Жидкие полимерные композиции для регулируемого выделения биоактивных веществ

1 Настоящее изобретение относится к жидким полимерным композициям, например к таким композициям для регулируемого выделения, по меньшей мере, одного биоактивного вещества, например, по крайней мере, одного гидрофобного биоактивного вещества, например к жидкой полимерной композиции, которая может образовать, например, in situ, жидкость,инкапсулированную в оболочку и/или с помощью которой можно достигнуть длительного непрерывного выделения биоактивного вещества в организме больного или хозяина (например,животного или человека) и его высоких уровней в плазме (эффективность биоактивного вещества составляет приблизительно более 70%, например, по меньшей мере, около 80%, предпочтительно, по крайней мере, около 90%, например, около 100% в течение более приблизительно 12 месяцев) и/или уровни в плазме поддерживаются в течение, по меньшей мере, около 50 или около 60 дней или, по меньшей мере, около двух месяцев, или, по меньшей мере, около восьми недель, например, по меньшей мере, в течение около 90 дней или около трех месяцев или около 12 недель, или, по меньшей мере,около 120 дней или около четырех месяцев или около 16 недель, или, по меньшей мере, около 150 дней или около 5 месяцев или около 20 недель или в течение более длительного времени,например примерно до года или более, например в течение времени от 1 до 12 месяцев. Кроме того, настоящее изобретение, относится к жидкой полимерной композиции, включающей:(2) около 1-20% вес./об. биологически приемлемого полимера, (включающего сополимер, т.е. полимер, полученный полимеризацией, по меньшей мере, двух сомономеров) (например, сополимер лактида и гликолида), где весовое отношение полимера к биоактивному веществу может быть, например, 1:1 или менее,например, от 0,3:1 до 1:1; и(3) по меньшей мере, один липофильный растворитель или смесь гидрофильного и липофильного растворителя, где объемное отношение гидрофильного и липофильного растворителей составляет от около 80:20 до около 0:100,например от около 80:20 до около 10:90 или 5:95, например от около 65:35 до около 35:65,и/или где не смешивающийся с водой или липофильный растворитель присутствует в количестве, равном, по меньшей мере, 16,5 вес.%(например, включительно около 16,465 вес.%),например, по меньшей мере, от около 16,5 до около 45 вес.%, например, по меньшей мере, от около 16,5 до около 30 вес.% (например, по меньшей мере, около 29 вес.%) или, по меньшей мере, более 40 вес.% (например, по меньшей мере около 42-45 вес.%); например, к таким 2 композициям, в которых имеется менее 10% полимера и от 1 до 10% биоактивного активного вещества или менее около 7% (например, 6,7%) или 5% или менее полимера, при этом содержание биоактивного вещества составляет менее или равно около 10 или 5%. Настоящее изобретение относится также к жидкой полимерной композиции, состоящей, по существу, из вышеперечисленных компонентов,при этом жидкая полимерная композиция способна образовывать, например, in situ, жидкость,инкапсулированную в оболочку, и/или является композицией с длительным непрерывным выделением активного вещества, где термин состоящий по существу из применяется в таком же смысле, в каком он принят в патентных документах, и этот термин исключает ингредиенты, которые могут препятствовать способности композиции образовывать покрытую оболочкой или инкапсулированную в оболочку жидкость. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения и применения таких композиций. Так, например, способ получения таких композиций включает смешивание вышеназванных ингредиентов; например, предпочтительно растворение полимера и биоактивного вещества (вместо суспендирования, включения в капсулу или присутствия биоактивного вещества в виде твердого вещества, необходимость исключения этих операций из изобретения является необязательной, но они являются менее предпочтительными, чем растворение). Или способ применения таких композиций,включающий введение заявленной композиции больному или хозяину (животному, например млекопитающему, такому как домашнее животное, например парнокопытное (стадное) животное или животное мясной породы или человек). Эти и другие области, к которым относится изобретение, станут очевидными из следующего описания. Далее в описании процитированы различные документы, причем без допущения, что любой из этих документов предшествует заявленному изобретению. Все документы,цитированные в этом описании, а также все документы, на которые сделаны ссылки в этом описании, включены в него в качестве ссылки. Биоразлагаемые полимеры применялись ранее в препаратах биоактивных соединений с регулируемым выделением активного вещества для парентерального введения. В одном варианте из полимера изготавливают микросферы, которые можно вводить шприцом, при этом биоактивное соединение улавливается в микросферы. Этот вариант не нашел применения на практике, частично вследствие трудностей, возникающих в процессе изготовления стерильных и воспроизводимых лекарственных форм, а также вследствие высокой стоимости изготовления. В другом варианте биоразлагаемый полимер и биоактивное вещество растворяют в биосовместимом смешивающемся с водой растворителе с 3 получением жидкой композиции. Когда жидкую композицию впрыскивают в организм, растворитель рассеивается в окружающей жидкой среде и полимер образует твердое депо, из которого выделяется биоактивное вещество. Заявка на Европейский патент 0537559 касается полимерных композиций, содержащих термопластичный полимер, средство для модификации скорости, водорастворимое биоактивное вещество и смешивающийся с водой органический растворитель при контакте с водной средой (например, водой в организме) жидкая композиция способна образовать биоразлагаемую микропористую твердую полимерную матрицу для регулируемого выделения водорастворимых или диспергируемых биоактивных веществ в течение примерно четырех недель. Кроме перечисленных полимеров, термопластичный полимер может быть полилактидом,полигликолидом, поликапролактоном или их сополимерами и применяется при высоких концентрациях (от 45 до 50%). Средство для модификации скорости может быть, кроме перечисленных соединений, глицеролтриацетатом (триацетином); однако, в качестве примера приведен только этилгептаноат; количество средства для модификации скорости составляет не более 15%. Уместными являются ссылки на следующие патентные документы:патента США Заявитель 4,150,108 В этих документах предусмотрены композиции, которые образуют твердую, гелевую или коагулированную массу; предполагается, что значительное количество полимеров, приведенных в этих документах, является похожими на полимеры, приведенные в заявке на Европейский патент 0557559. Следует упомянуть также Shah et al. (J.Controlled Release, 1993,27:139-147), данная статья также относится к препаратам для длительного выделения биоактивных соединений,включающим сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA) с различными концентрациями, растворенный в растворителе (наполнителе), например триацетине; Lambert and Peck(J. Controlled Release, 1995, 33:189-195) сообщили об исследованиях выделения белка из 20% раствора PLGA в N-метилпирролидоне, контактируемого с водной жидкостью, Shivley et al. (J.Controlled Release, 1995, 33:237-243) описано исследование параметров растворимости сополимера лактида и гликолида во множестве растворителей и выделение in vivo налтрексона из двух инъецируемых имплантатов (5% налтрексон или в 57% PLGA и 38% Nметилпирролидона или в 35% PLGA и 60% Nметилпирролидона). Несмотря на это, имеется потребность в препаратах с длительным непрерывным выделением активного вещества, а также в полимерных композициях, которые могут образовать покрытую оболочкой или инкапсулированную в оболочку жидкость. 5 В противоположность предшествующим композициям, неожиданно было обнаружено,что полимерная композиция, содержащая значительно большее количество не смешивающегося с водой или липофильного растворителя и значительно меньшее количество полимера, чем то, которое указывается в литературе, дает возможность получить препарат, который имеет склонность предпочтительнее оставаться в виде покрытой оболочкой (включенной в оболочку) жидкости, чем образовывать твердую, гелевую или коагулированную массу (включающую содержащие поры твердые вещества, гели или массы, которые описаны в литературе). В предшествующем уровне техники в данной области не предлагалось применение значительно большего количества растворителя и меньшего количества полимера, которые используются в жидких полимерных препаратах этого изобретения. Соответственно целью настоящего изобретения может быть любая из указанных или следующих целей: обеспечение жидкой полимерной композиции, включающей биоактивное вещество, например композиции с длительным непрерывным выделением активного вещества,и/или композиция, которая образует покрытую оболочкой или инкапсулированную в оболочку жидкость, а также обеспечение способов получения и/или применения такой композиции. Настоящее изобретение предусматривает жидкие полимерные композиции; например,такие композиции для регулируемого выделения, по меньшей мере, одного биоактивного вещества, например, по меньшей мере, одного гидрофобного биоактивного вещества, например, жидкую полимерную композицию, которая может образовать, например in situ, покрытую оболочкой или жидкость, инкапсулированную в оболочку и/или с помощью которой можно достигнуть длительного непрерывного выделения биоактивного вещества в организме больного или хозяина (например, животного или человека) и его высоких уровней в плазме (эффективность биоактивного вещества составляет более около 70%, например, по меньшей мере, около 80%, предпочтительно, по меньшей мере, около 90%, например, около 100% в течение более около 12 месяцев) и/или уровни в плазме поддерживаются в течение, по меньшей мере, около 50 или около 60 дней или, по меньшей мере, в течение около 2 месяцев или, по меньшей мере,около 8 недель, например, по меньшей мере, в течение около 90 дней или около 3 месяцев или около 12 недель, или, по меньшей мере, около 120 дней или около 4 месяцев или около 16 недель, или, по меньшей мере, около 150 дней или около 5 месяцев, или около 20 недель или в течение более длительного времени, например,примерно до года или более, или от 1 до 12 месяцев или более. 6 Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает жидкую полимерную композицию, включающую:(1) 1-30% вес./об., по меньшей мере, одного биоактивного вещества (например, гидрофобного биоактивного вещества);(2) 1-20% вес./об., по меньшей мере, одного биологически приемлемого полимера,(включающего сополимер), т.е. полимер, полученный полимеризацией, по меньшей мере, двух сомономеров) (например, сополимер лактида и гликолида), где весовое отношение полимера к биоактивному веществу может быть 1:1 или менее, например от 0,5:1 до 1:1; и(3) смесь, по меньшей мере, одного гидрофильного растворителя и, по меньшей мере,одного липофильного растворителя, например,по меньшей мере, одного приемлемого или в медицине или в ветеринарии биологически или физиологически гидрофильного растворителя и,по меньшей мере, одного приемлемого или в медицине или в ветеринарии биологически или физиологически липофильного растворителя,где объемное отношение гидрофильного и липофильного (или гидрофобного) растворителей составляет от около 80:20 до около 0:100, например, от около 80:20 до около 10:90 или 5:95,например, от около 65:35 до около 35:65, и/или где не смешивающийся с водой или липофильный растворитель присутствует в количестве, равном, по меньшей мере, около 16,5 вес.% (например, включительно 16,465 вес.%) например, по меньшей мере, от около 16,5 до около 45 вес.%, например, по меньшей мере, от около 16,5 до около 30 вес.% (например, по меньшей мере, около 29 вес.%) или, по меньшей мере, от около 20 или около 25 до около 30, 35,40 или 45 вес.% или, по меньшей мере, более 40 вес.% (например, по меньшей мере, около 42-45 вес.%); например, такие композиции, в которых имеется менее 10% полимера и от 1 до 10% биоактивного активного вещества или менее около 7% (например, 6,7%) или 5% или менее полимера, причем содержание биоактивного вещества составляет менее или равно около 10 или 5%. Настоящее изобретение предусматривает также жидкую полимерную композицию, состоящую, по существу, из упомянутых выше компонентов, причем жидкая полимерная композиция способна образовать, например in situ,жидкость, инкапсулированную в оболочку и/или является композицией с длительным непрерывным выделением активного вещества,где термин состоящий по существу из применяется в таком же смысле, в каком он принят в патентных документах, и этот термин не включает ингредиенты, которые могут препятствовать способности композиции образовывать включенную в пленку жидкость. Поэтому, например, средство, которое имеет склонность вызывать появление у композиции in situ одного или нескольких противоположных свойств, на 7 пример, такое средство, которое имеет склонность вызывать отверждение композиции, например, отвердитель, или средство, образующее поры, в определенных вариантах может быть нежелательным. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает способы получения и применения этих композиций. Так, например, способ получения таких композиций включает смешивание вышеупомянутых ингредиентов; например,предпочтительно растворение полимера и биоактивного вещества (вместо суспендирования,включения в капсулу или присутствия биоактивного вещества в виде твердого вещества,необходимость исключения этих операций из изобретения является необязательной, но они являются менее предпочтительными, чем растворение). Или способ применения таких композиций включает введение заявленной композиции больному или хозяину (животному, например млекопитающему, такому как домашнее животное, например парнокопытное (стадное) животное или животное мясной породы или человек). Изобретение дополнительно предусматривает способы, включающие, по существу, по меньшей мере, одну стадию получения или применения таких композиций; где жидкая полимерная композиция способна образовывать insitu жидкость, инкапсулированную в оболочку и/или является композицией с длительным непрерывным выделением активного вещества,где термин включающий по существу применяется в таком же смысле, в каком он принят в патентных документах, и этот термин исключает ингредиенты, которые могут препятствовать способности композиции образовывать инкапсулированную в оболочку жидкость. Поэтому,например, стадия, которая вызывает появление у композиции in situ одного или нескольких противоположных свойств, например добавление средства, которое имеет склонность вызывать отверждение композиции, например, отвердителя, или средства, образующего поры, в определенных вариантах может быть нежелательным. Биоактивное вещество может быть любым биологическим средством, способным обеспечивать биологическое, физиологическое или терапевтическое действие на животного или человека. Биологически активное средство может быть любым одним или несколькими из известных биологически активных средств, признанных в любом цитированном здесь документе, или признанных иным образом в данной области. Средство может также стимулировать или ингибировать желательную биологическую или физиологическую активность у животного или человека, включающую, но без ограничения, стимуляцию иммуногенной или иммунологической реакции. 8 Соответственно, настоящее изобретение предусматривает образованный in situ покрытый оболочкой или включенный в оболочку жидкий имплантат, способный функционировать как система доставки лекарственных средств, лекарственных препаратов и других биологически активных средств к тканям, примыкающим или отдаленным от местоположения трансплантата. Биологически активное средство предпочтительно включают в покрытую оболочкой или инкапсулированную в оболочку жидкость и впоследствии оно выделяется в окружающие тканевые жидкости и в подходящую ткань или орган тела. Композиция может быть введена в местоположение имплантата любым подходящим способом, применяемым для введения жидкости, как, например, посредством шприца,иглы, канюли, катетера, аппликатора под давлением и подобных средств. Примеры биологически активных средств или биоактивных веществ включают, без ограничения, фипронил, авермектин, ивермектин,эприномектин, мильбемицин, фенилпиразол,нодулиспориновую кислоту, эстрадиолбензоат,тремблонацетат, норэтистерон, прогестерон,антибиотики, например, макролидные или азолидные антибиотики, или нестероидные противовоспалительные лекарственные средства(NSAID) или их комбинации. Поэтому целью изобретения может быть обеспечение доставки,по меньшей мере, одного активного ингредиента, независимо от того является ли он водонерастворимым или не смешивающимся с водой; но изобретение в особенности применимо для гидрофобных биологически активных веществ. Биологически приемлемый полимер может быть любым биологически приемлемым полимером, например, биологически приемлемым полимером, признанным в цитированных в этом описании документах. Биологически приемлемый полимер может иметь, например, одно или несколько или все из перечисленных ниже свойств: способность к биоразрушению под действием клеток, способность к биологическому разложению под действием жидких компонентов неживого организма, способность к размягчению под действием тепла и к возврату в первоначальное состояние при охлаждении и способность к значительному растворению или диспергированию в смешивающемся с водой носителе или растворителе с образованием раствора или дисперсии. При контакте с водной средой полимер способен содействовать образованию покрытой оболочкой или заключенной в оболочку жидкости. Виды полимеров, подходящих для настоящего изобретения, обычно включают наличие вышеперечисленных свойств. Примерами являются полилактиды,полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамиды, полиуретаны, полиэфирамиды, полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликетали, поликарбонаты, поли 9 ортокарбонаты, полифосфазены, полиоксибутираты, полиоксивалераты, полиалкиленоксалаты,полиалкиленсукцинаты, полимер яблочной кислоты, полиаминокислоты, полиметилвиниловый эфир, поли(малеиновый ангидрид), хитин,хитозан и сополимеры, терполимеры или их комбинации или смеси. Предпочтительными полимерами являются полилактиды, поликапролактоны, полигликолиды и их сополимеры,причем в особенности предпочтительным является сополимер лактида и гликолида (PLGA). Состав PLGA может быть таким же, который приведен ниже в примерах или в цитированных в этом описании документах. Растворители могут быть любыми приемлемыми или в медицине или в ветеринарии биологически или физиологически гидрофобными и смешивающимися с водой растворителями,например такими, которые признаны в цитированных в этом описании документах. Гидрофильный растворитель может быть выбран из пропиленгликоля, PEG (полиэтиленгликоля), полигликолей, например полиэтиленгликоля 200, полиэтиленгликоля 300 и полиэтиленгликоля 400, этилового эфира ди(этиленгликоля) (Transcutol), изопропилиденглицерина (Solketal), диметилизосорбида(Ariasolve DMI), пропиленкарбоната, глицерина,гликолфураля, пирролидонов, например, Nметилпирролидона и 2-пирролидона, изопропилиденглицерина, метилового эфира ди(пропиленгликоля) и их смесей. В качестве гидрофильного растворителя могут быть также пригодными другие растворители. Так, например,гидрофильный растворитель может быть С 2-С 6 алканолом (например, этанолом, пропанолом,бутанолом), ацетоном, сложными алкиловыми эфирами, например метилацетатом, этилацетатом, этиллактатом, алкилкетонами, например,метилэтилкетоном, диалкиламидами, например диметилформамидом,диметилсульфоксидом,диметилсульфоном, тетрагидрофураном, циклическими алкиламидами, например капролактамом, децилметилсульфоксидом, олеиновой кислотой, пропиленкарбонатом, ароматическими амидами, например N,N-диэтил-м-толуамидом и 1-додецилазациклогептан-2-оном. Гидрофильный растворитель может быть смесью растворителей. Липофильный или не смешивающийся с водой или гидрофобный растворитель может быть выбран из триэтилцитрата, Miglyol 812,Miglyol 840, Crodamol GTCC, триацетина или бензилбензоата; могут быть использованы дополнительные липофильные растворители, например гидрофобные средства для модификации скорости или пластификаторы, например жирные кислоты, триглицериды, триэфиры глицерина, масла, например касторовое масло, соевое масло или другие растительные масла или их производные, например эпоксидированные или гидрированные растительные масла, на 003460 10 пример эпоксидированное соевое масло или гидрированное касторовое масло, стиролы,высшие спирты (например, С 6 или более высшие), глицерин и подобные соединения. Липофильный растворитель может быть представлен смесью растворителей. Другие растворители могут включать простые эфиры гликоля, например монометиловый эфир пропиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля и этиловый эфир диэтиленгликоля, этиловый эфир уксусной кислоты и диэтиленгликоля, метиловый эфир дипропиленгликоля (Dowanol DPM), метиловый эфир уксусной кислоты и дипропиленгликоля, глицеринформаль, гликофурол, изопропилмиристат,N,N-диметилацетамид, PEG-300, пропиленгликоль и полярные апротонные растворители, например DMSO. В определенных вариантах может быть менее 10% полимера и от 1 до 10% активного соединения; например, отношение полимераPLGA и активного соединения составляет менее или равно 1:1 (См., например, пример, в котором 0,25 мл PLGA с соотношением сомономеров 75:25 растворяли в глицеролформале с получением 2,5 мл раствора; в отдельной колбе в триацетине растворяли PLGA с соотношением сомономеров 75:25, при этом получили 2,5 мл раствора; два раствора смешивали и добавляли в колбу, содержащую 0,50 г активного ингредиента, который растворяли в смешанных растворах PLGA; количество триацетина, присутствующего в составе было равно примерно 42 вес.%; другие составы содержали лишь 6,7 и 5%PLGA, при этом содержание лекарственного средства составляло 10 или 5%). При имплантации, т.е. при инъекции, заявленный жидкий препарат образует, как это следует из результата внимательного осмотра хозяина или больного, которому имплантировали состав, полутвердое депо с полимерной оболочкой. Хотя депо необязательно является твердым или полутвердым (как этот термин может быть обычно понят), а скорее представляет собой покрытую оболочкой или заключенную в оболочку жидкость (полимер способствует образованию оболочки). С течением времени депо теряет свой(и) наполнитель(и), которым(и) является(ются) растворитель(и) и происходит деструкция полимера. Хотя через пленку происходит диффузия(пленка в предпочтительных вариантах обычно имеет белесоватый цвет), предполагается, что в депо не имеется пор; и вероятно, что жидкий полимерный препарат не образует in situ твердую или коагулированную массу или желатинообразную массу. Эти мнения основаны на том факте, что количество полимера в заявленном препарате значительно меньше количества полимера, применяемого в предшествующей области; количество присутствующего в заявленном препарате не смешивающегося с водой или 11 липофильного растворителя значительно больше количества средства для модификации скорости или подобного растворителя, применяемого в предшествующей области (благодаря чему сердцевина депо остается жидкой); и когда активный ингредиент диффундирует сквозь пленку (очень, очень тонкую пленку, в предпочтительных вариантах обычно белесоватую), полимер биоразлагается. Заявленный препарат хорошо подходит для доставки липофильных(гидрофобных) активных ингредиентов. Эти и другие варианты представлены или являются очевидными и включены в следующее подробное описание. Следующее подробное описание, представленное с целью примера, не предназначено для ограничения изобретения до конкретных описанных вариантов, и может быть понято в сочетании с сопровождающими фигурами, на которые здесь приводится ссылка, где фиг. 1 изображает уровни 6-амино-3 циано-1-(2,6-дихлор-4-серапентафторфенил)-4(трифторметилтио)пиразола в плазме собак,подвергнутых обработке составом примера 1; фиг. 2 - уровни ивермектина в плазме крупного рогатого скота, подвергнутого обработке тремя составами ивермектина примера 2; и фиг. 3 - уровни эприномектина в плазме свиней, подвергнутых обработке составами эприномектина примера 3. Настоящее изобретение предусматривает жидкие полимерные композиции для доставки биоактивного(ых) вещества(в). Настоящее изобретение предусматривает жидкие полимерные композиции, например такие композиции для регулируемого выделения,по меньшей мере, одного биоактивного вещества, например, по меньшей мере, одного гидрофобного биоактивного вещества, например жидкую полимерную композицию, которая может образовать, например in situ, жидкость, инкапсулированную в оболочку и/или с помощью которой можно достигнуть длительного непрерывного выделения биоактивного вещества в организме больного или хозяина (например,животного или человека) и его высоких уровней в плазме (эффективность биоактивного вещества составляет более около 70%, например, по меньшей мере, около 80%, предпочтительно, по меньшей мере, около 90%, например, около 100% в течение более около 12 месяцев) и/или уровни в плазме поддерживаются в течение, по меньшей мере, около 50 или около 60 дней или,по меньшей мере, в течение около двух месяцев,или, по меньшей мере, около восьми недель,например, по меньшей мере, в течение около 90 дней или около трех месяцев, или около 12 недель или, по меньшей мере, около 120 дней или около четырех месяцев, или около 16 недель,или, по меньшей мере, около 150 дней или около пяти месяцев, или около 20 недель, или в 12 течение более длительного времени, например,примерно до года или более; или от 1 до 12 месяцев или более. Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает жидкую полимерную композицию, включающую:(включающего сополимер, т.е. полимер, полученный полимеризацией, по меньшей мере, двух сомономеров) (например, сополимер лактида и гликолида), где весовое отношение полимера к биоактивному веществу может быть, например,1:1, или менее, например от 0,5:1 до 1:1;(3) по меньшей мере, один липофильный растворитель или смесь, по меньшей мере, одного гидрофильного растворителя и, по меньшей мере, одного липофильного растворителя,например, по меньшей мере, одного приемлемого биологически или физиологически или в медицине, или в ветеринарии гидрофильного растворителя и, по меньшей мере, одного приемлемого биологически или физиологически или в медицине, или в ветеринарии липофильного растворителя, где объемное отношение гидрофильного и липофильного (или гидрофобного) растворителей составляет от около 80:20 до около 0:100, например, от около 80:20 до около 10:90 или от около 80:20 до около 5:95, например от около 65:35 до около 35:65, и/или где не смешивающийся с водой или липофильный растворитель присутствует в количестве, равном,по меньшей мере, около 16,5 вес.% (например,включительно 16,465 вес.%), например, по меньшей мере, от около 16,5 до около 45 вес.%,например, по меньшей мере, от около 16,5 до около 30 вес.% (например, по меньшей мере,около 29 вес.%) или, по меньшей мере, от около 20 или около 25 до около 30, 35, 40 или 45 вес.% или, по меньшей мере, более 40 вес.% (например, по меньшей мере, около 42-45 вес.%); например, такие композиции, в которых имеется менее 10% полимера и от 1 до 10% биоактивного активного вещества или менее около 7% (например, 6,7%) или 5% или менее полимера,причем содержание биоактивного вещества составляет менее или равно около 10 или 5%. Настоящее изобретение предусматривает также полимерную композицию, состоящую, по существу, из вышеперечисленных компонентов,где жидкая полимерная композиция способна образовать, например in situ, заключенную в оболочку жидкость, и/или является композицией с длительным непрерывным выделением активного вещества, где термин состоящий по существу из применяется в таком же смысле, в каком он принят в патентных документах, и этот термин не включает ингредиенты, которые могут препятствовать способности композиции 13 образовывать заключенную в оболочку жидкость. Поэтому, например, средство, которое имеет склонность вызывать появление у композиции in situ одного или нескольких противоположных свойств, например, такое средство, которое имеет склонность вызывать отверждение композиции, например отвердитель, или средство, образующее поры, в определенных вариантах может быть нежелательным. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает способы получения и применения описанных здесь композиций. Далее будут обсуждены применяемые в изобретении полимеры и растворители. Биоактивное(ые) вещество(а) может(гут) быть любым биологическим средством, способным обеспечивать биологическое, физиологическое или терапевтическое действие на животного или человека. Биологически активное средство может быть любым одним или несколькими из известных биологических средств, признанных в любом цитированном здесь документе, или признанных иным образом в данной области. Средство может также стимулировать или ингибировать желательную биологическую или физиологическую активность у животного или человека, включающую, но без ограничения,стимуляцию иммуногенной или иммунологической реакции. Образованные in situ имплантаты могут также обеспечивать систему доставки биологически активных средств к тканям и органам организма, примыкающим или отдаленным от местоположения трансплантата. Биологически активные средства, которые могут быть использованы в настоящих композициях и имплантатах в отдельности или в комбинации, включают лекарственные препараты, лекарственные средства или любое подходящее биологически-, физиологически- или фармакологически-активное вещество, которое способно обеспечивать у животного, включая человека, местную или системную биологическую, или физиологическую активность и которое способно выделяться из депо в примыкающую или окружающую водную жидкость. Биологически активное средство может смешиваться с полимером и/или растворителем с образованием гомогенной смеси с полимером,или оно может быть не растворимо в полимере и/или растворителе и может образовывать с полимером суспензию или дисперсию. Весьма предпочтительно, чтобы биологически активное средство было смешано с оставшимися компонентами заявленной композиции почти непосредственно перед введением композиции в местоположение имплантата. Предпочтительно также, чтобы биоактивное средство не смешивалось с водой, например, в лучшем случае было лишь слегка растворимо в воде или имело низкую растворимость в воде или было способно растворяться в липофильном (гидрофобном) 14 растворителе. Кроме того, предпочтительно,чтобы биоактивное средство не содержало функциональных групп, которые могут мешать полимеру. Эти условия легко определяются специалистами в данной области посредством сравнения структуры биоактивного средства и химически активных групп полимера. Композиция и образованный in situ имплантат содержат биологически активное средство в количестве, эффективном для обеспечения желательного биологического, физиологического, фармакологического и/или терапевтического эффекта, необязательно в соответствии с желательным профилем выделения и/или длительностью выделения. Кроме того, предпочтительно, чтобы биологически активное средство было включено в полимерную композицию в количестве, эффективном для обеспечения приемлемой вязкости раствора или дисперсии. Подходящие биологически активные средства включают вещества, пригодные для профилактики инфекции в месте имплантации, например, такие как противовирусные средства, антибактериальные средства, антипаразитические средства, противогрибковые средства и их комбинации. Средство может также представлять собой вещество, способное действовать как стимулятор, седативное средство, гипнотическое средство, болеутоляющее средство, противосудорожное средство и т.д. Система доставки лекарственного средства может содержать значительное количество биологически активных средств, взятых в отдельности или в комбинации. Примеры таких биологически активных средств включают, но без ограничения, противовоспалительные средства, такие как гидрокортизон, преднизолон, флудротизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон и подобные средства; антибактериальные средства, такие как пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин,бацитрацин, полимицины, тетрациклины, хлорамфеникол, эритромицин, стрептомицин и т.д.; антипаразитарные средства, такие как хинакрин,хлорохин, хинин и т.д.; противогрибковые средства, такие как нистатин, гентамицин, миконазол, толнафтат, ундециклическая кислота и ее соли и т.д., противовирусные средства, такие как видарабин, цикловир, рибаривин, амантадингидрохлорид, иоддеоксиуридин, дидеоксиуридин, интерфероны и т.д.; противоопухолевые средства, такие как матотрексат, 5-фторурацил,блеомицин, фактор отмирания опухоли, опухолеспецифические антитела, соединенные с токсинами и т.д.; болеутоляющие средства, такие как салициловая кислота, сложные эфиры и соли салициловой кислоты, ацетаминофен, ибупрофен, морфин, фенилбутазон, индометацин,сулиндак, толлестин, зомепирак и т.д.; анестезирующие средства местного действия, такие как кокаин, бензокаин, новокаин, лидокаин и т.д.; вакцины или антигены, эпитопы, иммуногены патогенных микроорганизмов человека 15 или животного, вызывающих такие заболевания как гепатит, грипп, корь, эпидемический паротит, коревая краснуха, гемофилия, дифтерия,столбняк, бешенство, преждевременное поседение, а также ветеринарные вакцины и т.д.; средства, действующие на центральную нервную систему, такие как транквилизаторы, седативные средства, антидепрессанты, гипнотические средства, -адреноблокирующие средства, допамин и т.д.; факторы роста, такие как колониестимулирующий фактор, эпидермальный фактор роста, эритропойэтин, фактор роста фибробласта, фактор роста нервной ткани, гормон роста человека, тромбоцитарный фактор роста,инсулиноподобный фактор роста и т.д.; гормоны, например прогестерон, эстроген, тестостерон, фолликулостимулирующий гормон, хорионический гонадотропин, инсулин, эндорфины,соматотропины и т.д.; антигистамины, такие как дифенгидрамин, хлорфенерамин, хлорциклизин,прометазин, циметидин, терфенадин и т.д.; сердечно-сосудистые средства, такие как верапамилгидрохлорид, дигитализ, стерептокиназа,нитроглицеринпапарефин, дизопирамидфосфат,изосорбиддинитрат и т.д.; противоязвенные средства, такие как циметидингидрохлорид,сопропамидиодид, пропантелинбромид и т.д.; бронхолитические средства, такие как метапротеналсульфат, аминофиллин, альбутерол и т.д.; сосудорасширяющие средства, такие как теофиллин, ниацин, сложные эфиры никотиновой кислоты, амилнитрат, миноксидил, диазоксид, нифедипин и т.д. Биоактивные средства, которые применяются в заявленных препаратах, могут быть хорошо известны врачам, практикующим в области, к которой относится это изобретение. Предполагаемые классы биоактивных средств для заявленных препаратов включают инсектициды,акарициды, паразитициды, усилители роста и маслорастворимые нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs). Конкретные классы соединений, которые попадают в эти классы, включают, например, авермектины, мильбемицины, нодулиспориновую кислоту и ее производные, эстрогены, прогестины, андрогены, замещенные производные пиридилметила, фенилпиразолы и ингибиторы СОХ 2. Авермектиновые и мильбелициновые ряды соединений являются сильнодействующими противоглистными и антипаразитарными средствами против широкого диапазона эндо- и эктопаразитов. Соединения, которые принадлежат к этим рядам, представляют собой или природные соединения или их полусинтетические производные. Структура этих двух рядов соединений является близкородственной и оба этих ряда соединений участвуют в образовании комплексного 16-членного макроциклического лактонового кольца; однако, мильбемицин не содержит агликоновый заместитель в 13 003460 16 положении лактонового кольца. Природные соединения авермиктина раскрыты в патенте США 4310512 Albers-Schonberg, et al., и в патенте США 4199569 Chabala, et al. раскрыты 22,23-дигидросоединения авермектина. Общее обсуждение, касающееся авермиктинов,включающее обсуждение их применения для людей и животных, описано в Ivermectin andAbamectin, W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag,New York (1989). Биоактивные средства, такие как авермектины и ивермектин, могут быть использованы, кроме того, в комбинации с другими биоактивными средствами; и сведения, касающиеся авермектинов, ивермектина и комбинаций биоактивных средств, представлены, среди прочего, в: патенте США 4468390 Kitano,патенте США 5824653 Beuvry et al., патенте США 4283400 Bittera et al., в заявке на Европейский патент 0007812 A1, опубликованной 2 июня 1980 г., в описании патента Великобритании 1390336, опубликованном 9 апреля 1975 г., в заявке на Европейский патент 0002916 А 2, в патенте Новой Зеландии 237086 Ancare, в патенте Новой Зеландии 176193 Bayer, опубликованном 19 ноября 1975 г. Встречающиеся в природе мильбемицины описаны в патенте США 3950360 Aoki et al.,а также в различных документах, цитированных в The Merck Index 12th ed., S. Budavari, Ed.,MerekCo., Inc. Whitehouse Station, New Jersey(1996). Полусинтетические производные этих классов соединений хорошо известны в данной области и описаны, например, в: патенте США 5077308, патенте США 4859657, патенте США 4963582, патенте США 4855317,патенте США 4871719, патенте США 4874749, патенте США 4427663, патенте США 4310519, патенте США 4199569,патенте США 5055596, патенте США 4973711, патенте США 4978677 и патенте США 4920148. Нодулиспориновая кислота и ее производные являются классом акарицидных, антипаразитарных, инсектицидных и противоглистных средств, известных практикующим в данной области врачам. Эти соединения применяются для лечения людей и животных или профилактики инфекций. Эти соединения описаны, например, в патенте США 5399582 и WO 96/290073. Кроме того, соединения могут быть введены в комбинации с другими, инсектицидами, паразитицидами и акарицидами. Такие комбинации включат противоглистные средства, например такие, которые обсуждались выше и включат ивермектин, авермектин и эмамектин, а также другие средства, такие как тиабендазол, фебантел или морантел; фенилпиразолы,например фипронил; и регуляторы роста насекомых, например луфенурон. Такие комбинации также включены в настоящее изобретение. В большинстве случаев все классы таких инсектицидов могут быть применены в этом изобрете 17 нии. Один пример такого класса включает замещенные производные пиридилиметила, например имидахлоприд. Соединения этого класса описаны, например, в патенте США 4742060 или в ЕР 892060. Другим классом инсектицидов, обладающих превосходной инсектицидной активностью против всех насекомых-вредителей, включающих кровососущих паразитов, таких как клещи,мухи и т.д., паразитирующих на животных, являются пиразолы, такие как фенилиразолы и Nарилпиразолы. Средства этого класса убивают насекомых посредством действия на рецептор гамма-масляной кислоты беспозвоночных животных. Такие средства описаны, например, в патенте США 5567429, патенте США 5122530, Европейском патенте 295117 и Европейском патенте 846686 А 1 (или в заявке Великобритании 9625045, поданной 30 ноября 1996 г., которая также является аналогом заявки США USSN 309229, поданной 17 ноября 1997 г.). Решение вопроса о том, какие отдельные соединения могут быть использованы в заявленных препаратах, предоставляется практикующему врачу и зависит от уровня его знаний. Другим классом инсектицидов или акарицидов являются регуляторы роста насекомых,которые также предусмотрены для заявленных препаратов. Соединения, принадлежащие к этой группе, хорошо известны практикующему врачу и представляют широкий диапазон различных химических классов. Все эти соединения действуют путем вмешательства в развитие или рост насекомых-вредителей. Регуляторы роста насекомых описаны, например, в патенте США 3748356; патенте США 3818047; патенте США 4225598; патенте США 4798837 и патенте США 4751225, а также в ЕР 179022 или в патенте Великобритании 2140010. Опять же, решение вопроса о том, какие отдельные соединения могут быть использованы в заявленных препаратах, предоставляется практикующему врачу и зависит от уровня его знаний. Эстрогены, прогестины и андрогены относятся к классам химических соединений, которые также хорошо известны практикующему в данной области врачу. В действительности, эстрогены и прогестины являются, кроме других средств, наиболее часто прописываемыми лекарственными средствами и применяются, например, отдельно или в комбинации для контрацепции или гормонозаменяющей терапии для женщин постклимактерического периода. Эстрогены и прогестины встречаются в природе или могут быть получены химическим путем. Этот класс соединений включает также антагонисты рецептора эстрогенов или прогестерона. Для лечения рака молочной железы и бесплодия применяются антиэстрогены, например тамоксифен и кломифен. В качестве контрацептивов и противораковых 18 средств, а также для вызова родовой деятельности или донашивания беременности применяются антипрогестины. Андрогены и антиандрогены имеют структуру, близкую к структуре эстрогенов и прогестинов, так как их также получают посредством биосинтеза из холестерина. Эти соединения основаны на тестостероне. Андрогены применяются для гипогонадизма и способствования укреплению мышц. Антиандрогены применяются,например, для регулирования гиперплазии и лечения карциномы простаты, угрей и мужской алопеции, а также для подавления полового влечения мужчин, являющихся насильниками. Эстрогены, прогестины и андрогены описаны,например, в GoodmanGilman's The Pharmocological Basis of Therapeutics 9th ed., J. G. Handman and L. Elimbrid, eds, Ch. 57-60, pp. 14111485, McGraw Hill, New York (1996) или в: Principles of Medicinal Chemistry, 2nd ed., W.O. Foye,ed., Ch. 21, pp. 495-559, LeaFebiger, Philadelphia (1981). Эстрогены, прогестины и андрогены применяются также в животноводстве в качестве промоторов роста в пище животных. В данной области известно, что соединения этих классов действуют как стероиды, способствующие росту животных, например крупного рогатого скота,овец, свиней, домашней птицы, кроликов и т.д. Системы доставки лекарственных средств для стимуляции роста животных описаны, например, в патенте США 5401507, патенте США 5288469, патенте США 4758435, патенте США 4686092, патенте США 5072716 и в патенте США 5419910.NSAID's хорошо известны в данной области. Классы соединений, которые принадлежат к этой группе, включают производные салициловой кислоты, производные парааминофенола,индол и инденоуксусные кислоты, гетероарильные уксусные кислоты, арилпропионовые кислоты, антраниловые кислоты, (фенаматы) еноловые кислоты и алканоны. NSAID's проявляют свою активность посредством вмешательства в биосинтез простагландина путем необратимого или обратимого ингибирования циклоксигеназы. Включены также ингибиторы СОХ-2, которые действуют посредством ингибирования рецептора СОХ-2. Соединения этой группы обладают болеутоляющими, жаропонижающими и нестероидными противовоспалительными свойствами. Соединения, принадлежащие к этим классам, описаны, например, в главе 27 книгиGoodman и Gilman на стр. 617-658 или в главе 22 книги Foye на стр. 561-590, а также в патенте США 3896145; патенте США 3337570; патенте США 3904682; патенте США 4009197; патенте США 4223299 и в патенте США 2562830 и, кроме того, специфические средства перечислены в The Merk Index. Макролиды представляют собой класс антибиотиков, содержащих многочленное лакто 19 новое кольцо, к которому присоединен(ы) один или более деоксисахаров. Макролиды известны как бактериостатические средства, но было показано, что при высоких концентрациях они обладают бактерицидными свойствами в отношении очень чувствительных организмов. Макролиды наиболее эффективны против грамположительных кокки и бацилл, хотя они обладают некоторой активностью против некоторых грамотрицательных организмов. Макролиды проявляют бактериостатическую активность посредством ингибирования синтеза бактериального белка путем обратимого связывания в рибосомальную субъединицу 50S (Goodman(1996. Макролиды как класс представляют собой бесцветные и обычно кристаллические вещества. Соединения обычно устойчивы в растворе,близком к нейтральному, но они имеют исключительно ограниченную устойчивость в кислых или щелочных растворах. Причина этого состоит в том, что в кислоте гидролизуются гликозидные связи, а в основании происходит омыление лактонового кольца (Principles of MedicinalChemistry, 2nd ed., W.F. Foye, ed., ch. 31, pp. 732-785, LeaFebiger, Philadelphia (1981. Поэтому существует потребность в лекарственных или ветеринарных препаратах для парентерального, например внутривенного, внутримышечного, подкожного введения макролидных антибиотиков. Биоактивное средство в настоящем изобретении может быть макролидом, так как макролиды растворимы во многих органических растворителях, но лишь слегка растворимы в воде. Растворы макролидов в системе органических растворителей применяются в медицинской и ветеринарной практике для внутримышечного и подкожного введения. Макролиды как класс включают эритромицин и его производные, а также другие производные, например азалиды. Общепринятым названием макролидного антибиотика, полученного выращиванием штамма Streptomyceserythreous, является эритромицин (средневесовая молекулярная масса 733,94 Да). Он представляет собой смесь трех эритромицинов А, В и С, состоящую в основном из эритромицина А. Его химическое название (3R, 4S, 5S, 6R,7R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14R)-4-[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилL-рибогексопиранозил)окси]-14-этил-7,12,13-тригидрокси 3,5,7,9,11,13-гексаметил-6-3,4,6-тридеокси-3(диметиламино)D-ксилогексапиранозил] окси]оксациклотетрадекан-2,10-дион,(С 37 Н 67NO13). Эритромицин обладает широким и по существу бактериостатическим спектром действия 20 против многих грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий, а также других организмов, включающих микоплазмы,спирохеты, хламидии и риккетсии. Он нашел широкое применение в ветеринарной практике при лечении инфекционных болезней, таких как пневмония, мастит, метрит, ринит и бронхит крупного рогатого скота, свиней и овец. Другие производные эритромицинов включат карбомицин, кларитромицин, жозамицин, лейкомицины, мидекамицины, микамицин,миокамицин, олеандомицин, пристинамицин,рокитамицин, розарамицин, рокситромицин,спирамицин, тилозин, тролеандомицин и виргиниамицин. Так же как и эритромицины, многие из этих производных существуют в виде смесей компонентов. Так например, карбомицин является смесью карбомицина А и карбомицина В. Лейкомицин существует в виде смеси компонентов A1, А 2, А 3, А 9, B1-B4, U и V в различных пропорциях. Компонент А 3 также известен как жозамицин и лейкомицин V также известен как миокомицин. Основным компонентом мидекамицинов является мидекамицин А и второстепенными компонентами являются мидекамицины А 2, А 3 и А 4. Подобно, микамицин является смесью нескольких компонентов, которыми являются микамицин А и В. Микамицин А также известен как виргиниамицин M1. Пристинамицин состоит из пристинамицинов IA, IB и IC,которые идентичны соответственно виргиниамицинам В 2, B13 и B2, и пристинамицинов IIA иIIB, которые идентичны виргиниамицину M1 и 26,27-дигидровиргиниамицину M1. Спирамицин состоит из трех компонентов: спиромицина I, II и III. Виргиниамицин состоит из виргиниамицина S1 и виргиниамицина M1. Все эти компоненты могут быть применены в этом изобретении. Источники этих макролидов хорошо известны практикующим врачам и описаны в литературе в ссылках, например в The Merck Index, 12th ed., S. Budarari, ed., MerckCo. Inc.,Whitehouse Station, N.J. (1996). Азалиды представляют собой полусинтетические микролидные антибиотики, родственные с эритромицином А и имеют подобную растворимость. Структура азитромицина известна. Подходящие азалидные соединения раскрыты в ЕР 508699, описание которого включено в качестве ссылки. В этом изобретении предполагается также применение соответствующих солей с основаниями и солей с кислотами и сложноэфирных производных макролидных производных. Эти соли образуются из соответствующих органических или неорганических кислот или оснований. Такие производные включают обычные гидрохлоридные и фосфатные соли, а также сложные эфиры уксусной, пропионовой и масляной кислот. Эти производные могут иметь различные названия. Так например, фосфатная соль олеандомицина называется матромицин и триацетильное производное называется троле 21 андомицином. Рокитамицин представляет собой лейкомицин V 4-В-бутаноат, 3-пропионат. В практике этого изобретения в качестве биоактивного средства могут быть также использованы другие антибиотики. Биоактивное средство может быть, например, пептидом или белком. Биологически активное средство может быть также веществом или его метаболическим предшественником,которые способны стимулировать рост и продолжительность существования клеток или тканей или усиливать активность функционирования клеток, например таких как гемоциты, нейроны, мышцы, костный мозг, остеоциты и ткани и т.д. Так, например, биологически активное средство может быть веществом, стимулирующим рост нервных клеток, таким как ганглиозид, фосфатидилсерин, фактор роста нерва, фактор иммобилизации нейтрофилов, фактор роста фибробласта и т.д. Для стимулирования роста ткани биологически активное средство может быть веществом или комбинацией веществ,стимулирующих рост твердой или мягкой ткани. Подходящие средства, стимулирующие рост тканей, включают, например, фибронектин(FN), фактор роста эндотелиальных клеток(ECGF), экстракты для прикрепления цемента(САЕ), гормон роста человека (HGH), фактор роста клеток периодонтальной связки, фактор роста фибробласта (FGF), гормоны роста животного, тромбоцитарный фактор роста (PDGF),эпидермальный фактор роста (EGF), белковый фактор, активирующий лейкоциты (ИЛ-1),трансформирующий фактор (TGF.бета.2), инсулиноподобный фактор роста II (ILGF-II), человеческий альфа-тромбин (HAT), остеоиндуктивный фактор (OIF), морфогенетический белок кости (BMP) или полученный из нее белок, матрица деминерализованной кости и высвобождающие их факторы. Кроме того, средство может представлять собой вещество, стимулирующее рост костей, например такое как гидроксиапатит, трикальцийфосфат, ди- или полифосфоновая кислота, антиэстроген, препарат фторида натрия, вещество, имеющее отношение фосфата к кальцию, подобное такому отношению в природной кости и т.д. Вещество, стимулирующее рост кости, может быть, например, в форме костной стружки, костных кристаллов или минеральных фракций кости и/или зубов,искусственного гидроксиапатита или в виде другой подходящей формы. Средство может быть также использовано для лечения нарушения обмена веществ в костях, например аномального обмена кальция и фосфата, посредством ингибирования, например резорбции костей, стимулирования минерализации костей или ингибирования обызвествления костей. См.,например, патент США 4939131 Benedict etal., патент США 4902296 Bolander et al., патент США 4294753 Urist, патент США 4455256 Urist, патент США 4526909 Urist,патент США 4563489 Urist, патент США 4596574 Urist, патент США 4619989 Urist,патент США 4761471 Urist, патент США 4789732 Urist, патент США 4795804 Urist и патент США 4857456 Urist, описания приведенных патентов включены в это описание в качестве ссылки. Биологически активное средство или биоактивное средство может быть, кроме того, антибластомным, противоопухолевым или противораковым средством. Для обеспечения эффективной биологической или физиологической активности биологически активное средство может быть включено в композиции, например, в форме незаряженной молекулы, молекулярного комплекса, соли, простого эфира, сложного эфира, амида или в другой форме. Пригодные в практике этого изобретения биологически активные средства описаны в заявках США и РСТ Wiliams Инъецируемые препараты длительного действия, содержащие гидрированное касторовое масло, поданных 14 сентября 1998 г., заявке США 09/15277 и в заявке РСТUS 98/190 с приоритетом заявки США 60/067374, все документы включены в это описание в качестве ссылки. Из вышеизложенного следует, что биоактивные средства могут быть разными. Количество этого средства, подходящее для применения в препарате в соответствии с изобретением,может быть определено специалистом в данной области, исходя из знаний в данной области и этого описания без чрезмерного экспериментирования, при этом необходимо принимать во внимание факторы, обычно рассматриваемые специалистами в области медицины, ветеринарии или фармацевтики, которые включают возраст, вес, общее состояние здоровья и пол хозяина или больного или животного или человека, их состояние и LD50 и другие свойства биоактивного(ых) вещества(в). Поэтому введение композиции изобретения должно осуществляться в конечном счете в соответствии с приобретенным опытом и протоколом штатного специалиста, например, врача или ветеринара или, если потребуется, стоматолога, наблюдающего за здоровьем больного или хозяина, или животного, или человека. Выбор конкретной композиции будет зависеть от тяжести заболевания или состояния больного и будет сделан врачом-специалистом, наблюдающим больного. Для доставки жидкости к ткани или в ткань может быть применена доставка шприцом или другими средствами. Количества и концентрации композиции, вводимой больному, хозяину, животному или человеку, обычно будут дос 23 таточными для осуществления поставленной задачи. Количества и скорости выделения вводимого биоактивного средства должны следовать рекомендациям производителя биоактивного средства. Обычно концентрация биоактивного средства в жидком полимерном препарате может составлять от 0,01 до 400 мг на г смеси. В определенных вариантах настоящее изобретение предусматривает жидкую полимерную композицию для регулируемого выделения гидрофобных биоактивных веществ, включающую:(c) смесь гидрофильного и липофильных растворителей, где объемное отношение гидрофильного и липофильного растворителей составляет от около 80:20 до около 5:95. В определенном предпочтительном варианте биоактивное вещество, например, по меньшей мере, одно гидрофобное биоактивное вещество, присутствует при концентрации от 1 до 10% вес./об., более предпочтительно от 5 до 10% вес./об. В другом предпочтительном варианте полимер, например сополимер лактида и гликолида, присутствует при концентрации от 1 до 10% вес./об. более предпочтительно от 1 до 5% вес./об. В другом предпочтительном варианте весовое отношение полимера, например сополимера лактида и гликолида, к биоактивному веществу, например, по меньшей мере, одному гидрофобному биоактивному веществу, составляет 1:1 или менее, более предпочтительно от 0,5:1 до 1:1. В еще одном предпочтительном варианте объемное отношение гидрофильного и липофильного растворителей составляет от около 65:35 до около 35:65. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрена жидкая полимерная композиция для регулируемого выделения гидрофобных биоактивных веществ, включающая:(c) смесь глицеринформаля и триацетина. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ регулируемого выделения, по меньшей мере, одного биоактивного вещества, например, по меньшей мере, одного гидрофобного биоактивного вещества, который включает парентеральное введение животному описанной здесь жидкой полимерной композиции. Кроме вышеизложенного, ниже определены следующие термины, которые применяются в этом описании. Полимер включает сополимеры; сополимер является полимером, полученным в 24 результате полимеризации, по меньшей мере,двух мономеров; и поэтому сополимер может включать терполимер или полимер, полученный в результате полимеризации двух, трех или более мономеров. Гидрофобное биоактивное вещество означает соединения, пригодные для здоровья человека или животного, имеющие растворимость в воде при комнатной температуре 2%,предпочтительно 1%. Примеры гидрофобных биоактивных веществ, подходящих для настоящего изобретения, включают, но без ограничения, авермектины (например, ивермектин, эприномектин и т.д.), мильбемицины, фенилпиразолы, нодулиспориновую кислоту и производные,например такие, которые представлены в патенте США 5399582 и в WO 96/29073, эстрадиолбензоат, тренболонацетат, прогестерон, норэтистерон, водонерастворимые NSAID's и т.д. Сополимер лактида и гликолида означает сополимер молочной и гликолевой кислоты, в котором отношение лактида к гликолиду составляет от 95:05 до 50:50, предпочтительно от 75:25 до 65:35. Молочная кислота может быть dили l- или dl-. Сополимер может быть одиночным сополимером или смесью сополимеров с вышеопределенными параметрами. Гидрофильный растворитель означает смешивающиеся с водой растворители, предпочтительно такие, которые при смешивании с водой в соотношении от 1:9 до 9:1 образуют однофазный раствор. Примеры гидрофильных растворителей, подходящих для настоящего изобретения, включают, но без ограничения,глицеринформаль, гликофураль, N-метилпирролидон, 2-пирролидон, изопропилиденглицерин,метиловый эфир дипропиленгликоля и их смеси. Липофильный растворитель означает не смешивающиеся с водой растворители, предпочтительно с растворимостью в воде при комнатной температуре менее 10%. Примеры липофильных растворителей, подходящих для настоящего изобретения, включают, но без ограничения, триацетин, бензилбензоат и их смеси. Жидкая композиция настоящего изобретения способна обеспечивать длительное выделение лекарственного средства сразу же после его инъекции, причем без нарушения выделения лекарственного средства, которое обычно свойственно существующим жидким инъецируемым препаратам. Не имея желания быть связанным с какой-либо теорией, предполагается, что при инъекции жидкий препарат настоящего изобретения сначала образует депо с полимерной оболочкой, окружающей жидкую сердцевину, (которая может быть полутвердой), хотя некоторое количество гидрофильного растворителя диффундирует из депо, унося растворенное в нем биоактивное соединение. Первоначальное выделение лекарственного средства из депо обычно осуществляется путем проникновения 25 через оболочку. Проницаемость оболочки и скорость первоначальной доставки лекарственного средства регулируется при заданных концентрациях полимера и лекарственного средства соотношением гидрофильного и липофильного растворителей в жидком наполнителе. С течением времени депо утрачивает свои жидкие наполнители и основным механизмом выделения лекарственного средства постепенно становится деструкция полимера. Надлежащее регулирование композиции жидкого препарата позволяет поэтому частично покрывать доставку лекарственного средства с регулируемой проницаемостью и регулируемой эрозией и приводит к получению ровного и длительного профиля выделения лекарственного средства в течение продолжительного периода времени. Поэтому, не имея желания быть связанным с какой-либо конкретной теорией, предполагается, что депо биоразлагается без обязательного образования твердой или другой физической формы, связанной с композициями предшествующего уровня. Присутствие в жидкой композиции настоящего изобретения липофильного растворителя снижает первоначальную доставку биоактивного соединения, вследствие чего устраняется нарушение выделения лекарственного средства, которое свойственно существующим жидким инъецируемым препаратам, в которых применяется большая доля гидрофильного растворителя. Присутствие гидрофильного растворителя облегчает образование полимерной оболочки и одновременно предотвращает осаждение биоактивного соединения, вследствие чего обеспечивается гораздо более высокий уровень доставки лекарственного средства, чем тот уровень, который возможен при применении только липофильных растворителей. В настоящем изобретении предпочтительное отношение гидрофильного растворителя к липофильному растворителю составляет от 80:20 до 20:80, наиболее предпочтительно от 65:35 до 35:65. Другие факторы, которые могут влиять на свойства настоящего жидкого препарата, включают:(1) концентрацию полимера, например полимера PLGA,(2) относительное соотношение биоактивного соединения и полимера,(3) отношение в полимере сомономеров,например лактида к гликолиду и(4) молекулярную массу полимера. Факторы (3) и (4) хорошо известны в данной области (см. цитированные в этом описании документы). Однако это изобретение значительно отличается от предшествующего уровня,в особенности в отношении аспектов (1) и (2). Для поддержания относительно постоянной скорости доставки лекарственного средства и для одновременного обеспечения приемлемой продолжительности доставки лекарственного средства (в течение более 3 месяцев) жидкий 26 препарат настоящего изобретения содержит не более 20% полимера, например полимера PLGA,предпочтительно менее 10% полимера. Поэтому концентрация полимера, например PLGA, в настоящем препарате является совершенно иной,чем в известных препаратах, в которых присутствует значительно большее содержание полимера, например PLGA. Концентрация биоактивного вещества в жидком препарате может составлять от 1 до 30%. Отношение полимера, например полимераPLGA, к биоактивному соединению предпочтительно составляет менее или равно 1:1, это соотношение также значительно меньше подобных соотношений, описанных в предшествующем уровне. Следует отметить, что в пределах описанного здесь диапазона более высокая концентрация полимера уменьшает скорость доставки лекарственного средства, и увеличение отношения полимера к биоактивному соединению также приводит к уменьшению скорости доставки. Жидкая композиция может быть получена растворением всех твердых ингредиентов в растворителе при обычных условиях, применяемых для изготовления стерильных инъецируемых лекарственных форм. Настоящая композиция может содержать дополнительные инертные вещества, обычно применяемые в препаратах для парентерального введения, включающие, но без ограничения, антимикробные средства и антиоксиданты и подобные средства. Настоящие жидкие композиции вводят теплокровному животному, например человеку,крупному рогатому скоту, овцам, свиньям, собакам, лошадям, кошкам и другим животным(например, млекопитающим, таким как люди и парнокопытные животные и животные мясной породы) посредством внутримышечной или подкожной инъекции. Полученные препараты будут обычно содержать от 1 до 30%, предпочтительно от 1 до 10% биоактивного соединения. Так например, при предпочтительном объеме дозы около 1 мл для лечения крупного рогатого скота с массой тела 50 кг препарат будет содержать от 50 до 100 мг авермектинового соединения на мл раствора или от около 5 до 10% вес./об. Однако в зависимости от активности соединения и подлежащего лечению животного,могут быть использованы соединения с очень низкой концентрацией, например с концентрацией 1%. Для иллюстрации изобретения предусмотрены следующие примеры, которые никоим образом не следует истолковывать как примеры,ограничивающие изобретение. Пример 1. Получение длительно действующего инъецируемого препарата, содержащего 6-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-серапентафторфенил)-4-(трифторметилтио)пиразол. Для получения 2,5 мл раствора в достаточном количестве глицеринформаля растворяли 27 сополимер DL-лактида и гликолида (PLGA, 0,25 г) при отношении сомономеров 75:25. Для получения 2,5 мл раствора в отдельной колбе в достаточном количестве триацетина растворяют сополимер DL-лактида и гликолида (0,25 г) при отношении сомономеров 75/25. Два раствораPLGA хорошо смешивают и добавляют в колбу,содержащую активный ингредиент (0,50 г). Содержимое колбы перемешивают до тех пор, по примера 1 2 3 4 5 28 ка растворится активный ингредиент, и полученный раствор в стерильных условиях фильтруют в пузырек и герметизируют. Пример 2. Получение длительно действующего инъецируемого препарата, содержащего ивермектин. Получение следующих препаратов ивермектина осуществляют с применением общей методики примера 1. Для сравнительных целей, т.е. для иллюстрации того, насколько гораздо большее количество растворителя применяется в настоящем изобретении по сравнению с количеством растворителя, применяемым в композициях предшествующего уровня. В препарате 1 этого примера триацетин, являющийся липофильным растворителем, присутствует в количестве около 16,45 вес.%. В препарате 2 этого примера триацетин, являющийся липофильным растворителем, присутствует в количестве около 29 вес.%. В препарате 3 этого примера триацетин, примера 1 2 являющийся липофильным растворителем, присутствует в количестве около 42 вес.%. В препарате 4 этого примера триацетин, являющийся липофильным растворителем, присутствует в количестве около 43 вес.%. Пример 3. Получение длительно действующего инъецируемого препарата, содержащего эприномектин. Получение следующих препаратов эприномектина осуществляли с применением общей методики примера 1. Содержание лекарственного Содержание PLGA, Отношение растворителей Тип средства, вес./об.% вес./об.% Для сравнительных целей, т.е. для иллюстрации того, насколько гораздо большее количество растворителя применяется в настоящем изобретении по сравнению с количеством растворителя, применяемым в композициях предшествующего уровня. В препарате 2 этого примера триацетин, являющийся липофильным растворителем, присутствует в количестве около 45 вес.%. Следует также отметить, что, как указывалось в вышеприведенном описании, количество липофильного растворителя в препаратах в соответствии с этим изобретением может составлять 100% от объема присутствующих растворителей. Пример 4. Активность длительно действующего инъецируемого препарата, содержащего 6-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-серапентафторфенил)-4-(трифторметилтио)пиразол, против блох у собак. Трех гончих собак обрабатывали препаратом примера 1, введя им подкожно разовую дозу 10 мг/кг. Собаки постились в течение, по меньшей мере, 6 ч до обработки и в течение 6 ч после обработки. В первый день (день введения лекарственного средства = 0 день) животных заражали примерно 100 блохами. Животных расчесывали и подсчитывали количество блох и примерно через 48 ч после заражения их удаляли. Животных заражали на 12 день и 26 день, их расчесывали и подсчитывали количество блох и через 48 ч после заражения их удаляли. Заражение и подсчет блох повторяли примерно ежемесячно. Пробы крови животных собирали в 0 день через 1, 2, 3 и 6 ч после обработки, в 1 день через 24 ч после обработки и наблюдали наличие рвоты. Когда определяли количество блох, собирали также пробы крови. Животные наблюдались ежечасно в течение 6 ч после обработки на наличие рвоты. Была показана почти 100% эффективность лекарственного средства для обработанных животных в течение 12 месяцев без появления рвоты. Профили уровней лекарственного средства в плазме у отдельных собак показаны на фиг. 1. Пример 5. Профили уровней длительно действующих препаратов ивермектина в плазме крупного рогатого скота. 29 Определяли уровни ивермектина в плазме здорового крупного рогатого скота, обработанного препаратами ивермектина 1, 2 и 3 примера 2. Каждый препарат вводили в виде однократной подкожной инъекции дозой 1 мг/кг группе,состоящей из пяти единиц крупного рогатого скота (весом от 125 до 250 кг). 10 мл пробы крови у каждого обработанного животного собирали в 1-7 дни (ежедневно), на 10, 14 день и после этого еженедельно в течение 15 недель. Профили уровней в плазме (средние значения пяти животных в каждой группе) показаны на фиг. 2. Пример 6. Профили уровней длительно действующего препарата эприномектина в плазме свиней. Определяли уровни эприномектина в плазме свиней, обработанных препаратом эприномектина 2 примера 3. Трем свиньям (зараженным 2000 инфекционных яиц Trichuris suis на 50 день и перорально 15000 инфекционных личинок Oesophagostomum sp. в 0 день) (вводили подкожно препарат 2 примера 3 дозой 1,5 мг/кг). 10 мл пробы крови у каждого животного собирали на 3, 7 день и после этого еженедельно. Профиль уровня в плазме показан на фиг. 3(при применении альтернативного препарата,содержащего лекарственное средство и PLGA в 100% глицериноформале). Хотя выше были описаны подробно предпочтительные варианты изобретения, следует иметь в виду, что определенное приложенной формулой изобретение не ограничивается конкретными деталями, изложенными в вышеприведенном описании, так как без отклонения от сущности или области настоящего изобретения возможны его очевидные варианты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Жидкая полимерная композиция для регулируемого выделения гидрофобных биоактивных веществ, включающая:(b) от 1 до 20% сополимера лактида и гликолида, где весовое отношение сополимера лактида и гликолида к гидрофобному биоактивному веществу составляет 1:1 или менее; и(c) смесь гидрофильного и липофильного растворителей, где объемное отношение гидрофильного и липофильного растворителей составляет от около 80:20 до около 5:95. 2. Композиция по п.1, где биоактивное вещество присутствует в количестве от около 1 до 10%. 3. Композиция по п.1, где сополимер лактида и гликолида присутствует в количестве от около 1 до 10%. 4. Композиция по п.1, где отношение гидрофильного и липофильного растворителей составляет от около 65:35 до около 35:65. 5. Композиция по п.1, включающая:(b) от 1 до 10% сополимера лактида и гликолида, где весовое отношение сополимера лактида и гликолида к гидрофобному биоактивному веществу составляет 1:1 или менее;(c) смесь гидрофильного и липофильного растворителей, где объемное отношение гидрофильного и липофильного растворителей составляет от около 65:35 до около 35:65. 6. Композиция по п.1, включающая:(b) от 5 до 10% сополимера лактида и гликолида, где весовое отношение сополимера лактида и гликолида к гидрофобному биоактивному веществу составляет 1:1 или менее;(c) смесь гидрофильного и липофильного растворителей, где объемное отношение гидрофильного и липофильного растворителей составляет от около 65:35 до около 35:65. 7. Композиция по п.1, где указанное биоактивное вещество выбирают из фипронила,авермектинов, ивермектинов, эприномектина,мильбемицинов, нодулиспориновой кислоты и ее производных, эстрадиолбензоата, тренболонацетата, прогестерона и норэтистерона. 8. Композиция по п.1, где отношение лактида к гликолиду в сополимере лактида и гликолида составляет от около 95:5 до около 50:50. 9. Композиция по п.1, где отношение лактида к гликолиду в сополимере лактида и гликолида составляет от около 75:25 до около 65:35. 10. Композиция по п.1, где указанный гидрофильный растворитель выбирают из глицеролформаля,гликофураля,N-метилпирролидона, 2-пирролидона, изопропилиденглицерина, метилового эфира ди(пропиленгликоля) и их смесей. 11. Композиция по п.1, включающая:(b) от 5 до 10% сополимера лактида и гликолида, где отношение лактида и гликолида в сополимере лактида и гликолида составляет от около 75:25 до около 65:35 и весовое отношение сополимера лактида и гликолида к гидрофобному биоактивному веществу составляет 1:1 или менее;(c) смесь глицеролформаля и триацетина,где объемное отношение глицеролформаля и триацетина составляет от около 65:35 до около 35:65. 12. Способ регулируемого выделения гидрофобного биоактивного вещества у животного,включая человека, который включает парентеральное введение указанному животному жидкой полимерной композиции по п.1. 13. Жидкая полимерная композиция,включающая:(2) около 1-20%, по меньшей мере, одного биологически приемлемого полимера, где весовое отношение полимера к биоактивному веществу составляет 1:1 или менее; и(3) по меньшей мере, один липофильный растворитель или смесь, по меньшей мере, одного гидрофильного растворителя и, по меньшей мере, одного липофильного растворителя,где объемное отношение гидрофильного и ли 32 пофильного растворителей составляет от около 80:20 до около 0:100 и/или где липофильный растворитель присутствует в количестве, равном, по меньшей мере, около 16,5 вес.%. 14. Способ регулируемого выделения гидрофобного биоактивного вещества у животного,включая человека, который включает парентеральное введение животному жидкой полимерной композиции по п.13.