Способ получения аморфной гемисоли кальция [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатина) и его гидратов

1 Настоящее изобретение относится к технологии производства аморфного аторвастатина, известного под химическим названием [R(R,R)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1 метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]1 Н-пиррол-1-гептановой кислоты в виде гемисоли кальция, в частности к новому способу его получения. Аторвастатин можно использовать в качестве ингибитора редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А (далее: редуктаза ГМГСоА) и таким образом в качестве гиполипемического и гипохолестеринемического средств. В заявке ЕР 0 409 281 А 1, С 07D 207/327, А 61 К 31/40, 23.01.1999 г., описывается многостадийный способ получения аморфного аторвастатина, исходя из 5-(4-фторфенил)-2-(1 метилэтил)-1-(3-оксопропил)-N,4-дифенил-1 Нпиррол-3-карбоксамида. Задачей изобретения является разработка простого и экономичного способа получения аморфного аторвастатина. Поставленная задача решается в способе получения аморфного аторвастатина и его гидратов за счет того, что аторвастатин кристаллической формы I с характеристиками по нижепредставленным таблицам 1 и 2 растворяют в негидроксильном растворителе с последующим удалением растворителя. В качестве негидроксильного растворителя предпочтительно применяют тетрагидрофуран или смесь его с толуолом, при концентрации примерно 25 - 40%. Предпочтительно, кристаллический аторвастатин растворяют в среде тетрагидрофурана при концентрации примерно 25 40 % и приблизительно 50 % толуола в качестве растворителя. Растворитель предпочтительно удаляют сушкой, например, вакуумной сушки,распылительной сушки и др. При сушке используют предпочтительно снабженную мешалкой сушилку, например, типа Comber Turbodry Vertical. Сушат сначала при примерно 20 - 40 С, и затем при примерно 70 - 90 С под вакуумом,при примерно 25 мм рт. ст. в течение приблизительно 3-5 суток. Предпочтительно сушат сначала при приблизительно 35 С и затем при примерно 85 С при примерно 5 - 25 мм ртутного столба в течение примерно 5 суток. В результате сушки получают хрупкую пену, которую разбивают механическим перемещением с получением амфорного аторвастатина. Для кристаллического аторвастатина существуют четыре формы. В предлагаемом способе используют кристаллическую форму I аторвастатина, имеющую характеристику по приложенной фиг. 1, на которой представлена дифрактограмма аторвастатина формы I, измельченного в течение 2 мин (ось ординат = 0 до максимальной интенсивности 3767,50 отсчетов в секунду), на фиг. 2 представлен спектр 13 С ЯМР аторвастатина формы I, показывающий вращающиеся боковые полосы, отмеченные 2 звездочкой, а также по данным нижепредставленных таблиц 1, 2. На фиг. 3 представлена дифрактограмма аморфного аторвастатина (ось ординат = 0 до максимальной интенсивности 1455,00 отсчетов в секунду). Вышеупомянутые анализы были проведены следующим образом. Дифракция рентгеновских лучей на порошке Дифрактограммы аморфного аторвастатина и кристаллической формы I аторвастатина измеряют с помощью дифрактометра марки Сименс Д-500 Диффрактометр-кристаллофлекс,снабженный совместимым с ИБМ интерфейсом,(программное обеспечение: DIFFRAC AT SOCABIM 1986, 1992), при использовании CuKa в качестве источника излучения. Щели излучения CuKa (20 ма, 40 кв,= 1,5406 А) I и II при 1), электронно фильтрованные с помощью охлажденного кремневого детектора марки Kevex Psi Peltier Cooled Silicon[Si(Li)] Detektor (щели: III при 1 и IV при 0,15). Каждый день определяют ориентацию рентгеновской трубки с помощью кремневого детектора. Непрерывное связанное развертывание/2: 4,00 - 40,00 при 2, степень развертывания 6/мин: шаг 0,4 с/0,04 (степень развертывания 3/мин: шаг 0,8 с/0,04 в случае аморфного аторвастатина). Образец выбивают из сосуда и прессуют в матрицу из кварца в алюминиевом держателе. Образец имеет ширину в 13 - 15 мм (16 мм в случае аморфного аторвастатина). Образцы хранят и обрабатывают при комнатной температуре. Измельчение служит для уменьшения до минимума изменений интенсивности аторвастатина указанной кристаллической формы при съемке дифракционной картины. Однако, в случае, если измельчение приводит к значительному изменению дифракционной картины или к увеличению содержания аморфного вещества в образце, то снимают дифракционную картину неизмельченного образца. В таблице 1 приведены 2, межатомные расстояния d и относительные интенсивности дифракционных линий при использовании неизмельченного образца, причем относительная интенсивность составляет 20 % в случае кристаллической формы I аторвастатина. В таблице 1 указаны также относительные интенсивности тех же линий дифракционной картины, снятой после 2-минутного измельчения. При использовании образца, измельченного в течение 2 мин,интенсивности более характерны без предпочтительной ориентировки. Следует также учесть,что в данной таблице приведены сформированные ЭВМ неокругленные числа. 3 Таблица 1. Интенсивность и локализация пика всех дифракционных линий при относительной интенсивности выше 20% в случае кристаллической формы I аторвастатина Относительная Относительная интенсивность интенсивность(20 %) без из(20 %) после 2 мельчения мин. измельчения 9,150 9,6565 37,42 42,60 9,470 9,3311 46,81 41,94 10,266 8,6098 75,61 55,67 10,560 8,3705 24,03 29,33 11,853 7,4601 55,16 41,74 12,195 7,2518 20,03 24,62 17,075 5,1887 25,95 60,12 19,485 4,5520 89,93 73,59 21,626 4,1059 100,00 100,00 21,960 4,0442 58,64 49,44 22,748 3,9059 36,95 45,85 23,335 3,8088 31,76 44,72 23,734 3,7457 87,55 63,04 24,438 3,6394 23,14 21,10 28,915 3,0853 21,59 23,42 29,234 3,0524 20,45 23,36 Относительные интенсивности дифракционных линий в оригинальной дифракционной картине после 2 минутного измельчения. Спектроскопия 13 С ЯМР Этот анализ осуществляют с помощью спектрометра типа Brurker AX-250 мощностью 250 МГц. Путем протонной развязки при высокой мощности и поперечной поляризации с вращением под магическим углом при примерно 5 кГц получают спектры высокого разрешения. Магический угол устанавливают с помощью сигнала брома бромида калия путем обнаружения боковых полос по способу, описанному Frye и Maciel (см. Frye J. S. и Maciel G. E., J.Mag. Res., 1982 г.;48, с. 125). В каждом опыте используют по приблизительно 300 - 450 мг образца, поданного в выполненный по образцу канистра ротор. Химические сдвиги измеряются относительно эталонного вещества, тетракис(триметилсилил)силана, (причем сигнал метила находится при 3,50 м.д.) (см. Muntean J. V. и Stok L. M., J. Mag. Res., 1988 г.,76, с. 54). В таблице 2 указан спектр кристаллической формы I аторвастатина. 4 Таблица 2. Отнесение углеродного атома и химический сдвиг в случае кристаллической формы I аторвастатина Отнесение (7 кГц) Химический сдвиг Получаемый предлагаемым способом аморфный аторвастатин может существовать в безводном, а также в форме гидратов. Как правило, гидратированная форма является эквивалентом безводной формы. Как указывается выше, аморфный аторвастатин пригоден в качестве ингибитора редуктазы ГМГ-СоА, и таким образом его можно использовать в качестве гиполипидемического и гипохолестеринемического средств. Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Получение [R-(R,R)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1 Н-пиррол-1-гептановой кислоты в виде гемисоли кальция (аторвастатина формы I). Смесь 75 кг (2R-транс)-5-(4-фторфенил)-2(1-метилэтил)-N,4-дифенил-1-[2-(тетрагидро-4 гидрокси-6-оксо-2 Н-пиран-2-ил)этил]-1 Н-пиррол-3-карбоксамида (лактона аторвастатина),308 кг метил-трет.-бутилового эфира и 190 л метанола подвергают взаимодействию с раствором 5,72 кг гидроокиси натрия в среде 950 л воды при 48-58 С в течение 40 - 60 мин с получением соли натрия с раскрытым кольцом. После охлаждения до 25 - 35 С органический слой отделяют, водный слой опять экстрагируют 230 кг метил-трет.-бутилового эфира. Органический слой отделяют и насыщенный метил-трет.бутиловым эфиром водный раствор соли натрия нагревают до 47 - 52 С. В данный раствор подают раствор 11,94 кг гемигидрата ацетата кальция в среде 410 л воды в течение по крайней мере 30 мин. Недолго после прибавления раствора ацетата кальция в смесь подают суспензию 1,1 кг аторвастатина кристаллической формы I в среде 11 л воды и 5 л метанола. Затем смесь нагревают до 51 - 57 С в течение по край 5 ней мере 10 мин и охлаждают до 15 - 40 С. Смесь фильтруют, промывают раствором 300 л воды и 150 л метанола и затем 450 л воды. Твердое вещество сушат при 60 - 70 С под вакуумом в течение 3-4 суток с получением 72,2 кг кристаллической формы I аторвастатина. Пример 2. Получение [R-(R,R)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1 Н-пиррол-1-гептановой кислоты в виде гемисоли кальция (аморфного аторвастатина). 30 кг Кристаллической формы I (пример 1) аторвастатина при перемешивании растворяют в среде 75 л тетрагидрофурана при температуре окружающей среды в атмосфере азота. По образовании раствора медленно прибавляют 49,4 л толуола. Затем раствор пропускают через фильтр типа 0,45 micron Pall в сушилку в виде корыта типа 200 L Comber Turbodry Vertical. Систему передачи промывают 4,5 л дополнительного тетрагидрофурана. Работают под полным вакуумом, раствор сгущают при 35 С несильным перемешиванием. К концу процесса сгущения смеситель поднимают. Продукт превращается в хрупкую стекловидную пену. Смеситель спускается постепенно, разбивая хрупкую пену с получением свободно текущего порошка. Порошок перемешивают и температуру повышают до 85 С под вакуумом (6-8 мм рт. ст.) для уменьшения остающихся слоев растворителя. После 4 суток сушки получают желаемые остающиеся слои растворителя 0,01 % тетрагидрофурана и 0,29 % толуола. 27,2 кг Свободно текущего белого порошка удаляют из сушилки. В результате дифракции рентгеновских лучей найдено, что продукт является аморфным. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения аморфной гемисоли кальция[R-(R,R)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)кабронил]-1 Н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатина) и его гидратов, отличающийся тем, что аторвастатин кристаллической формы I со следующими характеристиками по таблицам. Интенсивность и локализация пика всех дифракционных линий при относительной интенсивности выше 20% в случае кристаллической формы I аторвастатина Относительная Относительная интенсивность интенсивность 6 21,626 4,1059 100,00 100,00 21,960 4,0442 58,64 49,44 22,748 3,9059 36,95 45,85 23,335 3,8088 31,76 44,72 23,734 3,7457 87,55 63,04 24,438 3,6394 23,14 21,10 28,915 3,0853 21,59 23,42 29,234 3,0524 20,45 23,36 Относительные интенсивности дифракционных линий в оригинальной дифракционной картине после 2 минутного измельчения. Отнесение углеродного атома и химический сдвиг в случае кристаллической формы I аторвастатина Отнесение (7 кГц) Химический сдвиг растворяют в негидроксильном растворителе с последующим удалением растворителя. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют негидроксильный растворитель,выбранный из группы, включающей тетрагидрофуран и смесь тетрагидрофурана и толуола. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве негидроксильного растворителя используют смесь тетрагидрофурана и толуола. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что негидроксильный растворитель удаляют путем вакуумной или распылительной сушки. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что негидроксильный растворитель удаляют путем вакуумной сушки. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что вакуумную сушку осуществляют сначала при примерно 20-40 С и затем при примерно 7090 С под вакуумом при примерно 5-25 мм рт. ст. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что вакуумную сушку осуществляют сначала при примерно 35 С и затем при примерно 85 С под вакуумом при примерно 5-25 мм рт. ст. 8. Способ по п.5, отличающийся тем, что получаемый в результате сушки продукт, представляющий собой хрупкую пену, разбивают путем механического перемешивания.