Нитрат бутоконазола высокой степени чистоты с частицами заданного размера и способ его получения

009238 Область техники, к которой относится изобретение Одним из объектов настоящего изобретения является нитрат бутоконазола с частицами заданного размера и способ его получения. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая нитрат бутоконазола высокой степени чистоты с частицами заданного размера в смеси с добавками, известными из уровня техники. Уровень техники Нитрат бутоконазола (химическое название: нитрат 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорофенилтио)-нбутил]имидазола) представляет собой соединение формулы (I) Он относится к арилэтилимидазоловым соединениям, обладает фунгицидной активностью и может использоваться для лечения вагинальных инфекций, вызванных главным образом грибком Candida albicans. Азолы оказывают противогрибковое воздействие путем модификации синтеза эргостерола в грибковых клетках; в частности, имидазолы ингибируют фермент 14-диметилазы и, таким образом, приводят к повышению уровня 14-метилстеролов, которые, в свою очередь, вызывают изменение проницаемости клеточной мембраны, ведущее к деструкции грибковых клеток (Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, No. 7, pp. 1521-1526, 1993). Первым способом получения нитрата бутоконазола является многостадийный синтез, описанный в патенте США 4078071. Для получения ключевого интермедиата (промежуточного вещества) формулы В соответствии с первой из них сначала получают эпоксидное соединение из ароматического альдегида или из олефинового соединения, имеющего двойную связь на конце; затем эпоксидное соединение взаимодействует с имидазолом с получением ключевого интермедиата. Ароматический альдегид (VIII) обрабатывают дорогостоящими и опасными реагентами (иодидом триметилсульфоксония и гидридом натрия) в присутствии осушенного диметисульфоксида, и эпоксид, образующийся в этой реакции, выделяют после сложной обработки. Полученный таким образом эпоксид преобразовывают в производное имидазола в ходе весьма длительной реакции, в присутствии диметилформамида, после чего интермедиат формулы (IV) (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-н-бутил]имидазол) выделяют и очищают на дополнительной стадии способа. Из соединений, имеющих концевую двойную связь (VII) на стадии эпоксидирования надкислотой (вещество повышенной взрывоопасности) получают эпоксид,который затем превращают в (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-н-бутил]имидазол) (IV) способом, описанным выше. В соответствии с другой схемой в качестве исходного материала используют ядовитое ароматическое -галоид-кетосоединение, вступающее в реакцию с имидазолом с образованием соответствующего кетоимидазола, который, в свою очередь, восстанавливают металлогидридным комплексом (потенциально опасным реагентом) с образованием ключевого интермедиата (IV). Реакционную смесь обрабатывают известным способом. Последовательность синтеза, описанная в J. Med. Chem., 1978, Vol. 21, No. 8, pp. 840-843, выглядит в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде, используемом в качестве растворителя. Эта реакция замещения происходит в течение длительного времени и приводит к образованию (1-[4-(4-хлорфенил)-2 гидрокси-н-бутил]имидазола) (IV) с низким выходом (51,7%). На следующей стадии синтеза нитрата бутоконазола (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-н-бутил]имидазол) (IV) обрабатывают хлористым тионилом (который одновременно является реагентом и растворителем) при температуре 65-70 С с образованием 1-[4-(4-хлорфенил)-2-хлор-н-бутил]имидазола формулы (V) Затем реакционную смесь выпаривают до сухого остатка. Для удаления избытка хлористого тионила, сильного коррозионно-активного вещества, требуется специальное оборудование; это также относится к обработке отходов, т.е. этот способ характеризуется высокой степенью экологического риска. Остаток растворяют в дихлорметане, раствор подщелачивают путем добавления водного раствора карбоната калия. Фазы разделяются, органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить 1-[4-(4-хлорфенил)-2-хлор-н-бутил]имидазол (V) в виде смолы. Упомянутая смола, растворенная в ацетоне, взаимодействует с 2,6-дихлортиофенолом в присутствии карбоната калия в течение длительного времени. По окончании реакции неорганические соли удаляют при фильтрации, растворитель выпаривают и остаток распределяют между водой и эфиром. Нитрат бутоконазола осаждают азотной кислотой из эфирного слоя. Конечный продукт кристаллизуется в виде пластинок белого цвета из смеси ацетона и этилацетата (выход: 84%). Целью изобретения является разработка способа, в котором возможно получение активного вещества высокой степени чистоты и с высоким выходом и, кроме того, в котором не требуется использование растворителей, которые являются огнеопасными или взрывоопасными (эфир), канцерогенными (диметилформамид) или коррозионными (хлористый тионил) жидкостями, и реагентов (например, гидрид натрия), которые являются огнеопасными или взрывоопасными веществами. Неожиданно было обнаружено, что в процессе взаимодействия исходного материала 1-хлор-4 хлорфенил-2-бутанола (II) с имидазолом (III) в смеси толуола и водного раствора гидроксида натрия в присутствии катализатора межфазного переноса, ключевой интермедиат (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидроксин-бутил]имидазол) (IV) образуется с высоким выходом (95%) в течение меньшего времени. Далее была изучена возможность применения альтернативных растворителей для замены хлористого тионила, выполняющего функцию растворителя на стадии превращения (1-[4-(4-хлорфенил)-2 гидрокси-н-бутил]имидазола) (IV) в (1-[4-(4-хлорфенил)-2-хлор-н-бутил]имидазол) (V). При использовании инертных растворителей, таких как дихлорметан, толуол, хлорбензол и диметилформамид, в результате реакции хлорирования получалась вязкая реакционная смесь, обработать которую не представлялось возможным. Однако неожиданно было обнаружено, что при растворении (1-[4-(4-хлорфенил)-2 гидрокси-н-бутил]имидазола) (IV) в 1,2-дихлорэтане в процессе взаимодействия с приблизительно эквимолярным количеством хлористого тионила в присутствии каталитического количества диметилформамида при температуре 30-35 С образуется кристаллическая суспензия, которая легко перемешивается в течение всего времени реакции, в результате чего процесс хлорирования протекает до конца с количественным выходом 1-[4-(4-хлорфенил)-2-хлор-н-бутил]имидазола (V). Так как соединение является достаточно чистым, его не изолируют, но отделяют путем экстракции и подвергают взаимодействию непосредственно с 2,6-дихлортиофенолом в метилизобутилкетоне с образованием 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6 дихлорфенилтио)-н-бутил]имидазола (VI) (бутоконазола). Бутоконазол выделяют из раствора метилизобутилкетона в форме нитратной соли высокой степени чистоты (индивидуальные примеси, максимум 0,10%) за счет добавления концентрированной азотной кислоты. Активное вещество - нитрат бутоконазола обычно входит в состав мази и в таком виде поступает в продажу. Для получения состава соответствующего качества по меньшей мере 95% частиц активного вещества должен иметь диаметр менее 75 мкм и по меньшей мере 99% из них должны быть меньше 250 мкм. Целью изобретения является разработка способа, который обеспечивает получение продукта с вышеупомянутыми частицами заданного размера. Неожиданно было установлено, что частицы в желаемом диапазоне размеров могут быть получены без способа измельчения (стадии, требующей использования специального оборудования), таким способом, при котором нитрат бутоконазола растворяют в смеси метанола и метилизобутилкетона, затем этот горячий раствор добавляют при перемешивании к метилизобутилкетону, предварительно охлажденному до температуры -5 С или ниже. При таких условиях получают конечный продукт с частицами желаемого размера. Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения являлся нитрат бутоконазола высокой степени чистоты формулы (I) (химическое название: нитрат 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорфенилтио)н-бутил]имидазола) с содержанием химических примесей максимум 0,1 мас.%. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения упомянутого выше продукта,при этом упомянутый способ включает в себя стадии:a) взаимодействия 1-хлор-4-хлорфенил-2-бутанола с имидазолом формулы (III) с образованием соединения формулы (IV);b) взаимодействия соединения формулы (IV), полученного на стадии а), с хлористым тионилом с образованием соединения формулы (V) иc) взаимодействия соединения формулы (V), полученного на стадии b), с 2,6-дихлортиофенолом,отличающийся тем, что стадию а) проводят в смеси растворителя, не смешивающегося с водой, и водного раствора гидроксида или карбоната щелочного металла в присутствии катализатора межфазного переноса; стадию b) осуществляют в растворе 1,2-дихлорэтана в присутствии диметилформамида, в которой также используют 1-1,2 моль хлористого тионила в расчете на количество соединения формулы (IV); и стадия с) проводится без выделения продукта (VI); и к бутоконазолу (VI), находящемуся в растворе, полученном на стадии с), добавляют азотную кислоту и продукт выделяют в виде нитратной соли. В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве растворителя, не смешивающегося с водой, используют ароматический углеводород, в качестве гидроксида или карбоната щелочного металла используют гидроксид натрия или карбонат натрия и на стадии с) используют 1,1 моль хлористого тионила. В другом варианте осуществления изобретения ароматическим углеводородом является толуол. Дополнительным объектом изобретения является нитрат бутоконазола высокой степени чистоты,содержащий максимум 0,1 мас.% химических примесей, в котором по меньшей мере 95% частиц вещества имеют диаметр менее 75 мкм и по меньшей мере 99% частиц имеют диаметр менее 250 мкм. Еще одним объектом изобретения является способ получения упомянутого выше продукта, исходя из нитрата бутоконазола высокой степени чистоты, таким образом, что исходный материал растворяют в смеси метанола и метилизобутилкетона в соотношении 1-1,25:1 (по объему), охлажденной до температуры от 5 до -15 С, затем выделяют полученный продукт. В предпочтительном варианте осуществления способа температура охлаждения составляет от -5 до -10 С, а объемное соотношение метанол/метилизобутилкетон равно 1,25:1. В объем изобретения также входит фармацевтическая композиция, содержащая упомянутый выше продукт, получаемая в ходе упомянутого выше способа в виде смеси с добавками, известными из уровня техники. Кроме того, изобретение иллюстрируют следующие ниже не ограничивающие примеры осуществления изобретения. Пример 1. Получение (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-н-бутил]имидазола) (IV). К раствору, содержащему 56,7 г (0,26 моль) 1-хлор-4-хлорфенил-2-бутанола (J. of Medicinal Chemistry, 1978, Vol. 21, No. 8, p. 842) в 200 мл толуола, добавляют 36,2 г (0,9 моль) гидроксида натрия, растворенного в 100 мл воды, 6,4 г (0,028 моль) хлорида бензилтриэтиламмония и 35,2 г (0,51 моль) имидазола(III). Реакционную смесь нагревают до температуры 93-95 С в течение одного часа, затем температуру снижают до 60 С, разделяют фазы и к органическому слою добавляют воду (100 мл). Затем смесь перемешивают сначала при температуре 22-25 С в течение 1 ч, затем при температуре 0-5 С в течение 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой (2 раза по 35 мл) с температурой 0-5 С, получая 74 г влажного (1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-н-бутил]имидазола), который высушивают при максимальной температуре 50 С в вакууме, чтобы получить 61,6 г (выход 95%) продукта. При перекристаллизации из этилацетата получают 52,4 г (85%) сухого продукта с температурой плавления 104-106 С. Пример 2. Получение нитрата 1-[4-(4-хлорфенил-2-(2,6-дихлорфенилтио-н-бутил]имидазола (I). Суспендируют в 125 мл 1,2-дихлорэтана 25 г (0,1 моль) 1-[4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-нбутил]имидазола (IV), к этой суспензии добавляют диметилфорамид (1 мл) и хлористый тионил (13,6 г; 0,11 моль) при температуре 30-32 С и реакционную смесь выдерживают при температуре 35-38 С в течение 1,5 ч при перемешивании. По окончании реакции хлорирования гомогенный раствор охлаждают до температуры 15-18 С, избыток хлористого тионила разлагают водой (10 мл), затем снова к раствору добавляют воду (80 мл). После перемешивания при температуре 20-22 С в течение 0,5 ч фазы разделяют и органический слой экстрагируют водой (30 мл). К водному раствору добавляют метилизобутилкетон(250 мл) и значение рН смеси регулируют в диапазон 8,5-9, добавляя 15 г (0,14 моль) карбоната натрия,растворенного в воде (70 мл). Смесь перемешивают при температуре 22-25 С в течение 0,5 ч, фазы разделяют, из органического слоя отгоняют фракцию (50 мл) для удаления воды и к оставшемуся раствору добавляют 26,8 г (0,15 моль) 2,6-дихлортиофенола и 40 г (0,29 моль) сухого карбоната калия. Суспензию перемешивают при температуре 105-108 С в атмосфере азота в течение 3-4 ч. По окончании реакции неорганические соли удаляли фильтрацией при температуре 22-25 С, фильтрат промывают и осветляют,добавляя активированный уголь, и подкисляют прозрачный раствор до рН 3-3,5 путем добавления приблизительно 8-9 мл 65% азотной кислоты. Раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 ч,затем температуру понижают до 8-12 С. Полученные кристаллы фильтруют и промывают, чтобы получить 48 г влажного нитрата 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорфенилтио)-н-бутил]имидазола, что соответствует 42,6 г (90%) сухого продукта. Пример 3. Получение нитрата 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорфенилтио)-н-бутилимидазола с частицами заданного размера. Растворяют 48 г влажного нитрата 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорфенилтио)-н-бутилимидазола,полученного как описано в примере 2, в смеси метанола (120 мл) и метилизобутилкетона (96 мл) при температуре 65-70 С, и этот раствор вводят тонкой струей в 96 мл метилизобутилкетона, охлажденного до -5 С. Полученную кристаллическую суспензию выдерживают при температуре 0-10 С при перемешивании в течение 1 ч, затем фильтруют, промывают метилизобутилкетоном (2 раза по 15 мл) при температуре 0-5 С и высушивают при 50 С в вакууме до постоянного веса. Сухой вес: 40,5 г (95%). Общее количество примесей: 0,05% (определено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ. Размеры частиц: 75 мкм, 97,4%; 250 мкм, 100%. Результаты, приведенные выше, получены аналитическими методами, а именно: А. Характеристики метода ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Тип прибора: Spectra System/TSP (изготовитель: фирма Thermo Separation Products, США). Хроматографическая колонка: обращенная фаза LiChrospher RP-18, длина 250, внутренний диаметр 4,0 мм, частицы 5 мкм (Merck, Германия, номер по каталогу: 1.50983). Подвижная фаза: метанол:буфер = 8:2. Буфер: смесь 2,18 г KH2PO4 и 4,18 г K2HPO43H2O, растворенная в 1000 мл дистиллированной воды; МеОН (чистый для ВЭЖХ с градиентом, Merck, Германия, номер по каталогу: 1.06007.2500)K2HPO43 Н 2 О (чда, Merck, Германия, номер по каталогу: 1.05099.1000) Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40 С Детектор: УФ, длина волны 229 нм Раствор для отбора проб: элюент Концентрация пробы: 1,0 мг/мл Вводимый объем пробы: 10 мкл Продолжительность анализа: 40 мин Параметр анализа: метод нормализации площадей пиков Приблизительное время удерживания: 11,9 мин. В. Размер частиц. Размер частиц определялся гранулометрическим анализом с использованием сита Alpine под действием воздушной струи.-4 009238 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Нитрат бутоконазола высокой чистоты формулы (I) (химическое название: 1-[4-(4-хлорфенил)-2(2,6-дихлорфенилтио)-н-бутил]имидазол, содержащий максимум 0,1 мас.% химических примесей. 2. Нитрат бутоконазола по п.1, в котором по меньшей мере 95% частиц вещества имеют диаметр менее 75 мкм и по меньшей мере 99% частиц имеют диаметр менее 250 мкм. 3. Способ получения нитрата 1-[4-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дихлорфенилтио)-н-бутилимидазола формулы (I) по п.1, который включает в себя стадии:a) взаимодействия 1-хлор-4-хлорфенил-2-бутанола с имидазолом формулы (III) с образованием соединения формулы (IV);b) взаимодействия соединения формулы (IV), полученного на стадии а), с хлористым тионилом с образованием соединения формулы (V) иc) взаимодействия соединения формулы (V), полученного на стадии b), с 2,6-дихлортиофенолом,характеризующийся тем, что стадию а) проводят в смеси растворителя, не смешивающегося с водой, и водного раствора гидроксида или карбоната щелочного металла в присутствии катализатора межфазного переноса; стадию b) осуществляют в растворе 1,2-дихлорэтана в присутствии диметилформамида, где также используют 1-1,2 моль хлористого тионила в расчете на количество соединения формулы (IV); и стадию с) проводят без выделения продукта (VI) и к бутоконазолу (VI), находящемуся в растворе,полученном на стадии с), добавляют азотную кислоту и продукт выделяют в виде нитратной соли. 4. Способ по п.3, в котором не смешивающимся с водой растворителем предпочтительно является ароматический углеводород. 5. Способ по п.4, в котором ароматическим углеводородом предпочтительно является толуол. 6. Способ по п.3, в котором гидроксидом или карбонатом щелочного металла предпочтительно является гидроксид натрия или карбонат натрия. 7. Способ по п.3, в котором на стадии b) предпочтительно используют хлористый тионил в количестве 1,1 моль. 8. Способ получения нитрата бутоконазола по п.2, исходя из соединения по п.1, отличающийся тем,что исходный материал растворяют в смеси метанола и метилизобутилкетона в соотношении 1-1,5:1 (по объему), затем этот раствор добавляют в метилизобутилкетон, охлажденный до температуры от 5 до -15 С, и выделяют полученный продукт. 9. Способ по п.8, в котором температура охлаждения составляет от -5 до -10 С. 10. Способ по п.8, в котором в растворе исходного материала объемное соотношение метанола/метилизобутилкетона предпочтительно составляет 1,25:1. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента нитрат бутоконазола по п.2 в смеси с известными добавками.