Составы для ослабления боли, содержащие целекоксиб

011309 Настоящее изобретение относится к составу, ослабляющему боль и обеспечивающему быстрый и продолжительный эффект. Более конкретно данное изобретение относится к составу, содержащему в качестве ингибитора циклооксигеназы-2 (называемого также ингибитором циклооксигеназы II, СОХ-2 или СОХ II) целекоксиб и в качестве NSAID (нестероидного противовоспалительного вещества) ибупрофен. Изобретение обеспечивает также способ ослабления боли путем введения такого состава. Настоящее изобретение относится также к применению целекоксиба для усиления действия ибупрофена в составе для ослабления боли. Получены соединения, которые проявляют противовоспалительную, анальгетическую и противолихорадочную активность (дополнительно к подавлению маточных сокращений, вызванных гормонами,и росту некоторых типов раковых клеток) посредством ингибирования простагландин G/H синтазы, известной также как циклооксигеназа. Вначале была известна только одна форма циклооксигеназы, соответствующая циклооксигеназе-1 или конститутивному ферменту, вначале обнаруженному в бычьих семенных пузырьках. Этот фермент клонировали, секвенировали и характеризовали из различных источников, включая овцу, мышь и человека. Установлено также, что простагландины играют как физиологические, так и патологические роли. Циклооксигеназа-1 ответственна за эндогенное базальное выделение простагландинов и имеет важные физиологические функции, в частности поддержание работоспособности желудочно-кишечной системы и почечного кровообращения. Было установлено, что нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) подавляют фермент циклооксигеназу-1, проявляя при этом противовоспалительные, анальгетические и противолихорадочные свойства.NSAID проявляют противовоспалительные, анальгетические и противолихорадочные свойства и обладают дополнительными достоинствами, в частности быстродействием, однако, являются потенциально токсичными для желудочно-кишечного тракта и/или могут иметь побочные почечные эффекты. Позднее клонировали, секвенировали и характеризовали у цыплят, морских животных и человека ген второй индуцируемой формы циклооксигеназы, которую называют циклооксигеназой-2. Этот ген,называемый циклооксигеназой-2, быстро и просто индуцируется рядом агентов, включая митогены, эндотоксин, гормоны, цитокины и факторы роста. В отличие от циклооксигеназы-1 циклооксигеназа-2 ответственна в основном за патологическое влияние простагландинов, когда быстрая индукция обычно происходит как реакция на такие агенты, как воспалительные агенты, гормоны, факторы роста и цитокины. Поэтому селективный ингибитор циклооксигеназы-2 имеет противовоспалительные, анальгетические и противолихорадочные свойства, аналогичные свойствам, полученным путем ингибирования циклооксигеназы-1 за счет применения NSAID. Известен ряд ингибиторов циклооксигеназы-2. Так, например, ингибиторы циклооксигеназы-2 описаны в патентах США 5.393.790, 5.409.944, 5.418.254, 5.420.343, 5.436.265, 5.474.995, 5.476.944,5.486.534, 5.510.368, 5.521.213, 5.536.752, 5.547.975, 5.550.142, 5.552.422, 5.565.482, 5.576.339, 5.580.985,5.585.504, 5.593.994 и 5.596.008. Ингибиторы циклооксигеназы-2 обладают противовоспалительными, анальгетическими и противолихорадочными свойствами, аналогичными свойствам NSAID, и вместе с тем имеют уменьшенную тенденцию вызывать некоторые, основанные на их механизме, побочные эффекты, которые могут проявляться в случае применения NSAID. В частности, ингибиторы циклооксигеназы-2 имеют пониженный потенциал желудочно-кишечной токсичности и почечных побочных эффектов, уменьшенное влияние на время кровотечения и, возможно, уменьшенную способность вызывать приступы астмы у астматических субъектов, чувствительных к аспирину. Однако, если ингибиторы циклооксигеназы-2 действительно имеют потенциальные достоинства,касающиеся уменьшения побочных эффектов, они, как правило, медленнее действуют по сравнению с ингибиторами циклооксигеназы-1, в частности NSAID или ацетаминофен. Поэтому пациент, использующий их для обезболивания, ощущает, что они имеют неудовлетворительно длительный период до начала обеспечения желательного обезболивания. Составы согласно настоящему изобретению обладают достоинством более быстрого обеспечения обезболивания по сравнению с ингибиторами циклооксигеназы-2, используемыми отдельно. Предлагаемые составы уменьшают также количество вводимого ингибитора циклооксигеназы-1 и тем самым снижают потенциал желудочно-кишечной токсичности. Такие комбинации обеспечивают также более длительное действие, в частности "одну дневную дозу", не утрачивая своего достоинства быстрого обезболивания, связанного с применением ингибиторов циклооксигеназы-1. Еще одним достоинством настоящего изобретения является тот факт, что сочетание соединений согласно изобретению является синергическим и обеспечивает снижение времени начала обезболивания ингибитором циклооксигеназы-1 (и,следовательно, соединением согласно изобретению) по сравнению с временем начала действия каждого компонента, используемого отдельно. Иными словами, оказалось, что действие компонента ингибитора циклооксигеназы-1 (например, NSAID) усиливается в присутствии ингибитора циклооксигеназы-2. В соответствии с настоящим изобретением получен состав для ослабления боли, который содержит целекоксиб в качестве ингибитора циклооксигеназы-2 и ибупрофен в качестве ингибитора циклооксигеназы-1. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предложен способ ослабления боли, кото-1 011309 рый включает введение млекопитающему, испытывающему боль, состава, который содержит целекоксиб и ибупрофен. Таким образом, способ и терапевтический состав согласно изобретению могут применяться для лечения всех видов боли. Следует понимать, что термин "болеутоляющий" в данном описании включает выражения "подавление боли" и "сдерживание боли", поскольку изобретение может применяться к ослаблению существующей боли, а также к подавлению или сдерживанию боли, которая в противном случае возникла бы в результате события, неизбежно вызывающего боль. Ингибитором циклооксигеназы-2,подходящим для применения в настоящем изобретении, является целекоксиб. Выражение "доза, вызывающая обезболивание" применительно к ингибиторам циклооксигеназы-1 и/или ингибиторам циклооксигеназы-2, используемым в способе и составе согласно настоящему изобретению, следует понимать как их дозу, которая при введении обеспечивает существенную обезболивающую активность. Продолжительность активности целекоксиба - специфического ингибитора циклооксигеназы-2, который можно использовать на практике согласно данному изобретению составляет не менее 12 ч. Целекоксиб представляет собой 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид и в настоящее время производится компанией G.D. SearleСо. Он поставляется на рынок под торговой маркой Celebrex. Рофекоксиб представляет собой 4-[4-(метилсульфонил)фенил)]-3-фенил-2(5 Н)-фуранон и в настоящее время производится компанией MerckCo., Inc. Он поставляется на рынок под торговой маркой Vioxx. Мелоксикам представляет собой 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2 тиазолил)-2-Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид. Его производство описано в патенте США 4233299, содержание которого приводится здесь в качестве ссылки. Продукт разрешен для продажи в Соединенных Штатах Америки под торговой маркой Mobic. Нимесулид представляет собой N-(44 нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид. Его производство описано в патенте США 3.840.597, содержание которого приводится здесь в качестве ссылки. В качестве ингибитора циклооксигеназы-1 для ослабления боли используют соединения из группы,включающей NSAID, ацетоминофен и их смеси. Известно, что NSAID включают следующие категории соединений:(1) производные пропионовой кислоты,(2) производные уксусной кислоты,(3) производные фенаминовой кислоты,(4) производные бифенилкарбоновой кислоты и(5) оксикамы. Для применения согласно настоящему изобретению в качестве NSAID подходит ибупрофен, относящийся к производным пропионовой кислоты. В настоящее изобретение включены выделенные изомерные формы ибупрофена, в частности S+ ибупрофен, как описано в патенте США 4.851.444, содержание которого приводится здесь в качестве ссылки. Кроме того, в настоящее изобретение включены его фармацевтически допустимые соли. Особенно предпочтительными являются ибупрофен и S+ ибупрофен. Что касается дозировки, ингибитор циклооксигеназы-2 должен присутствовать в количестве, вызывающем обезболивание и/или облегчение боли. Из предпочтительных ингибиторов циклооксигеназы-2 целекоксиб может присутствовать в соединениях согласно изобретению в пределах примерно от 25 до 200 мг. Предпочтительно он присутствует в пределах примерно от 100 до 200 мг. Что касается дозировки компонента циклооксигеназы-1 в соединении согласно настоящему изобретению, то он также должен присутствовать в количестве, вызывающем обезболивание и/или облегчение боли. В соединениях согласно настоящему изобретению в качестве ингибитора циклооксигеназы-1 используют ибупрофен, который может присутствовать в пределах примерно от 50 до 400 мг. Предпочтительно он присутствует в пределах примерно от 200 до 400 мг. Наиболее предпочтительно он присутствует в количестве около 400 мг. Ингибитор циклооксигеназы-2 и ингибитор циклооксигеназы-1 не обязательно вводить пациенту в одной таблетке или в другом дозированном продукте, однако, они оба должны присутствовать в организме пациента в эффективном количестве в одно и то же время. Хотя в целях удобства изобретение допускает возможность раздельного введения компонентов состава согласно изобретению, предпочтительно вводить их совместно в одном терапевтическом составе. Допускаются любые способы введения, например перорально, ректально, интраназально, сублингвально, локально или путем внутривенной, внутримышечной, внутристволовой или подкожной инъекции. В соответствующих случаях составы могут быть получены в удобной дискретной дозированной форме любыми известными фармацевтическими способами. Составы согласно изобретению получают с одним или несколькими фармацевтически допустимыми ингредиентами в соответствии с известной и установленной практикой. Так, например, состав можно приготовить в форме жидкости, порошка, суспензии или эликсира. Составы для перорального введения можно получить в форме таблеток, ликвигеля (торговая марка R. Р. Scherer) или твердых капсул, когда-2 011309 фармакологически активные ингредиенты смешивают с инертным твердым разбавителем, в частности с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, когда активные ингредиенты смешивают с водой или со смешивающимися растворителями, например пропиленгликолем, полиэтиленгликолями и этанолом или с масляной средой, например с арахисовым маслом,жидким парафином или оливковым маслом. Для местного введения в полость рта фармацевтические составы могут иметь форму защечной или подъязычной таблетки, капель или выполнены обычным образом. Для местного введения в эпидермис составы согласно изобретению могут быть выполнены в форме кремов, гелей, притираний, аэрозолей, лосьонов или пластыря. Такие составы можно получать, например, на водной или масляной основе с добавлением соответствующих загущающих, желатинизирующих,эмульгирующих, стабилизирующих, диспергирующих, суспендирующих и/или окрашивающих агентов. Соединения согласно изобретению можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, обычно - внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции, например, путем инъекции ударной дозы или непрерывного внутривенного вливания. Составы для инъекций можно изготавливать в форме стандартной дозы, например, в ампулах, или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Составы могут иметь такие формы, как суспензия, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать вспомогательные агенты, в частности суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В альтернативном исполнении активный ингредиент может иметь порошкообразную форму для смешивания перед применением с соответствующим наполнителем,например со стерильной водой, не содержащей пирогенов. Составы согласно изобретению можно также получить в форме для ректального введения, например свечей или удерживающих клизм, содержащих, в частности, обычные основы для свечей, такие как масло какао или другой глицерид. Водные составы могут включать фармацевтически допустимые наполнители, в частности суспендирующие агенты, например натрий-карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон,трагант и аравийская камедь, диспергирующие или смачивающие агенты, в частности, природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида (оксида двухатомного радикала) с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации оксида этилена с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтилен-оксицетанол, или продукты конденсации оксида этилена с неполными эфирами многоатомных спиртов, полученными из жирных ксилот и гексита, например моноолеата полиоксиэтиленсорбитола, или продукты конденсации оксида этилена с неполными эфирами многоатомных спиртов, полученными из жирных ксилот и ангидридами гексита,например моноолеата полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил-ор-н-пропил-п-оксибензоат, один или несколько окрашивающих агентов, один или несколько ароматизирующих агентов и один или несколько подслащивающих агентов,например сахарозу, сахарин или цикламат натрия или кальция. Приведенные ниже примеры показывают различные варианты реализации настоящего изобретения,однако, их не следует рассматривать как ограничение пределов его применения. Примеры Пример 1. Проводили модифицированный тест на болевой спазм (writhing test), индуцированный уксусной кислотой (как описано в работе Porreca, F., H.I. Mosberg, J.R. Omnaas, T.F. Burks and Cowan inand Experimental Therapeutics 240: 890-894, 1987. Как описано, модель болевого спазма мыши обычно используют для исследования эффективности обезболивания и потенциального синергизма при сочетаниях лекарственных препаратов. Мужских особей швейцарской мыши весом 25-30 г получили из Асе Laboratories. Каждую из них поместили в отдельный прямоугольный ящик наблюдения и позволили акклиматизироваться по меньшей мере 1 ч. Приготовили носитель плацебо из 1% Tween 80 и воды. Группы по 8-10 мышей каждая получали испытуемый агент или носитель плацебо (в количестве 0,25 мл/25 г массы тела) перорально через желудочный зонд. Мыши, которые получали носитель плацебо, составляли контрольную группу. Через 20, 30, 40 или 60 мин каждой мыши вводили парентерально инъекцию 0,6% раствора уксусной кислоты (0,25 мл/25 г массы тела). Еще через 5 мин производили отсчет числа брюшных болевых спазмов у каждого животного в течение 10-минутного периода. Количество болевых спазмов у каждого животного в течение такого 10 минутного испытательного периода затем нормализовали по среднему количеству, показанному контрольной группой (с носителем). Процент подавления болевых спазмов выразили как:(Среднее число болевых спазмов в контрольной группе)-(Число болевых спазмов у отдельной мыши)100 (среднее число болевых спазмов в контрольной группе) Результаты Предварительное исследование проводили с интервалом 30 мин для определения антинотицепторных кривых зависимости от дозы для ибупрофена (полученного от Sigma Chemical) и целекоксиба (про-3 011309 изводства G. D. SearleСо. в ампулах по 200 мг, выпускаемых под торговой маркой Celebrex), соответственно. Результаты представлены в приведенной ниже табл. 1. Для ибупрофена получили пероральное значение А 50 29,07 мг/кг (17,57-40,58) (доверительные пределы 95%). Соответствующее значение для целекоксиба составило 80 мг/кг. Таблица 1 Для изучения влияния введения комбинации соединений одна группа мышей (n = 8-10) получала 29 мг/кг ибупрофена, а затем незамедлительно - практически инактивную дозу целекоксиба (20 мг/кг). Вторая группа мышей (n = 8-10) получала 29 мг ибупрофена, а затем незамедлительно - носитель плацебо. Через 20, 40 или 60 мин после указанного введения животным вводили i. p. с 0,6% уксусной кислоты(0,25 мл/25 г массы тела) и проводили writhing тест. Полученные данные представлены в табл. 2. Таблица 2 Из данных, приведенных в табл. 1 и 2, очевидно, что присутствие даже практически инактивной дозы целекоксиба усиливало действие ибупрофена, вызывая более быстрый и продолжительный эффект. Пример 2. Таблетки, имеющие следующий состав, изготовили в соответствии с общим технологическим процессом производства таблеток. Формула I ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Состав для ослабления боли, содержащий целекоксиб и ибупрофен, причем целекоксиб присутствует в количестве, эффективном для усиления действия ибупрофена. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что целекоксиб присутствует в количестве в пределах примерно от 25 до 200 мг, а ибупрофен присутствует в количестве в пределах примерно от 50 до 800 мг. 3. Состав по п.1, отличающийся тем, что целекоксиб присутствует в количестве в пределах примерно от 100 до 200 мг, а ибупрофен присутствует в количестве в пределах примерно от 200 до 400 мг. 4. Состав по п.1, отличающийся тем, что целекоксиб присутствует в количестве примерно 200 мг, а ибупрофен присутствует в количестве примерно 400 мг. 5. Способ ослабления боли, включающий введение млекопитающему состава, содержащего целекоксиб и ибупрофен, причем целекоксиб присутствует в указанном составе в количестве, эффективном для усиления действия ибупрофена. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что состав содержит целекоксиб в количестве в пределах примерно от 25 до 200 мг, а ибупрофен в количестве в пределах примерно от 50 до 800 мг. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что состав содержит целекоксиб в пределах примерно от 100 до 200 мг, а ибупрофен в количестве в пределах примерно от 200 до 400 мг. 8. Способ по п.5, отличающийся тем, что состав содержит целекоксиб в количестве примерно 200-5 011309 мг, а ибупрофен в количестве примерно 400 мг. 9. Способ усиления обезболивающего действия ибупрофена путем введения этого соединения одновременно с целекоксибом, причем целекоксиб вводят в количестве, эффективном для усиления действия ибупрофена. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что целекоксиб вводят в количестве в пределах примерно от 25 до 200 мг, а ибупрофен вводят в количестве в пределах примерно от 50 до 800 мг. 11. Способ по п.9, отличающийся тем, что целекоксиб вводят в количестве в пределах примерно от 100 до 200 мг, а ибупрофен вводят в количестве в пределах примерно от 200 до 400 мг. 12. Способ по п.9, отличающийся тем, что целекоксиб вводят в количестве примерно 200 мг, а ибупрофен вводят в количестве примерно 400 мг. 13. Применение целекоксиба для усиления действия ибупрофена в составе для ослабления боли, содержащем целекоксиб и ибупрофен, при этом целекоксиб присутствует в количестве, эффективном для усиления действия ибупрофена.