Композиция для местного применения для лечения актинического кератоза

КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА Изобретение относится к гелевой композиции для местного применения, содержащей (а) активный агент для лечения актинического кератоза, (б) кератолитически активный агент, (в) гелеобразователь и (г) органический растворитель, для применения для лечения актинического кератоза. Изобретение относится к композиции для местного применения для использования в качестве лекарственного средства для лечения актинического кератоза. Актинический кератоз представляет собой карциному эпидермиса in situ. Он связан с пролиферацией трансформированных кератиноцитов, ограниченной эпидермисом, которая характеризуется высокой скоростью мутации среди прочего опухолевого супрессорного гена p53 и гена теломеразы. Актинический кератоз дополнительно ассоциируют с характерными хромосомными аберрациями, которые, как правило, также обнаруживают в инвазивных плоскоклеточных карциномах кожи. У приблизительно 10% всех пациентов, страдающих от актинического кератоза, и, в частности, у приблизительно 30% пациентов, страдающих от дополнительной иммуносупрессии, плоскоклеточная карцинома кожи развивается во время дальнейшего развития состояния. Таким образом, диагноз актинического кератоза, как правило,представляет собой показание для лечения. В терапии актинического кератоза описаны различные хирургические и физические способы, такие как криохирургия, выскабливание, иссечение, лазерная терапия и мягкая рентгеновская терапия. Кроме того, известны различные формы фармакотерапии для лечения актинического кератоза. Например, ингибиторы циклооксигеназы, такие как диклофенак, антиметаболиты, такие как 5'-фторурацил, и иммуномодуляторы, такие как имиквимод, используют для лечения актинических кератозов. Фармакотерапию актинического кератоза часто осуществляют путем местного применения соответствующих лекарств, в частности в форме водных кремов и гелей или в форме спиртовых растворов. В отношении водного крема и гелевых композиций, известных в области техники, обнаружено, что их недостатком является то, что эти композиции должны втираться в кожу. В процессе втирания композиции крема или геля активный агент, содержащийся в них, типично распределяется по большой площади кожи. Таким образом, вряд ли возможно наносить крем на водной основе или гелевые композиции специфически на области кожи, действительно нуждающиеся в лечении. В отношении спиртовых растворов обнаружено, что эти композиции имеют тенденцию течь, в особенности при нанесении на области головы и лица, где актинический кератоз возникает особенно часто. Таким образом, спиртовые растворы не подходят для точного дозирования активных агентов. Ввиду их неадекватной пригодности для специфического дозирования, композиции, известные в уровне техники, контактируют с чрезмерно большими областями кожи, что увеличивает степень и риск побочных действий. Кроме того, обнаружено, что лекарства, такие как 5'-фторурацил, имеют тенденцию выкристаллизовываться из водных или спиртовых композиций при хранении в этой форме в течение периода времени, соответствующего типичному времени полувыведения такой композиции. В WO-A-96/32112 раскрыты композиции для лечения актинического поражения кожи, содержащие 5-фторурацил, агент для пилинга поверхностного слоя кожи и фармацевтически приемлемый носитель, в частности в форме спиртового раствора. Для лечения острых актинических кератозов предложено содержание 5'-фторурацила от 5 до 10%. Обнаружено, что местное применение композиций, содержащих 5'-фторурацил в этих количествах, вызывает значительные побочные действия. Кроме того, описанный спиртовой раствор имеет тенденцию течь при местном нанесении на поверхность кожи. Существует потребность в композициях для местного применения, подходящих для применения в качестве лекарственного средства для лечения актинического кератоза, обладающих высокой эффективностью в лечении с минимальными побочными действиями и дающих возможность точного дозирования. Таким образом, в настоящем изобретении предложены гелевые композиции для местного применения, содержащие: а) активный агент для лечения актинического кератоза,б) кератолитически активный агент,в) гелеобразователь и г) органический растворитель,для применения в лечении актинического кератоза. Композиция, как правило, представлена в форме для прямого нанесения на кожу. Таким образом,композиция предпочтительно не инкапсулирована, например, при помощи аппликатора или пластыря. Предпочтительно, чтобы композиция содержала меньше 5 мас.%, в частности меньше чем 1 мас.%,более предпочтительно меньше чем 0,5 мас.% воды. Особенно предпочтительно, чтобы композиция, в частности, не содержала воду. Специфическая комбинация компонентов в композиции в соответствии с изобретением имеет множество преимуществ. В частности, эта комбинация приводит в результате к высокой фармакологической доступности активного агента, позволяя получать композиции, которые несмотря на относительно низкое содержание лекарства, обладают высокой эффективностью в лечении актинического кератоза. Кроме того, композиции могут быть точно дозированы как в отношении наносимого количества, также как и в области кожимишени. Композиции также благоприятны тем, что они быстро абсорбируются или сохнут, таким образом, они не требуют втирания в кожу, и не текут даже при нанесении, например, на вертикальные области головы и/или лица. В частности, обнаружено, что только минимальные побочные действия наблюда-1 019533 ются при применении композиции в соответствии с изобретением. Кроме того, композиции в соответствии с изобретением стабильны в течение характерных периодов хранения, таких как в течение 3 лет, даже при использовании активных агентов, таких как 5-фторурацил. Композиция в соответствии с изобретением представлена в форме геля. Гель, как правило, имеет любую вязкость, подходящую для нанесения продукта, например при помощи кисти, на область кожи,пораженную актиническим кератозом, без растекания композиции. В частности, предпочтительна композиция, имеющая вязкость в диапазоне от 300 до 1500 мПас при 20C, в частности от 500 до 1200 мПас при 20C, наиболее предпочтительно от 600 до 900 мПас при 20C. Вязкость измеряют предпочтительно при помощи измерительной системы DIN Z3 в условиях D=57,2 с-1 и Т=20C. Такой гель может быть дозирован, в частности, точно, не растекаясь при местном нанесении. В соответствии с изобретением предпочтительна композиция, где активный агент для лечения актинического кератоза выбран из группы, состоящей из ингибиторов циклоокисгеназы, местных иммуномодуляторов, антиметаболитов и их смесей. Примеры подходящих ингибиторов циклооксигеназы представляют собой ибупрофен, диклофенак, этодолак, целекоксиб и пироксикам. Примеры местных иммуномодуляторов включают имиквимод, резимиквимод и сотиримод. Предпочтительные антиметаболиты представляют собой антиметаболиты, имеющие пиримидиновую структуру, в частности 5'-фторурацил. Особенно предпочтительно, чтобы активный агент для лечения актинического кератоза был выбран из группы, состоящей из антиметаболитов, имеющих структуру пиримидина, где 5'-фторурацил является особенно предпочтительным. Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция содержала от 0,1 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 4,5 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза. В предпочтительном воплощении изобретения композиция содержит меньше чем 2 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза. Наиболее предпочтительно композиция содержит от 0,4 до 1 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза. Неожиданно, композиции в соответствии с изобретением высокоэффективны для лечения актинического кератоза даже при относительно низком содержании лекарства. Композиция содержит по меньшей мере один кератолитически активный агент. Используемый здесь термин "кератолитически активный агент" относится к агенту, который подходит для осуществления растворения и отсоединения корнеоцитов от рогового слоя. Предпочтительно кератолитически активный агент выбран из группы, состоящей из агонистов ретиноидного рецептора, мочевины, органических кислот, в частности гидроксиугольных кислот, и их смесей. Примеры подходящих агонистов ретиноидного рецептора включают адапален и ретиноиды, в частности третиноин, изотретиноин, мотретинид, тазаротен и/или ретинол. В частности, предпочтительные органические кислоты представляют собой гликолевую кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту и/или салициловую кислоту. Салициловая кислота является особенно предпочтительной. Кроме того,предпочтительно, чтобы композиция содержала от 0,025 до 30 мас.%, в частности от 0,1 до 20 мас.%,более предпочтительно от 2 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.% кератолитически активного агента. Композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гелеобразователь. Используемый здесь термин "гелеобразователь" относится к компоненту композиции, который вместе с органическим растворителем образует вязкоэластичную массу, состоящую из коллоидных суспензий. Различные гелеобразователи подходят для применения в композиции в соответствии с изобретением. В особенности предпочтительна композиция, где гелеобразователь выбран из группы, состоящей из виниловых гомополимеров и сополимеров, целлюлозных производных и их смесей. Особенно предпочтительно, чтобы винильные гомополимеры и сополимеры представляли собой сополимеры, основанные на акриловой кислоте или метакриловой кислоте или их эфирах и метилметакрилате. Примеры подходящих сополимеров, основанных на акриловой кислоте или метакриловой кислоте, или их эфирах и метилметакрилате, представляют собой этилакрилатный-метилметакрилатный сополимер (Eudragit NE), сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата (Eudragit L, Eudragit S илиRohagit S), и сополимер бутилметакрилата-метилметакрилата (Plastoid В), предпочтительно Plastoid В. Предпочтительные целлюлозные производные представляют собой сложные эфиры целлюлозы, такие как нитрат целлюлозы. В соответствии с предпочтительным воплощением композиция в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере один гелеобразователь, выбранный из группы, состоящей из сополимеров, основанных на акриловой кислоте, или метакриловой кислоте, или их эфирах, и метилметакрилате и по меньшей мере одного гелеобразователя, выбранного из группы, состоящей из производных целлюлозы. Обнаружено, что такая комбинация гелеобразователей, в частности, способна образовывать вместе с органическим растворителем гель, который может быть точно дозирован, не требует втирания в кожу и не растекается при местном применении. Особенно предпочтительно, чтобы композиция в соответствии с изобретением содержала от 1 до 30 мас.%, в частности от 2 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.% гелеобразователя. Композиция в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере один органический растворитель. Предпочтительно, чтобы органический растворитель был выбран из группы, состоящей из C1-2 019533C10-спиртов, сложных эфиров C1-C10-спиртов с C1-C10-карбоновыми кислотами, C3-C8-алкилкетонов и их смесей. Примеры подходящих растворителей включают этанол, изопропанол, бутанол, этилацетат, бутилацетат и ацетон. Предпочтительно органический растворитель содержит C1-C6-спирт и сложный эфирC1-C6-спирта с C2-C6-карбоновой кислотой. Особенно предпочтительно, чтобы органический растворитель имел температуру кипения ниже 100C, в частности ниже 90C, наиболее предпочтительно ниже 80C. Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция содержала от 1 до 90 мас.%, в частности от 50 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 60 до 75 мас.% органического растворителя. Неожиданно обнаружили, что растворитель, используемый в соответствии с изобретением, в комбинации с гелеобразователем обеспечивает высокую доступность активного агента и дополнительно предлагает композицию,которая может быть точно дозирована, не требует втирания в кожу и не растекается при местном применении. В соответствии с предпочтительным воплощением композиция в соответствии с изобретением дополнительно содержит агент, усиливающий проницаемость кожи. Предпочтительно, чтобы агент, усиливающий проницаемость кожи, был выбран из группы, состоящей из поливалентных алифатических C2C10-спиртов, полиалкиленгликолей с C2-C4-алкиленовыми группами, неалкоксилированными эфирами поливалентных алифатических C2-C10-спиртов и полиалкиленгликолей с C2-C4-алкиленовыми группами,азонов, терпенов, терпеноидов, пирролидонов, сульфоксидов и их смесей. Обнаружено, что присутствие агента, усиливающего проницаемость кожи, в композиции в соответствии с изобретением дополнительно улучшает доступность активного агента и позволяет уменьшить количество активного агента при поддержании фармакологического действия. Особенно предпочтительно, чтобы агент, усиливающий проницаемость кожи, содержал сульфоксид, в частности диметилсульфоксид. Примеры дополнительных агентов, усиливающих проницаемость кожи, представляют собой поливалентные спирты, в частности C2-C8-гликоли, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль и глицерин. Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция содержала от 1 до 50 мас.%, в частности от 3 до 15 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 10 мас.% агента, усиливающего проницаемость кожи. В соответствии с особенно предпочтительным воплощением композиция содержит: а) от 0,25 до 4,5 мас.%, в частности от 0,4 до 1 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза, предпочтительно 5'-фторурацила,б) от 2 до 20 мас.%, в частности от 5 до 15 мас.% кератолитически активного агента, предпочтительно салициловой кислоты,в) от 2 до 20 мас.%, в частности от 5 до 15 мас.% гелеобразователя, предпочтительно комбинацию(мет)акрилатного гомополимера или сополимера и производное целлюлозы,г) от 40 до 70 мас.%, в частности от 50 до 60 мас.% сложного эфира C1-C4-спирта с C2-C4 карбоновой кислотой,д) от 5 до 30 мас.%, в частности от 10 до 20 мас.% C1-C4-спирта,е) от 3 до 15 мас.%, в частности от 5 до 10 мас.% агента, усиливающего проницаемость кожи, предпочтительно диметилсульфоксида. Композиция, кроме того, может включать дополнительные стандартные фармацевтически приемлемые компоненты. Тем не менее, масляные компоненты, такие как минеральное масло, как правило,менее желательны в композициях, поскольку они могут приводить к нежелательным ощущениям в коже и могут вызывать угревую сыпь. Таким образом, в общем предпочтительно, чтобы композиция содержала меньше чем 5 мас.%, в частности меньше чем 1 мас.%, более предпочтительно меньше чем 0,1 мас.% масляного компонента. Особенно предпочтительно, чтобы композиция, по существу, не содержала масла. Изобретение также относится к способу лечения актинического кератоза у пациента, где в способе осуществляют применение в отношении пораженной области кожи гелевой композиции для местного применения в соответствии с изобретением. Изобретение также относится к применению композиции по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения актинического кератоза. Изобретение далее описано более подробно со ссылкой на следующие примеры, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения. Пример 1. Получили продукт, имеющий следующую композицию (мас.%): Пример 2. Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%): Пример 3. Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%): Пример 4. Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%): Пример 5. Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%): Пример 6. Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%): Пример 7. Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%): Полученные продукты имели форму геля, имеющего вязкость приблизительно 770 мПас при 20C. Продукты могут быть точно нанесены на область актинического кератоза при помощи тонкой кисти. Благодаря испарению растворителей гель быстро образует пленку на коже без растекания. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гелевая композиция для местного применения для лечения актинического кератоза, содержащая: а) от 0,25 до 4,5 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов циклооксигеназы, местных иммуномодуляторов, антиметаболитов и их смесей,б) кератолитически активный агент, выбранный из группы, состоящей из агонистов ретиноидного рецептора, мочевины, органических кислот и их смесей,в) гелеобразователь и г) органический растворитель и содержащая менее 5 мас.% воды. 2. Композиция по п.1, которая содержит меньше 1 мас.% воды. 3. Композиция по п.2, которая, по существу, не содержит воду. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где гель имеет вязкость в диапазоне от 300 до 1500 мПас при 20C, измеренную при помощи измерительной системы DIN Z3 в условиях D=57,2 с-1. 5. Композиция по п.4, где гель имеет вязкость в диапазоне от 600 до 900 мПас при 20C, измеренную при помощи измерительной системы DIN Z3 в условиях D=57,2 c-1. 6. Композиция по п.1, где активный агент для лечения актинического кератоза представляет собой 5'-фторурацил. 7. Композиция по п.1, содержащая от 0,4 до 1 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза. 8. Композиция по п.1, где кератолитически активный агент выбран из группы, состоящей из гликолевой кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, салициловой кислоты и их смесей. 9. Композиция по п.1, где кератолитически активный агент представляет собой салициловую кислоту. 10. Композиция по любому из пп.1-9, содержащая от 0,025 до 30 мас.% кератолитически активного агента. 11. Композиция по п.10, содержащая от 5 до 15 мас.% кератолитически активного агента. 12. Композиция по любому из пп.1-11, где гелеобразователь выбран из группы, состоящей из гомополимеров и сополимеров винила, производных целлюлозы и их смесей. 13. Композиция по любому из пп.1-12, содержащая от 1 до 30 мас.% гелеобразователя. 14. Композиция по п.13, содержащая от 5 до 15 мас.% гелеобразователя. 15. Композиция по любому из пп.1-14, где органический растворитель выбран из группы, состоящей из C1-C10-спиртов, сложных эфиров C1-C10-спиртов с C1-C10-карбоновыми кислотами и их смесей. 16. Композиция по п.15, где органический растворитель содержит C1-C6-спирт и сложный эфир C1C6-спирта с C2-C6-карбоновой кислотой. 17. Композиция по любому из пп.1-16, где органический растворитель имеет температуру кипения меньше 100C. 18. Композиция по п.17, где органический растворитель имеет температуру кипения меньше 80C. 19. Композиция по любому из пп.1-18, содержащая от 1 до 90 мас.% органического растворителя. 20. Композиция по п.19, содержащая от 60 до 75 мас.% органического растворителя. 21. Композиция по любому из пп.1-20, дополнительно содержащая агент, усиливающий проницаемость кожи. 22. Композиция по п.21, где агент, усиливающий проницаемость кожи, выбран из группы, состоящей из поливалентных алифатических C2-C10-спиртов, полиалкиленгликолей с C2-C4-алкиленовыми группами, неалкоксилированных эфиров поливалентных алифатических C2-C10-спиртов и полиалкиленгликолей с C2-C4-алкиленовыми группами, азонов, терпенов, терпеноидов, пирролидонов, сульфоксидов и их смесей. 23. Композиция по п.22, где агент, усиливающий проницаемость кожи, представляет собой диметилсульфоксид. 24. Композиция по любому из пп.21-23, содержащая от 1 до 50 мас.% агента, усиливающего проницаемость кожи. 25. Композиция по п.24, содержащая от 5 до 10 мас.% агента, усиливающего проницаемость кожи. 26. Композиция по п.1, содержащая: а) от 0,25 до 4,5 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза,б) от 2 до 20 мас.% кератолитически активного агента,в) от 2 до 20 мас.% гелеобразователя,г) от 40 до 70 мас.% сложного эфира C1-C4-спирта с C2-C4-карбоновой кислотой,д) от 5 до 30 мас.% C1-C4-спирта и е) от 3 до 15 мас.% агента, усиливающего проницаемость кожи. 27. Композиция по п.26, содержащая: а) от 0,25 до 4,5 мас.% 5'-фторурацила,б) от 2 до 20 мас.% салициловой кислоты,в) от 2 до 20 мас.% гелеобразователя, представляющего собой комбинацию (мет)акрилатного гомополимера или сополимера и производного целлюлозы,г) от 40 до 70 мас.% сложного эфира C1-C4-спирта с C2-C4-карбоновой кислотой,д) от 5 до 30 мас.% C1-C4-спирта и е) от 3 до 15 мас.% диметилсульфоксида. 28. Способ лечения актинического кератоза у пациента, включающий нанесение на пораженную область кожи гелевой композиции для местного применения по любому из пп.1-27.