Новый продукт, способ и промежуточные продукты получения производных азетидина

011408 Настоящее изобретение относится к способу получения производных азетидина, таких как N-1[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамид и его дихлоргидрат и N-1[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид. Продукт N-1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамид в виде основания и N-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид описаны в заявке на патентWO 0164634 и известно, что они демонстрируют высокое сродство к рецепторам каннабиноидов и особенно к рецепторам типа CB1. Таким образом, они являются применимыми при лечении и профилактике расстройств, относящихся к центральной нервной системе, иммунной системе, сердечно-сосудистой или эндокринной системе, респираторной системе и расстройств репродуктивной системы. Так, например,эти соединения могут быть использованы для лечения или профилактики психозов, включая шизофрению, тревогу, депрессию, эпилепсию, нейродегенерацию, церебеллярное и спиноцеребеллярное расстройство, когнитивное расстройство, травму черепа, приступы паники, перефирические нейропатии,глаукомы, мигрень, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, синдром Рейно,дрожания, компульсивно-обессивные расстройства, старческое слабоумие, тимусные расстройства, синдром Туретта, позднюю дискинезию, биполярные расстройства, рак, расстройства движения, вызванные лекарственными средствами, дистонии, эндотоксинемические шоки, гемморрагические шоки, гипотонию, бессонницу, иммунные заболевания, рассеянный склероз, рвоту, астму, расстройства аппетита (булимия, анорексия), ожирение, расстройства памяти, при синдроме отмены во время лечения хронического злоупотребления алкоголем или лекарственными средствами (например, опиоидами, барбитуратами,коноплей, кокаином, амфетамином, фенциклидом, галлюценогенами, бензодиазепинами), в качестве обезболивающих средств или усилителей обезболивающего действия наркотических и ненаркотических лекарственных средств. Настоящее изобретение относится к разработке способа синтеза N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида и N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илN-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида, совместимого с производством в больших масштабах. Этот способ получения позволил удалить все стадии очистки и все выделения промежуточного продукта или конечного продукта хроматографией на силикагеле и использовать методы кристаллизации. Настоящее изобретение также относится к применению N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида дихлоргидрата в лечении и профилактике расстройств, относящихся к центральной нервной системе, иммунной системе, сердечно-сосудистой или эндокринной системе, респираторной системе и расстройства репродукции. Так, например, эти соединения могут быть использованы для лечения или профилактики психозов, включая шизофрению, тревогу, депрессию, эпилепсию, нейродегенерацию, церебеллярное и спиноцеребеллярное расстройство, когнитивное расстройство, травму черепа, приступы паники, перефирические нейропатии, глаукомы, мигрень, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, синдром Рейно, дрожания, обессивнокомпульсивные расстройства, старческое слабоумие, тимусные расстройства, синдром Туретта, позднюю дискинезию, биполярные расстройства, рак, расстройства движения, вызванные лекарственными средствами, дистонии, эндотоксинемические шоки, гемморрагические шоки, гипотонию, бессонницу, иммунные заболевания, рассеянный склероз, рвоту, астму, расстройства аппетита (булимия, анорексия), ожирение, расстройства памяти, при синдроме отмены во время лечения хронического злоупотребления алкоголем или лекарственными средствами (например, опиоидами, барбитуратами, коноплей, кокаином, амфетамином, фенциклидом, галлюценогенами, бензодиазепинами), в качестве обезболивающих средств или усилителей обезболивающего действия наркотических и ненаркотических лекарственных средств, в лечении метаболического синдрома, висцерального ожирения, дискинезии, вызванной леводопой. В заявке на патент WO 0164634 раскрыт общий способ синтеза N-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(арил или гетероарил)метилсульфонамида. Под термином арил подразумевают фенильный, нафтильный и инденильный радикал, причем эти арилы могут быть незамещенными или замещенными одним или более галогеном, алкилом, алкокси,формилом, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -CO-алкилом, циано, -COOH, СООалкилом,амидом, алкилсульфанилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкилсульфанилалкилом, алкилсульфинилалкилом, алкилосульфонилалкилом, гидроксиалкилом. Под гетероарилом подразумевают циклы бензофурила, бензотиазолила, бензотиенила, бензоксазолила, хроманнила, 2,3-дигидробензофурила,2,3-дигидробензотиенила, фурила, имидазолила, изохроманнила, изохинолила, пирролила, пиридила,пиримидила, хинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, тиазолила и тиенила, причем эти гетероарилы могут быть незамещенными или замещенными одним или более галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси,трифторметилом, трифторметокси, циано, -COOH, СООалкилом, алкилсульфанилом, алкилсулфинилом,алкилсульфонилом, алкилсульфанилалкилом, алкилсулфинилалкилом, алкилосульфонилалкилом или гидроксиалкилом. В заявке на патент WO 0164634 раскрыт синтез N-1-[бис-(4-хлорфенил) метил]азетидин-3-ил-N(арил или гетероарил)метилсульфонамида из промежуточного продукта, общего для N-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида и для N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида, который является 1-[бис-(4-хлорфенил)-1 011408 метил]азетидин-3-олом, и из N-(арил или гетероарил)метилсульфонамида в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Эти продукты получают после одного или двух хроматографирований на силикагеле и/или кристаллизации. Настоящее изобретение относится к усовершенствованию способа синтеза N-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(арил или гетероарил)метилсульфонамида для увеличения масштабов с выделением, позволяющим получить высокую чистоту продуктов без хроматографии. Новый синтез, осуществленный в толуоле вместо ТГФ, позволяет упростить способ, исключив хроматографию на силикагеле, смену растворителей, статическую сушку органических растворителей над осушителями(замененную на азеотропную перегонку) и позволяет непосредственно кристаллизовать N-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид и для N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамид из изопропанола без предварительной колоночной хроматографии. Настоящее изобретение также позволяет получить новый продукт, новую соль N-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида дихлоргидрат. Эта соль N-1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида дихлоргидрат получается в присутствии хлороводородной кислоты в изопропаноле и предпочтительно в присутствии изопропанола в 56 н. хлороводородной кислоте. Получение N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида 7 и N1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида 9 осуществляют по схеме синтеза (I) Схема (I) Согласно методике, описанной в схеме синтеза (I), N-[бис-(4-хлорфенил)метил]ацетамид 2 получают из 4,4'-дихлорбензофенона 1 в присутствии боргидрида натрия в тетрагидрофуране, затем из ацетонитрила в присутствии серной кислоты. 1,1-бис-(п-Хлорфенил)метиламин получают из N-[бис-(4-хлорфенил)метил]ацетамида 2 в присутствии хлороводородной кислоты и бутанола и выделяют в виде гидрохлорида 3. 1-[бис-(4-Хлорфенил)метил]азетидин-3-ола гидробромид 4 получают из эпибромгидрина и гидрохлорида [бис-(4-хлорфенил)метил]амина 3 в присутствии этанола, бикарбоната натрия, затем в толуоле в присутствии бромоводородной кислоты. Преимущество использования 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола гидробромида 4 заключается в том, что возможно варьировать цепь в положении 3 азетидина взаимодействием N-(арил или гетероарил)метилсульфонамида типа 5 или 8 в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) в толуоле с 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-олом. Вообще, в WO 0164634 описано,что используемым растворителем является кипящий ТГФ с DEAD. Теперь обнаружено, что толуол является предпочтительным при температуре от 40 до 60C, предпочтительно от 50 до 60C, и позволяет исключить стадию хроматографии, в частности, для N-1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида. Когда реакция завершена, азеотропная перегонка толуола/изопропанола позволяет удалить толуол, приводя тем самым к кристаллизации N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида без выпадения-2 011408 осадка трифенилфосфиноксида. Таким образом, это улучшение позволяет предполагать получение в больших масштабах таких неосуществимых ранее продуктов с очисткой хроматографией. Настоящее изобретение позволяет осуществить способ синтеза N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(арил или гетероарил)метилсульфонамида, отличающееся а) взаимодействием 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола гидробромида с N-(арил или гетероарил)метансульфонамида в присутствии DIAD, трифенилфосфина в толуоле с образованием N-1[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(арил или гетероарил)метилсульфонамида, который выделяют. Настоящее изобретение позволяет осуществить синтез N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида дихлоргидрата, отличающийся а) взаимодействием 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола гидробромида с N-хинолин-6 илметансульфонамида в присутствии DIAD, трифенилфосфина в толуоле с образованием N-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида (предпочтительно реакцию осуществляют при температуре от 40 до 60C), затем б) N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамид превращают вN-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида дихлоргидрат (предпочтительно в присутствии HCl в изопропаноле), который выделяют. Настоящее изобретение также позволяет осуществить синтезN-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида 9, отличающийся взаимодействием 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола гидробромида с N-(3,5-дифторфенил)метансульфонамида в присутствии DIAD, трифенилфосфина в толуоле с образованием N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил] азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида, который выделяют. Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами синтеза. Пример 1. Получение N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида и его промежуточных продуктов по схеме (I). Получение промежуточного продукта N-[бис-(4-хлорфенил)метил]ацетамида. В трехгорлую колбу на 500 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой с обводом на 25 мл и дефлегматором, помещали 0,87 г боргидрида натрия и 40 мл ТГФ, которые поддерживали при 655 С. При перемешивании добавляли раствор 20 г 4,4'-дихлорбензофенона в 120 мл ТГФ. К полученному раствору добавляли 16,5 мл метансульфохлорида в течение 60 мин. Температуру смеси дополнительно в течение 1 ч поддерживали равной 655 С. Когда реакция была завершена, то до добавления 84 мл одномолярного раствора хлороводородной кислоты реакционную смесь охлаждали до 205 С. Водную фазу отделяли, органическую фазу нагревали до 705 С и дистилляцией удаляли примерно 100 мл ТГФ. В реакционную смесь, предварительно охлажденную до 505 С, загружали 120 мл ацетонитрила. Затем температуру реакционной среды поддерживали равной 805 С, чтобы перегнать примерно 100 мл. Затем в течение 30 мин добавляли раствор 15,3 г 95% серной кислоты в 8,5 мл очищенной воды. В течение 3-4 ч температуру поддерживали 805C. После завершения реакции до охлаждения и выдерживания при 505 С в течение 30-40 мин (до появления зародыша кристаллизации) в реакционную смесь при 705C приливали 300 мл очищенной воды. Затем среду охлаждали до 5-10C. Затем суспензию отфильтровывали. Осадок промывали 30 мл очищенной воды, отжимали и высушивали в сушильном шкафу в вакууме до постоянного веса (40-45 С/5 мм рт.ст.). Таким образом получали 23,3 г N-[бис-(4-хлорфенил)метил]ацетамида с выходом 91,1%. Получение промежуточного продукта 1,1-бис-(п-хлорфенил)метиламина гидрохлорида. В реактор на 2 л, снабженный механической мешалкой, термометром, капельной воронкой с обводом на 250 мл и обратным холодильником с пузырьковым расходомером, помещали 78,3 г N-[бис-(4 хлорфенил)метил]ацетамида, 200 мл н-бутанола и 235 мл очищенной воды. Затем в течение 15 мин через воронку добавляли 214 мл 36% хлороводородной кислоты при температуре 205 С. Затем температуру реакционной смеси поддерживали равной 905 С в течение 10-15 ч. После того как реакция была завершена, к реакционной смеси приливали 200 мл очищенной воды. При этом температуру среды поддерживали равной 1005 С для того, чтобы отогнать примерно 550 мл. Снова добавляли 200 мл очищенной воды и возобновляли перегонку, чтобы отогнать примерно 100 мл. Затем реакционную среду оставляли охлаждаться естественным образом до 205 С в течение 3-4 ч. Полученную таким образом суспензию охлаждали до 55 С и отфильтровывали. Осадок промывали 80 мл очищенной воды, отжимали и высушивали в сушильном шкафу в вакууме до постоянного веса (40-45 С/5 мм рт.ст.). Таким образом получали 74,1 г 1,1-бис-(п-хлорфенил)метиламина гидрохлорида с выходом 96%. Получение промежуточного продукта 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола гидробромида. В реактор на 1 л, снабженный механической мешалкой, термометром, капельной воронкой с обводом на 25 мл и обратным холодильником с пузырьковым расходомером, помещали 20 г 1,1-бис-(пхлорфенил)метиламина гидрохлорида, 120 мл этанола и 12,2 г гидрокарбоната натрия. Затем реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 805 С с последующим охлаждением до 555 С. Через капельную воронку в течение 30 мин прибавляли 16,7 г эпибромгидрина и поддерживали температуру реакци-3 011408 онной смеси равной 555 С в течение 4-5 ч, затем кипятили в течение дополнительных 4-5 ч. После того как реакция была завершена, до добавления 100 мл толуола и 100 мл очищенной воды температуру реакционной среды доводили до 305 С. Смесь перемешивали 30 мин, затем удаляли водную фазу. Затем органическую фазу промывали 2 раза по 50 мл очищенной воды. В полученную органическую фазу добавляли 4 мл водного раствора 48% бромоводородной кислоты и оставляли перемешиваться примерно на 30 мин до появления зародыша кристаллизации. Полученную таким образом суспензию охлаждали до 105 С и отфильтровывали. Осадок промывали 3 раза по 15 мл толуола, отжимали и высушивали в сушильном шкафу в вакууме до постоянного веса (50-55 С/10 мм рт.ст.). Таким образом получали 22,6 г 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола гидробромида с выходом 83,9%. Получение N-хинолин-6-илметансульфонамида. В трехгорлую колбу на 5 л, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой на 250 мл и подводом азота, добавляли 150 г 6-аминохинолина, 3000 мл дихлорметана, затем 90,5 г пиридина. Получали прозрачный желтый раствор. Среду перемешивали и охлаждали до 52 С. 123,9 г, что составляло 1,06 экв., метансульфонилхлорида охлаждали в течение 30 мин до 52 С. Среда становилась алой, и в конце приливания температура среды составляла 12C. Через 10 мин после окончания приливания и по-прежнему при 52C реакционная среда резко уплотнялась (реакционная среда неоднородная розовая). Через 15 мин после окончания приливания охлаждающую баню убирали и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Тогда в уплотняющуюся среду добавляли 450 мл дихлорметана. Среда становилась легче перемешиваемой. Конец реакции наступал примерно через 24 ч после оставления при комнатной температуре. Охлаждали до 142 С и в течение 5 мин добавляли 499 мл водопроводной воды. Затем в течение 30 мин приливали 408 мл 5 н. соды. Добавление соды являлось слабо экзотермическим+4C. После добавления соды рН должен был быть равным 12, если это было не так, то добавляли соду для достижения данного значения. Декантировали. Получали 2 желтые прозрачные фазы. Водную фазу промывали 3300 мл дихлорметана. Водную фазу охлаждали до 142 С. В течение 30 мин прибавляли 6 н. хлороводородную кислоту. Как только были добавлены первые миллилитры, наблюдалось выпадение плотного желтого осадка. По окончании приливания отделялся красный раствор. Дополнительно перемешивали в течение 30 мин при 10C и оставляли нагреваться до комнатной температуры. В течение 30 мин при комнатной температуре добавляли 990 мл 10% гидрокарбоната натрия в воде. По окончании добавления рН должен был быть равным 8-9, если это было не так, необходимо было довести рН. Наблюдали густую пенящуюся розовую среду. Оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре, затем в течение 1 ч охлаждали до 122 С перед фильтрацией. Промывали водопроводной водой 3150 мл и помещали твердое розовое вещество в сушильный шкаф в вакуум (100 ммбар) при 35 С до постоянного веса. Получали 182,8 г N-хинолин-6 илметансульфонамида с выходом 80,6%. 1H-ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d6)м.д.: 3,12 (с, 3H); 7,51 (дд, J=4,5 и 8,5 Гц, 1H); 7,63 (дд, J=2,5 и 9,0 Гц, 1H); 7,75 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1H); 8,32 (ушир. д, J=8,5 Гц, 1H); 8,82 (дд, J=2,0 и 4,5 Гц, 1H); 10,2 (ушир. с, 1H). Получение N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида. В колбу на 5 л, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой с отводом на 250 мл и обратным холодильником, при 20C помещали 299,4 г 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин 3-ола гидробромида, 103,8 мл 10 н. соды и 3 л толуола. Получали суспензию. В течение 1 ч 30 мин перемешивали и нагревали при 50C до получения двухфазной гомогенной среды. Декантировали. Основную водную фазу повторно экстрагировали 300 мл толуола. Собирали органические фазы и промывали 2 раза 1138 мл деминерализованной воды. Фазу толуола перегоняли для удаления следов воды. Перегоняли 730 мл смеси толуол/вода при 155 мбар и 57C. В реакционную смесь при 202 С за один раз добавляли 224,2 г трифенилфосфина, 179,9 г N-хинолин-6 илметансульфонамида и, наконец, 700 мл толуола. Наблюдали оранжевую суспензию. Реакционную среду нагревали до 502C. В течение 1 ч добавляли 178,5 мл диизопропилазодикарбоксилата. Реакция была экзотермической,температура реакционной среды в конце добавления составляла 542C. Наблюдали красный раствор. Дополнительно в течение 1 ч 30 мин поддерживали температуру 542C. Нагревание прекращали и проводили ВЭЖХ контроль, чтобы удостовериться, что реакция завершена. Промывали 2 раза по 1500 мл деминерализованной воды. 2330 мл смеси толуол/вода перегоняли при 173 мбар и 592 С. Перегонку останавливали и добавляли 3 л изопропанола. Продолжали перегонку. 2700 мл смеси толуол/изопропанол перегоняли при 192 мбар и 442 С. Перегонку останавливали и проверяли содержание толуола в изопропаноле (не должно превышать 10 об.%). Перемешивая и поддерживая температуру реакционной среды при 44C, добавляли 2600 мл изопропанола. Нагрев прекращали и при 312C добавля-4 011408 ли затравку. При медленном перемешивании оставляли остывать до комнатной температуры на ночь. После 18 ч перемешивания при 182 С получали оранжевую кремообразную суспензию. В течение 1 ч реакционную среду охлаждали до 132C, отфильтровывали, сгущали осадок, затем промывали его 2381 мл изопропанола, охлажденного до 102 С. Осушали и высушивали в вакууме при 352 С до постоянного веса. Получали 178,1 г N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6 илметилсульфонамида с выходом 45%. 1(м, 1H); 7,31 (ушир. д, J=8,5 Гц, 4H); 7,36 (ушир. д, J=8,5 Гц, 4H); 7,59 (дд, J=4,5 и 8,5 Гц, 1H); 7,71 (дд,J=2,5 и 9,0 Гц, 1H); 7,97 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,04 (д, J=9,0 Гц, 1H); 8,39 (дд, J=1,5 и 8,5 Гц, 1H); 8,94 (дд,J=2,0 и 4,5 Гц, 1H). Получение N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида дихлоргидрата. В трехгорлую колбу на 3 л, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой на 500 мл и подводом азота, при 202 С добавляли 351,5 г N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6 илметилсульфонамида, затем 1760 мл метанола. Среду нагревали до 502 С. В течение 5 мин добавляли 302 мл раствора хлороводородной кислоты в изопропаноле (4,9 н. свежеоттитрованный). Выделения тепла не наблюдали. В конце добавления раствора хлороводородной кислоты в изопропаноле наблюдали темно-желтый раствор. Нагревание прекращали. При 1302 С добавляли затравку. Оставляли остывать до комнатной температуры в течение 18 ч. После 18 ч получали мелкую бежевую суспензию. Реакционную среду охлаждали до 52C. Выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Отфильтровывали на стеклянном фильтре. Промывали 2350 мл метанола, предварительно охлажденного до 52C. Высушивали в сушильном шкафу в вакууме при 10 мбар при 60C до постоянного веса. Таким образом получали 322,9 г N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6 илметилсульфонамида дихлоргидрата (белый кристаллический порошок) с выходом 80%. Температура плавления N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-хинол-6-илметилсульфонамида дихлоргидрата: 125 С. 1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. для смеси конформеров 75%-25%: 3,12 (с, 2,2H) и 3,30(ушир. д, J=8,5 Гц, 4H); 7,72 (ушир. д, J=8,5 Гц, 4H); 7,95-8,09 (м, 2H); 8,25 (ушир. с, 0,7H) и 8,38 (ушир. с, 0,3H); 8,42 (д, J=9,0 Гц, 1H); 8,95 (ушир. д, J=8,5 Гц, 1H); 9,23 (ушир. д, J=5,0 Гц, 1H); 13,2 (ушир. м,0,3H) и 13,5 (оч. ушир. м, 0,7H). Пример 2. Получение N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метансульфонамида. Получение промежуточного продукта 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола гидробромида является общим с примером 1. Получение N-(3,5-дифторфенил)метансульфонамида. Реактор загружали 14,0 кг 3,5-дифторанилина и 56 л ТГФ. В перемешиваемый раствор добавляли 9,6 кг пиридина. Реакционную среду охлаждали до 0C и, поддерживая температуру между 0-10C, в течение 1 ч 30 мин добавляли 13,10 кг метансульфонилхлорида. В конце добавления метансульфонилхлорида реакционную среду снова нагревали до 25 С в течение 2 ч. В реакционную среду добавляли 29 л деминерализованной воды, затем 6,6 кг хлороводородной кислоты (30 мас.%). 60 л растворителя перегоняли при атмосферном давлении с наружной баней, поддерживаемой при 100C, затем реакционную среду охлаждали до 20C. Образовавшуюся суспензию отфильтровывали, твердое вещество промывали в общем в 20 л деминерализованной воды. Твердое вещество высушивали в вакууме (20 мбар) при 40C до получения содержания воды 0,5%. Таким образом получали 19,48 кг твердого немного желтого кристаллического вещества (87%). (T.пл.: 121 С).N-1-[бис-(4-Хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метансульфонамид. В реактор загружали 6,66 кг 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола, 84 л толуола и 28 л деминерализованной воды. К этой смеси добавляли 3,46 кг раствора гидроксида натрия (30 мас.%). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 45 С, затем охлаждали до 25 С, после декантации выделяли органическую фазу и промывали 3 раза 28 л деминерализованной воды. Органическую фазу помещали в реактор, загруженный 4,87 кг трифенилфосфина и 3,50 кг N-(3,5-дифторфенил)метансульфонамида. Затем 16 л растворителя перегоняли в вакууме со внешней баней при 36 С. Реакционную среду нагревали до 50C. Затем в течение 1 ч добавляли 3,96 кг диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) и продолжали нагревание до 50 С дополнительно в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 54 л растворителя,перегнанного в вакууме со внешней баней при 55 С, затем 100 л 2-пропанола с последующей перегонкой 60 л растворителя при атмосферном давлении во внешней бане при 90C. Реакционную среду охлаждали до 20C и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. В реакционной среде кристаллизовался требуемый продукт, отфильтровывали и 2 раза промывали твердое вещество 2-пропанолом (210 л). Полученное твердое вещество помещали в реактор в присутствии 112 л 2-пропанола, реакционную среду-5 011408 нагревали до кипения до получения прозрачного раствора. Раствор отфильтровывали на фильтре, предварительно прогретом до 80C. Требуемый продукт кристаллизовался при охлаждении до 20C. Кристаллизацию поддерживали в течение 12-24 ч. Продукт отфильтровывали и промывали 3 раза по 10 л 2 пропанолом. Твердое вещество высушивали в вакууме (32 мбар) при 50C. Выход: 5,72 кг (68%) твердого кристаллического слегка желтого вещества (T.пл.: 159 С). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(арил или гетероарил)метилсульфонамида,отличающийся тем,что осуществляют реакцию 1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ола гидробромида с N-(арил или гетероарил)метансульфонамидом в присутствии DIAD, трифенилфосфина в толуоле с образованием N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 ил-N-(арил или гетероарил)метилсульфонамида, который выделяют; причем арил представляет собой фенильный, нафтильный и инденильный радикал, причем эти арилы могут быть незамещенными или замещенными одним или более галогеном, алкилом, алкокси, формилом, гидрокси, трифторметилом,трифторметокси, -СО-алкилом, циано, -COOH, СООалкилом, амидом, алкилсульфанилом, алкилсулфинилом, алкилсульфонилом, алкилсульфанилалкилом, алкилсулфинилалкилом, алкилосульфонилалкилом,гидроксиалкилом; и причем гетероарил представляет собой бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил,бензоксазолил, хроманнил, 2,3-дигидробензофурил, 2,3-дигидробензотиенил, фурил, имидазолил, изохроманнил, изохинолил, пирролил, пиридил, пиримидил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, тиазолил и тиенил, причем эти гетероарилы могут быть незамещенными или замещенными одним или более галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, циано, -COOH, СООалкилом,алкилсульфанилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкилсульфанилалкилом, алкилсулфинилалкилом, алкилосульфонилалкилом или гидроксиалкилом. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40 до 60C. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 50 до 60C.