Противопаразитарная композиция для местного применения

ПРОТИВОПАРАЗИТАРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Композиция для уничтожения или устранения экто- и эндопаразитов у животного для точечного нанесения на кожу, содержащая: (i) фипронил; (ii) макроциклический лактон; (iii) метопрен и (iv) празиквантел.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: НОРБРУК ЛЭБОРЕТЕРИЗ ЛИМИТЕД (GB) Настоящее изобретение относится к противопаразитарной композиции для местного применения и ее использованию в способе лечения животных от инфекций, которые вызывают эндо- (внутренние) и экто- (внешние) паразиты, причем данная композиция предназначена для местного нанесения на кожу животных. Регуляторы роста насекомых (IGR), включая метопрен, гидропрен, кинопрен, феноксикарб, пирипроксифен, циромазин, димилин и новалурон, образуют класс инсектицидов, которые ингибируют синтез хитина или развитие паразитов от незрелых стадий, включая яйца и личинки, до взрослых насекомых. Обычные эктопаразиты, которых можно обрабатывать регуляторами роста насекомых, включают блох и клещей, например отряд Siphonaptera (блохи), в том числе виды Ctencephalides Felis (кошачьи блохи) иCtencephalides Canis (собачьи блохи), Pulex Irritans (блохи человека), Xenopsylla Cheopis (блохи восточных крыс), и клещи, в том числе клещи домашнего скота, например Boophilus Microplus (кольчатые клещи, в настоящее время называются Rhipicephalus Microplus) и Rhipicephali Sanguineus (бурые собачьи клещи). Известны противопозитарные композиции для местного применения, и они могут быть изготовлены в виде капель. Как правило, лишь несколько миллилитров таких капель, содержащих средство для уничтожения эктопаразитов, наносят на ограниченную область спины животного. Через 24 ч после нанесения вся кожа животного оказывается защищенной средством для уничтожения эктопаразитов. Считают, что при нанесении инсектицид адсорбируется на поверхности кожи и растворяется в кожном сале, из которого он распространяется по всей поверхности посредством диффузии. Считают, что скопления инсектицида образуются в сальных железах, обеспечивая тем самым поступление лекарственного средства в течение продолжительного периода защиты, составляющего, например, от 6 до 8 недель. Примеры составов, содержащих метопрен, которые эффективно уничтожают клещей, приведены в патенте США 5194264, который описывает композицию на основе метопрена в водном/полярном растворителе. Патент США 6492419 описывает композицию с регулятором роста насекомых в растворе,содержащем суспендирующий агент, анионное поверхностно-активное вещество, неионное поверхностно-активное вещество или их смеси, а также водный растворитель. Известно использование фипронила в композициях местного применения для уничтожения или сокращения числа эктопаразитов на коже животных. Существует содержащее метопрен и фипронил комбинированное средство в виде капель (Frontline Plus). В этом продукте активные ингредиенты солюбилизированы в этаноле, и требуются несколько вспомогательных ингредиентов, включая повидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и антиоксиданты, чтобы стабилизировать и защитить от кристаллизации активные ингредиенты, особенно на поверхности кожи животного. Целью настоящего изобретения является предложение композиции для уничтожения или устранения экто- и эндопаразитов у животного для точечного нанесения на кожу животных, которое обеспечивает эффективные уровни активности инсектицида для обрабатываемого животного в течение нескольких дней или недель. Данная композиция предназначена для лечения вызванной эндо- и эктопаразитами инфекции животных путем местного нанесения композиции. В первом аспекте настоящего изобретения предложена композиция для уничтожения или устранения экто- и эндопаразитов у животного, содержащая:(iv) празиквантел. Во втором аспекте настоящего изобретения предложена композиция, которая описана в настоящем документе, для использования в способе лечения животных от инфекций, вызванных эндо- и эктопаразитами, причем композицию наносят местно на кожу животного. В третьем аспекте настоящего изобретения предложено использование композиции, которая описана в настоящем документе, в способе лечения животных от инфекций, вызванных эндо- и эктопаразитами, причем композицию наносят местно на кожу животного. Каждый аспект, который определен в настоящем документе, можно сочетать с любым другим аспектом или аспектами, если четко не указано иное условие. В частности, любую особенность, которая определена как предпочтительная или преимущественная, можно сочетать с любой другой особенностью или особенностями, указанными как предпочтительные или преимущественные. Смесь действующих ингредиентов, выбранных в настоящем сочетании, преимущественно позволяет лечить инфекции, вызванные как эндо-, так и эктопаразитами, путем местного нанесения только одной композиции на инфицированного животного. В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает неоникотиноид. Примерами подходящих неоникотиноидов являются имидаклоприд, нитиазин, нитенпирам, ацетамиприд, тиаметоксам, клотианидин и динотефуран. В композиции согласно настоящему изобретению можно использовать смеси двух или более неоникотиноидов. Предпочтительно неоникотиноид представляет собой имидаклоприд. Предпочтительно композиция включает от 0,01 до 30 мас./об.% неоникотиноида в расчете на общий вес композиции. Предпочтительнее композиция включает от 0,01 до 20 мас./об.% неоникотиноида в расчете на общий вес композиции. Наиболее предпочтительно композиция включает от 0,1 до 10 мас./об.% или от 0,5 до 5 мас./об.% неоникотиноида в расчете на общий вес композиции. Предпочтительно композиция включает от 0,01 до 30 мас./об.% имидаклоприда в расчете на общий вес композиции. Предпочтительнее композиция включает от 0,01 до 20 мас./об.% имидаклоприда в расчете на общий вес композиции. Наиболее предпочтительно композиция включает от 0,1 до 10 мас./об.% или от 0,5 до 5 мас./об.% имидаклоприда в расчете на общий вес композиции. Композиция согласно настоящему изобретению включает один или более макроциклических лактонов и/или одно или более производных аминоацетонитрила. Можно выбрать один или более макроциклических лактонов и/или производных аминоацетонитрила для уничтожения зндо- и/или эктопаразитов. Предпочтительно один или более макроциклических лактонов и/или производных аминоацетонитрила имеют противоглистные свойства. Ими можно также лечить глистные инфекции внутренних органов. Производное аминоацетонитрила может представлять собой, например, монепантел. Макроциклический лактон может включать мильбемицин, например мильбемициноксим. Примеры мильбемициноксимов включают, но не ограничиваются этим, авермектины, ивермектин, селамектин, моксидектин, абамектин и докамектин. Макроциклический лактон предпочтительно представляет собой моксидектин. Моксидектин имеет общепринятое название (6R,23 Е,25S)-5-O-дементил-28-дезокси-25-[(1E)-1,3-диметил-1-бутенил]-6,28 эпокси-23-(метоксиимино)мильбемицин В. Можно также использовать приемлемые в фармацевтическом или ветеринарном отношении производные или пролекарства моксидектина. Моксидектин хорошо известен, например, как средство для лечения собак от сердечных глистов. Предпочтительно композиция включает от 0,01 до 30 мас./об.% одного или более макроциклических лактонов и/или одного или более производных аминоацетонитрила в расчете на общий вес композиции. Предпочтительнее композиция включает от 0,01 до 20 мас./об.% одного или более макроциклических лактонов и/или производных аминоацетонитрила в расчете на общий вес композиции. Наиболее предпочтительно композиция включает от 0,1 до 10 мас./об.% или от 0,5 до 5 мас./об.% одного или более макроциклических лактонов и/или производных аминоацетонитрила в расчете на общий вес композиции. В предпочтительном варианте осуществления композиция включает от 0,01 до 30 мас./об.% моксидектина в расчете на общий вес композиции. Предпочтительнее композиция включает от 0,01 до 20 мас./об.% моксидектина в расчете на общий вес композиции. Наиболее предпочтительно композиция включает от 0,1 до 10 мас./об.% или от 0,5 до 5 мас./об.% моксидектина в расчете на общий вес композиции. Предпочтительно в качестве регулятора роста насекомых выбирают метопрен, s-метопрен. Наиболее предпочтительно, регулятор роста насекомых представляет собой s-метопрен или метопрен, их приемлемые в фармацевтическом или ветеринарном отношении производные или пролекарства и смеси двух или более данных веществ. В предпочтительном варианте осуществления композиция включает от 0,01 до 30 мас./об.% sметопрена в расчете на общий вес композиции. Предпочтительнее композиция включает от 0,01 до 20 мас./об.% s-метопрена в расчете на общий вес композиции. Наиболее предпочтительно композиция включает от 0,1 до 10 мас./об.% или от 0,5 до 5 мас./об.% s-метопрена в расчете на общий вес композиции. Один или более производных 2-ацил-4-оксо-1,2,3,6,7,11b-4 Н-пиразино[2,1 а]изохинолина присутствуют в композиции согласно настоящему изобретению. Предпочтительно производное 2-ацил-4-оксо 1,2,3,6,7,11b-4H-пиразино[2,1 а]изохинолина представляет собой празиквантел. Празиквантел представляет собой общепринятое название 2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4 Н-пиразино[2,1 а]изохинолин-4-он. Известны приемлемые в фармацевтическом или ветеринарном отношении производные или пролекарства празиквантела для лечения всех форм шистосомоза, включая трематоды и общих ленточных червей (солитеров) собак и кошек (Dipylidium caninum). В предпочтительном варианте осуществления композиция включает от 0,01 до 30 мас./об.% празиквантела в расчете на общий вес композиции. Предпочтительнее композиция включает от 0,01 до 20 мас./об.% празиквантела в расчете на общий вес композиции. Наиболее предпочтительно композиция включает от 0,1 до 10 мас./об.% празиквантела в расчете на общий вес композиции. Предпочтительно композиция включает фипронил, моксидектин, s-метопрен и празиквантел. Предпочтительно композиция согласно настоящему изобретению включает один или более растворителей. В качестве растворителя можно выбирать по меньшей мере одно из следующих веществ: пирролидон, циклический карбонат, простой эфир гликоля, спирт, диметилсульфоксид (ДМСО (DMSO, а также смеси двух или более данных веществ. Предпочтительно в качестве растворителя выбирают по меньшей мере один из пирролидона, циклического карбоната, ДМСО, а также смесь двух или более данных веществ. Можно использовать любой подходящий пирролидон, например, пирролидон можно выбирать из Растворитель может включать 100% одного или более пирролидонов. В качестве альтернативы растворитель может включать один или более пирролидонов и ДМСО в соотношении от 9:1 до 1:9. Растворитель может включать один или более пирролидонов и один или более циклических карбонатов в соотношении от 9:1 до 1:9. Растворитель может включать N-метилпирролидон и ДМСО предпочтительно в соотношении от 9:1 до 1:9. Он может включать 2-пирролидон и ДМСО предпочтительно в соотношении от 9:1 до 1:9. Растворитель может включать N-метилпирролидон и пропиленкарбонат предпочтительно в соотношении от 9:1 до 1:9. Растворитель может включать 2-пирролидон и пропиленкарбонат предпочтительно в соотношении от 9:1 до 1:9. В качестве циклического карбоната можно выбирать этиленкарбонат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, глицеринкарбонат и смеси двух или более данных веществ. Предпочтительно циклический карбонат представляет собой пропиленкарбонат. Предпочтительно композиция согласно настоящему изобретению включает по меньшей мере 60 мас./об.% растворителя в расчете на общий вес композиции. Предпочтительнее она включает по меньшей мере 70 мас./об.%, по меньшей мере 80 мас./об.% или по меньшей мере 90 мас./об.% растворителя в расчете на общий вес композиции. В композиции местного применения могут присутствовать другие подходящие растворители. Другие подходящие растворители включают, но не ограничиваются этим, ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля,этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля,монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, диэтилфталат и смеси двух или более данных веществ. Предпочтительные дополнительные растворители представляют собой простые эфиры гликолей. В качестве простого эфира гликоля можно выбирать моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля и смеси двух или более данных веществ. В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция не содержит ингибитор кристаллизации. Преимуществом этого является то, что композицию можно приготовить дешевле и быстрее,сохраняя в то же время ее эффективность. Композиция согласно настоящему изобретению преимущественно включает менее чем 1 мас./об.%. При использовании в настоящем документе термин "ингибитор кристаллизации" можно использовать для обозначения агента или вещества, ингибирующего образование кристаллов активных ингредиентов в растворителе при хранении 10 мл композиции при температуре 20C в течение 24 ч. Композиция может включать по меньшей мере одно вспомогательное лекарственное вещество, выбранное из антиоксидантов и других активных ингредиентов. Подходящие антиоксиданты включают, но не ограничиваются этим, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия и смеси двух или более данных веществ. Предпочтительные антиоксиданты представляют собой бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол. Добавление антиоксидантов может иметь преимущество в целях продления срока хранения композиций. Предпочтительно в композиции антиоксиданты присутствуют в концентрации от 0,005 до 1 мас./об.% в расчете на весь объем композиции, предпочтительнее от 0,01 до 0,05 мас./об.%. Другие активные ингредиенты можно выбирать из одного или более спиносадов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), стероидных противовоспалительных лекарственных средств, ингибиторов синтеза хитина и ингибиторов РНК. Подходящие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) включают, но не ограничиваются этим, ибупрофен, карпрофен, мелоксикам и ацетаминофен. Подходящие стероидные противовоспалительные лекарственные средства включают, но не ограничиваются этим, кодеин, кортизон и гидрокортизон. Примеры ингибиторов синтеза хитина включают, но не ограничиваются этим, трифлуморон, луфенурон, хлорофлуазурон и флуазурон. Подходящие количества других активных ингредиентов будут зависеть от использования рассматриваемых активных ингредиентов. Как правило, другие активные ингредиенты могут присутствовать в концентрации от 0,1 до 30 мас./об.% в расчете на общий вес композиции, предпочтительно от 5 до 20 мас./об.%. Другие активные ингредиенты включают агенты, с помощью которых композицию согласно настоящему изобретению можно распылять, брызгать или натирать на кожу. Они включают, например,традиционные газы-вытеснители, требуемые для аэрозольных упаковок, включая пропан, бутан, диметиловый эфир, СО 2 или газообразные галогенированные низшие алкилы (например, галогенированные C1 С 4 алкилы), а также смеси двух или более данных веществ. Композиции согласно настоящему изобретению обычно получают простым смешиванием ингредиентов, которые перечислены выше. Преимущественно вначале активные ингредиенты (i)-(iv) смешивают с основным растворителем и затем добавляют другие ингредиенты или вспомогательные лекарственные вещества. Композиции согласно настоящему изобретению обычно предназначены для домашних животных,кошек и собак, и обычно применяются нанесением на кожу ("капельное" или "оросительное" применение). Как правило, это местное нанесение на область, площадь поверхности которой составляет менее чем 10 см 2, обычно от 5 до 10 см 2. Композицию можно, например, наносить на одну, две или более точек,которые расположены предпочтительно между плечами (на холке) животного. После нанесения композиция диффундирует, в частности, по всему телу животного и затем высыхает без кристаллизации или изменения ее внешнего вида (в частности, отсутствует какой-либо беловатый осадок или пыльное покрытие) или ощущения покрытия. Композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой состав в виде капель или аэрозоля. Композиции согласно настоящему изобретению имеют особое преимущество на основании своей эффективности, скорости действия и приятного ощущения меха животного после нанесения и высыхания. Нанесение композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно осуществлять каждые 4 недели или предпочтительнее каждые 8 или 12 недель в случае мелких животных, включая кошек и собак. Наносимый объем составляет в случае собаки, как правило, от 0,25 до 3 мл и в случае кошки, как правило, от 0,25 до 1 мл. Композицию согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения зараженных насекомыми людей, крупных и мелких животных, в том числе птиц и пресмыкающихся. Чем крупнее обрабатываемое животное, тем больший объем имеет доза наносимой композиции. Композиция согласно настоящему изобретению является особенно подходящей для лечения собак и кошек. Композицию согласно настоящему изобретению можно использовать для улучшения внешнего вида и текстуры меха животного путем уничтожения на нем насекомых и устранения любого вызываемого ими раздражения, каким бы слабым оно ни было, у инфицированного животного. Одна цель настоящего изобретения заключается в предложении нетерапевтического способа очистки меха и кожи животного путем устранения или уничтожения паразитов, которые присутствуют на волосах и коже животного. У обработанных животных мех становится более приятным на вид и ощупь. Кроме того, композиции согласно настоящему изобретению можно использовать профилактически,чтобы предотвращать инфицирование насекомыми, включая блох или даже клещей. Композиции можно использовать таким образом, что обработанное животное становится разносчиком лекарственного средства для уничтожения или изгнания насекомых (например, клещей) в окружающей животное среде,включая, например, постельные принадлежности, ковры, полы и стены. Предпочтительно композиция местного применения представляет собой композицию в виде капель. Предпочтительно композицию наносят между плечами (на холку) животного. Предпочтительно животное представляет собой собаку или кошку. Предпочтительно композицию применяют в стандартной дозированной форме. В одном аспекте настоящего изобретения предложено использование композиции, которая описана в настоящем документе, в производстве лекарственных средств для профилактики или уничтожения экто- и/или эндопаразитов у животных. Композиции согласно настоящему изобретению предназначены для использования в лечении вызываемых эндо- и эктопаразитами инфекций у животных путем местного применения композиции. Инсектициды на основе фенилпиразолов и/или неоникотиноиды могут уничтожать большинство насекомых-эктопаразитов, особенно представителей отряда Diptera (двукрылые), включая мух и блох. Регуляторы роста насекомых препятствуют созреванию яиц эктопаразитов. Макроциклические лактоны и мильбемицины предпочтительно уничтожают как эндо-, так и эктопаразитов, но их используют, главным образом, для лечения вызванных глистами инфекций внутренних органов. Моксидектин предпочтительно используют для уничтожения сердечных глистов у собак. Празиквантел можно использовать для уничтожения эндопаразитов, включая трематоду печени и обычного ленточного червя у собак и кошек. Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано ссылкой на следующие неограничительные примеры, q.s. при использовании в настоящем документе означает достаточное количество. Примеры 1-5. Препараты объемом 5 мл готовили из следующих веществ: Имидаклоприд - 400 мг,Моксидектин - 100 мг,s-метопрен - 240 мг,празиквантел - 320 мг,растворитель - q.s. до 100%. Использовали следующие системы растворителей. Пример 1. Растворитель N-метилпирролидон. Пример 2. Растворитель 2-пирролидон. Пример 3. Растворитель N-метилпирролидон:2-пирролидон в соотношении 1:1. Пример 4. Растворитель пропиленкарбонат. Пример 5. Растворитель ДМСО. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для уничтожения или устранения экто- и эндопаразитов у животного для точечного нанесения на кожу, содержащая:(iv) празиквантел,где композиция содержит спиртовой растворитель и не содержит ингибитор кристаллизации. 2. Композиция по п.1, в которой макроциклический лактон представляет собой моксидектин. 3. Композиция по п.1 или 2, которая содержит по меньшей мере 60 мас./об.% растворителя в расчете на общий объем композиции. 4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит от 0,1 до 10 мас./об.% фипронила в расчете на общий объем композиции. 5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит от 0,1 до 10 мас./об.% макроциклического лактона в расчете на общий объем композиции. 6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит от 0,1 до 10 мас./об.% метопрена в расчете на общий объем композиции. 7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит от 0,1 до 10 мас./об.% празиквантела в расчете на общий объем композиции. 8. Композиция по любому из предыдущих пунктов в форме составов для животных, наносимых путем наливания или распылением. 9. Применение композиции по любому из пп.1-8 в производстве лекарственных средств для лечения животных от инфекций, вызванных эндо- и эктопаразитами, причем композицию наносят местно на кожу животного. 10. Применение композиции по любому из пп.1-8 для лечения животных от инфекций, вызванных эндо- и эктопаразитами, причем композицию наносят местно на кожу животного.