержит соответствующие компоненты а)-d), которые описаны выше. Однако местный анестетик для наружного применения данного изобретения может дополнительно содержать произвольные компоненты, обычно содержащиеся в рядовых местных анестетиках для наружного применения,если необходимо, при условии, что произвольные компоненты содержатся в количестве в пределах, при которых эффект данного изобретения не ухудшается. В первую очередь примером произвольного компонента является вещество, регулирующее рН. С точки зрения кожного всасывания предпочтительно, чтобы местный анестетик для наружного применения данного изобретения имел рН в интервале примерно 6,08,5, и более предпочтительно, в интервале 6,08,0. Чтобы поддерживался рН в предпочтительном интервале, указанном выше, местный анестетик для наружного применения данного изобретения может содержать одно или более веществ, выбираемых из разных регулирующих рН веществ, включая, например, соляную кислоту, молочную кислоту, диизопропаноламин и триэтаноламин. Содержание регулирующего рН вещества предпочтительно составляет не более 8,0% по весу, и более предпочтительно,0,05-5,5% по весу по отношению к общему количеству фармацевтического препарата. Помимо регулирующего рН вещества,описанного выше, примером произвольного компонента, который может содержаться в местном анестетике для наружного применения данного изобретения, могут быть компоненты,соответствующим образом содержащиеся в соответствии с различными типами или формами препаратов, в которых применим местный анестетик для наружного применения данного изобретения. Типы или формы препарата, в которых применим местный анестетик для наружного применения данного изобретения, включают,например, препараты в форме мази, крема, геля,жидкости, припарки и пластыря. Однако предпочтительным типом или предпочтительной формой препарата местного анестетика для наружного применения данного изобретения является препарат в форме геля. Те вещества, которые применимы в качестве произвольных веществ, соответствующим образом содержащихся в соответствии с разными типами или формами препаратов, могут использоваться в количестве в пределах, при которых не ухудшается эффект данного изобретения. Например, когда местный анестетик для наружного применения данного изобретения представлен формой препарата в виде геля, который является предпочтительным в данном изобретении, эти вещества, применимые в качестве произвольных компонентов, включают, 001611 6 например, многовалентный спирт и добавки с высоким молекулярным весом, такие как поливиниловый спирт и производные целлюлозы. Применимые поливиниловые спирты предпочтительно включают те, которые имеют молекулярный вес, равный примерно 1700-2400. Применимые целлюлозные производные включают,например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Конкретно, применимые поливалентные спирты могут включать, например,глицерин, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол и полиэтиленгликоль. Подкрашивающее вещество, такое как смоляной краситель, может добавляться к местному анестетику для наружного применения данного изобретения независимо от типа или формы средства, если необходимо. Соответственно, можно получить окрашенный фармацевтический препарат. А именно, используемые в качестве подкрашивающих средств вещества включают красящие вещества, предписываемые Правилами фармацевтической деятельности(Pharmaceutical Affairs Law). Такие подкрашивающие вещества включают, в качестве смоляного красителя, например, амарант, New Coccine, Phloxine В и Rose Bengale. Способ получения местного анестетика для наружного применения данного изобретения может включать обычные методы получения, которые применяются соответственно для различных типов и форм препаратов, в которых применяется местный анестетик для наружного применения данного изобретения. А именно,например, когда местный анестетик для наружного применения данного изобретения получают в виде препарата в форме геля, который является предпочтительной формой препарата для местного анестетика для наружного применения данного изобретения, в качестве примера может быть приведен нижеследующий способ. Однако данное изобретение не ограничивается нижеследующим способом получения местного анестетика для наружного применения. Сначала ускоритель кожного всасывания и активный ингредиент, выбранный из лидокаина,прилокаина и их фармацевтически приемлемых солей, растворяют в смешанном растворе, содержащем этанол и/или изопропиловый спирт и воду. В качестве альтернативы, активный ингредиент и ускоритель кожного всасывания растворяют отдельно в этаноле и/или изопропиловом спирте или воде, или их смешанном растворе, соответственно, и полученные растворы смешивают друг с другом. После этого раствор,полученный путем растворения гелеобразующего вещества, такого как добавка с высоким молекулярным весом или поливалентный спирт в этаноле и/или изопропиловом спирте, воде или их смешанном растворе, смешивают с вышеназванным раствором, содержащим активный ингредиент и ускоритель кожного всасывания, с 8 препарату в форме геля, содержащему лидокаин, изготовленному в соответствии с данным изобретением. Фиг. 2 представляет взаимосвязь между весовым отношением спирт/вода и количеством всасываемого через кожу лидокаина (мкг/см 2),что относится к препарату в форме геля, изготовленному в соответствии с данным изобретением. Наилучший способ осуществления изобретения Данное изобретение будет более конкретно объяснено ниже в связи с примерами. Примеры 1 - 16 Местные анестетики для наружного применения, т.е. гели с лидокаином, получали, используя компоненты по прописям, которые представлены в таблице 1. А именно, раствор(раствор А), получали путем растворения, или суспендирования, и смешивания соответствующих компонентов группы А, и раствор (раствор В) получали путем нагревания и растворения или суспендирования соответствующих компонентов группы В. Раствор А добавляли к раствору В, полученному, как описано выше, и затем перемешивали до получения гомогенной смеси. Гомогенную смесь дополняли соответствующими компонентами группы С с последующим перемешиванием и гомогенизацией до получения препарата в форме геля. После этого измеряли рН полученных препаратов в форме геля. Для полученных соответствующих препаратов в форме геля определяли весовое отношение (здесь далее называемое весовое отношение спирт/вода), если необходимо, спирта(этанола и/или изопропилового спирта) к содержащейся воде. Весовое отношение спирт/вода представлено в средней части таблицы 1 вместе с рН. получением препарата в форме геля. Во время этого процесса возможно также заблаговременное добавление части активного ингредиента и/или части ускорителя кожного всасывания в раствор гелеобразующего вещества, если необходимо. Во время вышеупомянутого процесса растворения и/или процесса смешивания, возможно производить, например, нагревание и перемешивание. Кроме того, во время процесса растворения и/или процесса смешивания, выполняемого при методе получения, описанном выше, можно добавлять произвольные компоненты, такие как регулирующее рН вещество,подкрашивающее вещество, поливалентный спирт, отдушки, если необходимо. Местный анестетик для наружного применения данного изобретения, полученный, как описано выше, меньше раздражает кожу и его можно наносить на обширную поверхность кожи, а также обладает достаточной силой адсорбции кожей. Соответственно местный анестетик для наружного применения данного изобретения очень хорош и удобен для применения тем, что, например, его можно легко наносить, и кроме того, он может быть легко удален. Местный анестетик для наружного применения данного изобретения, когда используется, образует слой покрытия. Поэтому активный ингредиент хорошо всасывается через кожу, и его анестезирующее действие может проявиться в течение короткого периода времени. К тому же местный анестетик для наружного применения данного изобретения обладает очень хорошей стабильностью в процессе изготовления фармацевтического препарата. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет взаимосвязь между значением рН и количеством всасываемого через кожу лидокаина (мкг/см 2), что относится к Компонент Лидокаин Олеиновая кислота А Этанол Изопропиловый спирт Каприлат натрия Поливиниловый спирт В Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Очищенная вода Соляная кислота С Молочная кислота Триэтаноламин Весовое отношение спирт/водаpН Оценка Анестезирующее действие (%) Уровень всасывания Пример для сравнения Местный анестетик для наружного применения, т.е. лидокаиновый крем, который был эквивалентом местного анестетика, использовавшегося до сих пор в качестве внутрибольничного фармацевтического препарата, был из 9 готовлен в качестве примера для сравнения с использованием компонентов, состав которых показан в таблице 2. А именно, компоненты группы А, представленные в таблице 2, в достаточной степени перемешивали с получением смеси, которую затем соединяли до гомогенности с компонентом группы В с получением лидокаинового крема. Основа Зонне (Sonne), использованная в качестве компонента В, является материалом для основы мази из эмульсионной жидкости,изготовленной SONYBOD PHARMACEUTICALCO., LTD, состоящей из смешанных компонентов: глицерина моностеарата, стеарилового спирта, цетанола, рыхлой безводной кремниевой кислоты, спермацета, пропиленгликоля,полиоксиэтиленцетилового эфира и очищенной воды. Компонент А Лидокаин Глицерин В Основа Зонне Оценка Анестезирующее действие (%) Абсорбированное количество (мкг/см 2) Оценка местного анестетика для наружного применения данного изобретения Фармацевтические препараты местных анестетиков для наружного применения, содержащие лидокаин, полученные в примерах и примере для сравнения соответственно оценивали путем выполнения испытаний на анестезирующее действие, кожное всасывание и стабильность согласно следующим методам.(1) Определение анестезирующего действия. У морских свинок линии Hartley (в четырехнедельном возрасте, самцы) удаляли шерсть путем выбривания (использовали также депиляторное средство). Фармацевтический препарат (0,75 г) равномерно наносили на часть спины (9 см 2, 3 см х 3 см) каждой морской свинки. Фармацевтический препарат удаляли через 30 мин после нанесения. После удаления фармацевтического препарата часть спины, на которую был нанесен фармацевтический препарат,стимулировали шесть раз мандолинной струной,чтобы увидеть наличие или отсутствие - сократительной реакции кожи. Число раз без наблюдения сократительной реакции было представлено процентом (%), как отношение к общему числу раз (шесть раз). Процент рассматривали как анестезирующее действие. Определение анестизирующего действия выполняли, используя двух морских свинок для каждого из фармацевтических препаратов с определением среднего арифметического показателей.(2) Определение кожного всасывания. После завершения испытания на анестезирующее действие часть спины, на которую на 10 носили фармацевтический препарат, тщательно протирали ватой, смоченной спиртом у всех свинок. После этого кожу (4 см 2, 2 см х 2 см),соответствующую центральной части, иссекали. Концентрацию местного анестетика или его соли, содержащихся в иссеченной коже, определяли с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с расчетом уровня абсорбции на единицу площади(мкг/см 2). Среднее значение, полученное по результатам от двух свинок, определяли для каждого из фармацевтических препаратов. Результаты (1) испытания на анестезирующее действие и (2) испытания на кожное всасывание показаны в нижеследующих частях в таблицах 1 и 2. Был получен график (фиг. 1) зависимости между значением рН препарата лидокаинового геля данного изобретения и количеством всосавшегося через кожу лидокаина(мкг/см 2) у морских свинок по результатам испытания на кожное всасывание для каждого из препаратов лидокаинового геля, полученных в примерах. Подобным же образом был получен график (фиг. 2) зависимости между весовым отношением спирт/вода препарата лидокаинового геля данного изобретения и количеством всосавшегося через кожу лидокаина (мкг/см 2) у морских свинок. Как ясно из результатов, понятно, что когда препарат лидокаинового геля, полученный в каждом из примеров, применяется у морских свинок, количество всосавшегося через кожу лидокаина, установленное через 30 мин после нанесения, было большим, а анестезирующее действие было, соответственно, очень хорошим по сравнению с лидокаиновым кремом, полученным в примере для сравнения. Когда результаты сравнивают с результатом испытания, полученным методом ODT для лидокаинового крема, использовавшегося до настоящего времени в качестве внутрибольничного фармацевтического препарата, лидокаинового крема,имеющего примерно тот же самый состав, как и лидокаиновый крем, полученный в примере для сравнения, т.е. тем фактом, что требуется примерно 2 ч для получения достаточного анестезирующего действия после нанесения крема(Hifu, 34 (2), 237-242 (1992, может быть подтверждено, что время, необходимое для проявления анестезирующего действия, чрезвычайно короткое в случае местного анестетика для наружного применения данного применения. Кроме того, относительно препаратов лидокаинового геля, полученных в примерах, было показано, что препараты лидокаинового геля, в которых весовое отношение спирт/вода находится в интервале 6-8,5, были особенно хорошими по всосавшемуся через кожу количеству и по анестезирующему действию. Препараты лидокаинового геля, которые были получены в соответствующих примерах,относительно испытаний, основанных на ис 11 пользовании морских свинок, было чрезвычайно удобно использовать, например, когда их наносят и удаляют. Таким образом, подтверждено, что местный анестетик для наружного применения данного изобретения удобен для применения.(3) Испытание на стабильность. Препараты лидокаинового геля, полученные в примере 1 и примерах 5 и 10, помещали соответственно в стеклянные сосуды и их плотно запечатывали. После этого их хранили в течение 1 месяца в емкости термостата при 50 С. Через 1 месяц все эти стеклянные сосуды забирали из емкости термостата и открывали их для наблюдения наличия или отсутствия какоголибо изменения во внешнем виде (нарушение окраски и расслоение) соответствующих препаратов лидокаинового геля. После хранения при 50 С в течение 1 месяца в соответствующих препаратах лидокаинового геля содержание лидокаина измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с определением процентного содержания лидокаина после хранения при 50 С в течение 1 месяца в отношении технологии изготовления и состава фармацевтических препаратов. Процент рассчитывали как относительную часть (%) лидокаина. Результаты оценки представлены в таблице 3. 12 50 С в течение 1 месяца. Лидокаин, смешанный в фармацевтическом препарате при получении лекарственной формы, сохранялся в фармацевтическом препарате в остаточном относительном количестве, равном примерно 100%, после хранения в вышеназванных условиях в случае любого из препаратов лидокаинового геля, полученных в примерах, описанных выше. Поэтому признано, что местный анестетик для наружного применения данного изобретения обладает также очень хорошей стабильностью. Возможность применения в промышленности Местный анестетик для наружного применения данного изобретения с кожным типом всасывания удобно использовать, когда он наносится и удаляется, его можно наносить на обширные поверхности кожи, и он очень хорошо всасывается через кожу, обладает быстрым действием, а также очень высокой стабильностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Как ясно из результатов, никаких изменений не наблюдалось при наружном осмотре, т.е. для препаратов лидокаинового геля, полученных в соответствующих примерах, не наблюдалось ни нарушения окраски, ни расслоения после хранения в неблагоприятных условиях при 1. Местный анестетик для наружного применения, содержащий а) активный ингредиент,выбираемый из лидокаина, прилокаина и их фармацевтически приемлемых солей, б) ускоритель кожного всасывания, в) этанол и/или изопропиловый спирт и г) воду, где отношение содержания этанола и/или изопропилового спирта к воде находится в интервале от 0,5-1,2 в весовом отношении и рН находится в интервале 6,08,5. 2. Местный анестетик для наружного применения по п.1, в котором ускоритель кожного всасывания выбирается из жирных кислот, каждая из которых имеет число атомов углерода,равное 8-18, и их фармацевтически приемлемых солей. 3. Местный анестетик для наружного применения по п.2, где жирная кислота является каприловой кислотой или олеиновой кислотой. 4. Местный анестетик для наружного применения по любому из пп. с 1 по 3, который является препаратом в форме геля. 1 5 9 10 Наличие или отсутствие изменений при визуальном осмотре Нарушение окраски нет нет нет нет нет нет нет Расслоение нет нет нет нет нет нет нет Оставшаяся относитель 98 98 98 99 100 98 100 ная часть лидокаина (%)