Композиция дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата для наружного местного применения

КОМПОЗИЦИЯ ДИГИДРАТА 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИУМ) ПРОПИОНАТА ДЛЯ НАРУЖНОГО МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Композиция в форме геля для местного наружного нанесения на кожу, содержащая дигидрат 3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (Мелдония дигидрат) в количестве приблизительно от 2,5 до 10% и Карбопол Карбомер 980. Заявленная композиция также включает фармацевтически приемлемые эксципиенты.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГРИНДЕКС, ДЖОИНТ СТОК КАМПАНИ (LV) Область техники Настоящее изобретение относится к композиции дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата в форме геля, предназначенной для лечения инфекций поврежденных тканей или кожи. Предпосылки создания изобретения Заживление поврежденных тканей является естественным восстановительным ответом на ранение тканей. Заживление включает комплексный каскад клеточных реакций, которые приводят к восстановлению поверхности, реконструкции и репарации поверхностного натяжения поврежденной кожи. Заживление является системным процессом, который традиционно описывается тремя основными терминами,отражающими фазы заживления: воспаление, пролиферация и созревание. Таким образом, целью настоящего изобретения является создание лекарственного агента для лечения тканевых повреждений, характеризующегося стабильным составом. В качестве активного ингредиента в композиции для наружного применения в форме геля используется дигидрат 3-(2,2,2 триметилгидразиниум) пропионата. Активный ингредиент дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата описан в заявке WO 8001068 (ORCH SINTEZA; EREMEEV; LATVIETIS; GILLER; TRAPENTSIERS; SEMENIKHI), 29.05.1980 и хорошо известен под международным непатентованным названием Мелдония дигидрат (зарегистрирован под товарным знаком "MILDRONATS", "MILDRONATE"). Мелдония дигидрат был разработан как ингибитор биосинтеза карнитина, предназначенный для предотвращения аккумуляции цитотоксичных промежуточных продуктов -окисления жирных кислот в ишемических тканях и для блокирования кислород-потребляющих процессов. Альтернативно, Мелдония дигидрат действует за счет стимуляции синтеза оксидов азота в эндотелии сосудов посредством модификации пула -бутуробетаина и сложных эфиров -бутуробетаина. В заявке WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDEKS; KALVINS IVARS; BIRMANSANATOLIJS), 02.03.2006 раскрывается композиция дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата в форме геля для наружного применения, включающая различные концентрации природных и синтетических стероидных и нестероидных противовоспалительных агентов, анальгетиков и анестетиков, противогрибковых лекарственных средств, антибиотиков, противовирусных агентов, антигистаминных средств, ферментов, коферментов, дерматологических лекарственных агентов, лекарственных агентов для лечения тканевых повреждений, а также продуктов жизнедеятельности пчел. Использование композиции в форме геля в медицинских целях, которая описана в настоящем патенте, включает лечение и/или профилактику тканевых повреждений кожи и подкожных тканей. Однако сроки хранения указанного геля не являются удовлетворительными. Для изготовления мазей, кремов и подобных лекарственных форм активный ингредиент Мелдония дигидрат в концентрации обычно от 0,1 до 20%, в частности от 1 до 15% и, более точно, в концентрации от 5 до 15%, тщательно перемешивают с дерматологически приемлемым носителем. В мазях и кремах носитель составляет 1-20%, в частности от 1 до 5% от общего объема увлажнителей, в частности от 0,1 до 2% от загустителей и воды и в частности от 0,1 до 1% от объема консервантов. К подходящим увлажнителям относится пропиленгликоль, подходящим загущающим агентом является, например, Карбомер, такой как Карбомер Карбопол 934, 980, 981, 1382, 5984, 2984, а подходящими консервантами являются метилпарагидроксибензоат и этилпарагидроксибензоат. Известно, что пропиленгликоль является органической молекулой с двумя спиртовыми группами и используется в качестве увлажнителя. Это наиболее распространенный увлажняющий агент, отличный от простой воды, позволяющий предотвратить потерю влаги продуктами, а также связывающий влагу и удерживающий ее в коже. Представляя собой крупномолекулярный органический спирт, пропиленгликоль оказывает прекрасное увлажняющее действие на кожу. Метил парагидроксибензоат и этил парагидроксибензоат известны также как метилпарабен и этилпарабен и используются в качестве консервантов. Указанные консерванты были разработаны в 1930-х гг. для стабилизации кремов. Известно, что метилпарабен был обнаружен в природе в растительных источниках, таких как ягоды черники. Химически парабены представляют собой сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, на основании чего они и имеют такое название. Обычно в продукте для обеспечения более выраженного антисептического действия и защиты от размножения широкого спектра микроорганизмов используется более чем один парабен. Использование смесей парабенов позволяет использовать их в меньшей концентрации, но при этом увеличивать общую консервационную активность. Смолы типа Карбопол, такие как Карбопол (Карбопол 934, 980, 981, 1382, 5984, 2984), Пемулен, Новеон представляют собой полимеры акриловой кислоты, перекрестно связанные с полиалкенилэфирами или дивинилгликолями. Карбопол 980 NF получают от компании Noveon (Cleveland, Ohio). Карбопол 980 NF полимеры являются высокоэффективными загустителями и идеальны для получения прозрачных водных и водноспиртовых гелей. Добавление небольшого количества сурфактанта или нейтрализующего агента может изменить конфигурацию полимеров и вязкость дисперсии. Нейтрализующий агент действует главным образом за счет образования ионных пар. Сурфактанты, с другой стороны, активны за счет гидрофобных взимодействий между неполярным хвостом сурфактанта и полимерной основой растворителя, а также за счет электростатических взаимодействий между полярными участками сурфактанта и заряженными группами полимеров. В зависимости от выбранного полимера или растворителя в образовании геля участвует один или оба механизма. Когда полимеры раскручиваются в результате образования водородных связей или электростатического взаимодействия, формируется гелеобразная структура. Для того, чтобы удовлетворить требованиям совместимости активных ингредиентов и/или других эксципиентов, а также для обеспечения биодоступности лекарственного средства при нанесении на кожу применяются различные системы растворителей. Взаимодействия полимер-растворитель-нейтрализатор и полимер-растворитель-сурфактант изменяют вязкость, эластичность и другие важные свойства геля, а также повышают его стабильность. Указанные взаимодействия могут существенно влиять на диффузию лекарственного средства из геля в кожу при чрескожном введении лекарств. Это особенно важно в случае гелей для наружного применения, поскольку указанные взаимодействия могут изменяться во время испарения растворителя при нанесении геля на кожу. Кроме этого изменяется биодоступность лекарств вследствие испарения растворителя. Описание изобретения Техническая задача Хорошо известно, что Мелдоний в форме дигидрата имеет несколько существенных недостатков,один из которых заключается в том, что он обладает относительно высокой гигроскопичностью. Уже через 24 ч при поддержании влажности воздуха на уровне 100% масса Мелдония дигидрата увеличивается на 10% по причине абсорбции воды, в результате субстанция трансформируется в сироп. Помимо этого Мелдония дигидрат не является очень стабильным: при нагревании он быстро теряет кристаллогидратную воду. В свою очередь, безводная форма Мелдония дигидрата является нестабильной и чрезвычайно гигроскопичной. В такой форме данное соединение быстро приобретает цвет и специфический неприятный запах. Таким образом, гигроскопичность и нестабильность при нагревании Мелдония дигидрата являются его существенными недостатками. Кроме того, Мелдония дигидрат активно дегидратируется при температуре ниже 40-45 С. Это означает, что безопасное хранение лекарственных форм, Мелдония дигидрата, содержащих кристаллогидрат, является затруднительным в странах с жарким климатом. Композиция Мелдония дигидрата в форме геля для наружного применения описана в заявке WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDEKS; KALVINS IVARS; BIRMANS ANATOLIJS),02.03.2006. В указанной композиции в качестве эксципиентов используются следующие агенты: загущающим агентом является натрия крахмалгликолят типа С; в качестве консервантов используются метилпарагидроксибензоат и этилпарагидроксибензоат; в качестве увлажнителя используется пропиленгликоль и муравьиная кислота; однако указанная заявленная композиция для местного использования имеет проблемы со сроками хранения. Аналогичные эксципиенты использовались при изготовлении геля, в котором в качестве активного ингредиента выступали соли Мелдония дигидрата. Такая композиция раскрыта в заявке WO 2005012233 (GRINDEKS PUBLIC JOINT STOCK CO; KALVINSH IVARS; BIRMANS ANATOLIJS), 10.02. 2005. Техническое решение В настоящем изобретении неожиданно обнаружилось, что за счет использования в качестве эксципиентов для гелевой композиции Мелдония дигидрата загущающего агента, такого как Карбопол 980, в качестве консервантов - метилпарагидроксибензоата и этилпарагидроксибензоата, а в качестве увлажнителей - пропиленгликоля, а также за счет увеличения рН композиции путем использования гидроксида натрия, можно существенно увеличить сроки хранения композиции Мелдония дигидрата в форме геля для наружного применения. Положительные результаты Основными и наиболее важными положительными результатами является то, что гель для местного использования на основе Мелдония дигидрата имеет стабильную композицию и продолжительные сроки хранения. Предпочтительный вариант осуществления изобретения Сравнительные тесты Сравнительные тесты осуществляли с использованием гелевой композиции на основе Мелдония дигидрата, описанной в заявке WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDEKS; KALVINGSSTOCK CO; KALVINSH IVARS; BIRMANS ANATOLIJS), 10.02. 2005, которые в представленной ниже табл. 1 обозначены пунктом А. Соответственно, гелевые композиции Мелдония дигидрата под обозначениями В, С, D, E, F и G относятся к композициям, в которых в качестве загустителей использовались разные типы Карбомеров. Как показано в табл. 1, фармацевтические композиции Мелдония дигидрата имеют сроки хранения после изготовления не более 3 месяцев при комнатной температуре. Следовательно, неожиданные результаты были получены при использовании Карбомера Карбопола 980 NF в качестве загустителя, см. табл. 2 ниже. Пример Таблица 2. Гель на основе Мелдония дигидрата на наружного применения Не было выявлено признаков расслоения или увеличения вязкости композиции. Способ изготовления геля Мелдония дигидрата К раствору Карбомера в очищенной воде добавляют Мелдония дигидрат с одновременным перемешиванием и получают раствор Мелдония-дигидрат-карбомер. Затем приготавливают водный раствор гидроксида натрия. Смесь метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и пропиленгликоля медленно перемешивают и нагревают до температуры 605 С. Полученную эмульсию оставляют охлаждаться до температуры ниже 25 С с постоянным перемешиванием. Затем к эмульсии с постоянным перемешиванием добавляют раствор Мелдония дигидрат-Карбопол и водный раствор гидроксида натрия. Гель гомогенизируют и наполняют им подходящие тюбики. Промышленная применимость Получают гель для наружного применения на основе Мелдония дигидрата стабильного состава с увеличенным сроком хранения. Гель для наружного применения на основе Мелдония дигидрата может использоваться для лечения повреждений кожи. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая в качестве активного ингредиента дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (Мелдония дигидрат) и приемлемые для наружного применения фармацевтически приемлемые эксципиенты - загуститель, увлажнитель и консерванты, отличающаяся тем, что в качестве загустителя используется Карбопол Карбомер 980. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество Мелдония дигидрата составляет от 0,1 до 40%. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество Мелдония дигидрата составляет от 2,5 до 15%. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество Мелдония дигидрата составляет от 2,5 до 10%. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве увлажнителя используется пропиленгликоль. 6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве консервантов используются метилпарагидроксибензоат и этилпарагидроксибензоат.