Эктопаразитицидная композиция для местного применения

ЭКТОПАРАЗИТИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ В изобретении представлена эктопаразитицидная композиция для местного применения,содержащая регулятор роста насекомых, выбранный из метопрена, гидропрена и кинопрена, и по меньшей мере один C6-C12-среднецепочечный триглицерид, где композиция содержит по меньшей мере 60% (мас./об.) триглицерида в расчете на общую композицию и по меньшей мере один антиоксидант.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: НОРБРУК ЛЭБОРЕТЕРИЗ ЛИМИТЕД (GB) Данное изобретение относится к эктопаразитицидной композиции для местного нанесения, содержащей регулятор роста насекомого, и к ее применению в способе обработки для снижения или ингибирования развития эктопаразитов. В частности, композиция для местного применения может быть использована в способе обработки для снижения или ингибирования развития блох и клещей у зараженных животных. Регуляторы роста насекомых (IGR), такие как метопрен, гидропрен и кинопрен, представляют собой класс инсектицидов, которые ингибируют синтез хитина или развитие паразитов от незрелых стадий,подобных яйцам и личинкам, до взрослых особей. Обычные эктопаразиты, которые могут быть обработаны регуляторами роста насекомых, включают блох и клещей, например отряд Siphonaptera и Ctencephalides felis и Ctencephalides canis, человеческих блох, подобных Pulex irritants, крысиных блох, подобных Xenopsylla cheopis, и клещей, подобных клещам крупного рогатого скота (например, Boophilus microplus) и собаки (Rhipicephali sanguineus). Эктопаразитицидные композиции для местного применения известны и могут существовать в форме продуктов для точечного нанесения. Обычно только несколько миллилитров таких продуктов для точечного нанесения, содержащих эктопаразитицид, вводят на/в локализованный участок спины животного. Спустя 24 ч после применения вся поверхность кожи животного защищена эктопаразитицидом. Полагают, что после применения инсектицид адсорбирован на поверхности кожи и солюбилизирован в кожном сале, откуда он распределяется по поверхности диффузией. Хранилища инсектицида, как полагают,образуются в сальных железах, тем самым обеспечивается поступление лекарственного средства в течение долгого периода времени, например от 6 до 8 недель защиты. Примеры препаратов, содержащих метопрен, которые эффективны против клещей, содержатся вUS-5194264, который описывает композицию метопрена в водном/полярном растворителе. US-6492419 раскрывает композицию с регулятором роста насекомых (IGR) в наполнителе, содержащем суспендирующий агент, анионогенное поверхностно-активное вещество, неионогенное поверхностно-активное вещество или их смесь и водный носитель. Существует продукт для точечного нанесения как комбинация метопрена с фипронилом (FrontlinePlus), который растворяет оба продукта в этаноле и ряд эксципиентов, включающих повидон, диэтиленгликольмоноэтиловый простой эфир и антиоксиданты, требуемые для устойчивости и для ингибирования кристаллизации активных ингредиентов, особенно на поверхности кожи животного. Для известных препаратов обычно требуются смеси растворителей и/или присутствие одного или нескольких ингибиторов кристаллизации для обеспечения устойчивых композиций, в которых активный ингредиент (IGR) не подвержен кристаллизации на поверхности кожи обработанного животного. Цель данного изобретения состоит в том, чтобы предложить устойчивую композицию для местного нанесения при применении на людях или животных, содержащую регулятор роста насекомых, в частности метопрен, для которого предпочтительно не требуется присутствие адъювантов и/или ингибиторов кристаллизации в системе растворителей, и еще предлагаются эффективные уровни инсектицидной активности на всей поверхности обработанного человека или животного в течение ряда недель. В первом аспекте данного изобретения предложена эктопаразитицидная композиция для местного применения, содержащая регулятор роста насекомых и по меньшей мере один C6-C12-среднецепочечный триглицерид, где композиция содержит по меньшей мере 60% (мас./об.) триглицерида в расчете на общую композицию. Во втором аспекте данного изобретения предложена композиция, представленная в настоящем описании, для применения в способе обработки тела человека или животного посредством терапии. В третьем аспекте данного изобретения предложена композиция, представленная в настоящем описании, для применения в способе обработки для снижения или ингибирования развития ювенильных эктопаразитов у кожи животного, где композиция нанесена местно на кожу животного. В четвертом аспекте данного изобретения предложено применение композиции, представленной в настоящем описании, для снижения или ингибирования развития ювенильных эктопаразитов у кожи животного или в среде, окружающей животное. В пятом аспекте данного изобретения предложен комплект, раздельно включающий в той же самой упаковке по меньшей мере один контейнер, содержащий композицию, представленную в настоящем описании, и по меньшей мере один контейнер, содержащий по меньшей мере один адъювант, выбранный из антиоксидантов и выбранный из одного или нескольких фенилпиразолов, спиносадов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDs/НПВП), стероидных противовоспалительных лекарственных средств, макроциклических лактонов, милбемициноксимов, других регуляторов роста насекомых, ингибиторов синтеза хитина и ингибиторов РНК. Данные изобретатели неожиданно установили, что использованием растворителя, содержащего по меньшей мере 60% (мас./об.) по меньшей мере одного C6-C12-среднецепочечного триглицерида(ов), устойчивые композиции для местного применения могут быть получены без необходимости включать дополнительные адъюванты или дополнительные ингибиторы кристаллизации. Образование устойчивых композиций для местного применения без ингибиторов кристаллизации является выгодным, так как продукт легче, быстрее и дешевле изготовить, причем одновременно еще получается результативная и эф-1 020336 фективная композиция для местного применения по снижению или истреблению эктопаразитов. Неожиданно было установлено, что такие композиции, даже при отсутствии дополнительных ингибиторов кристаллизации, не кристаллизуются на коже животного после применения. Данные композиции, как также было установлено, обладают хорошей способностью к хранению. Кроме того, данные композиции не вызывают или вызывают незначительное раздражение кожи в месте нанесения. Каждый аспект, представленный в настоящем описании, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если ясно не обозначено противоположное назначение. В частности, любая особенность, указанная как предпочтительная или выгодная, может быть объединена с любой другой особенностью или особенностями, указанными как предпочтительные или выгодные. Самым предпочтительным регулятором роста насекомых является метопрен. Регулятор роста насекомых может присутствовать в количестве от 0,1 до 100% (мас./об.), предпочтительно он присутствует в количестве от 1 до 40% (мас./об.), предпочтительнее от 5 до 20% (мас./об.),наиболее предпочтительно от 8 до 15% (мас./об.), даже более предпочтительно он присутствует в количестве 12% (мас./об.). Как он используется в настоящем описании, термин "C6-C12-среднецепочечный триглицерид" включает все фармацевтически или ветеринарно приемлемые насыщенные или ненасыщенные алифатические триглицериды, имеющие от 6 до 12 атомов углерода в их цепи.C6-C12-Среднецепочечный триглицерид может представлять собой один триглицерид или смесь двух или нескольких триглицеридов. Примеры представляют собой C6-, C8-, C10- и/или C12-цепочечные триглицериды. Подходящими триглицеридами являются масло Neobee, кокосовое масло и пальмоядровое масло. Предпочтительно среднецепочечный триглицерид получен из масла семян хлопчатника. Предпочтительно композиция содержит по меньшей мере 80% (мас./об.), предпочтительнее по меньшей мере 90% (мас./об.) по меньшей мере одного среднецепочечного триглицерида. Композиция может содержать по меньшей мере 80% (мас./об.), предпочтительнее по меньшей мере 90% (мас./об.) определенного среднецепочечного триглицерида, например С 6-, С 8-, C10- или C12-цепочечного триглицерида в расчете на общую композицию. Композиция может содержать по меньшей мере 80% (мас./об.),предпочтительнее по меньшей мере 90% (мас./об.) по меньшей мере двух или более среднецепочечных триглицеридов в расчете на общую композицию. Предпочтительно композиция данного изобретения представляет собой неводную композицию. Предпочтительно композиция содержит менее чем 1% (мас./об.), предпочтительнее менее чем 0,5%(мас./об.) воды в расчете на общую композицию. Самая предпочтительная композиция не содержит никакой воды. В композиции для местного применения могут присутствовать другие подходящие растворители. Другие подходящие растворители включают, но без ограничения только ими, ацетон, ацетонитрил, бензиновый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, в частности N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, диэтилфталат и смеси двух или более растворителей из данных растворителей. Предпочтительные дополнительные растворители представляют собой этанол, изопропанол, бензиловый спирт или бутанол. Предпочтительно композиция данного изобретения не содержит ингибиторы кристаллизации. Это имеет преимущество в том, что композиция может быть приготовлена дешевле и результативнее еще с одновременным сохранением эффективности. Преимущественно композиция данного изобретения содержит меньше чем 25% (мас./об.) ингибитора кристаллизации, предпочтительнее меньше чем 10% (мас./об.), предпочтительнее еще меньше чем 1% (мас./об.) в расчете на общую композицию. Как он используется в настоящем описании, термин "ингибитор кристаллизации" может быть применен для обозначения агента или вещества, которое ингибирует образование кристаллов ингибитора роста насекомых в композиции. Ингибитор кристаллизации предпочтительно соответствует тесту, в котором 10 мл композиции, содержащей 10% (мас./об.) ингибитора, помещают на стеклянное предметное стекло при 20 С и выдерживают в течение 24 ч. Предметное стекло наблюдали невооруженным глазом. Приемлемые ингибиторы представляют собой такие ингибиторы, добавка которых дает несколько кристаллов или не дает кристаллы и, в частности, меньше чем 10 кристаллов, предпочтительно меньше чем 5 кристаллов, предпочтительнее 0 кристаллов. Как он используется в настоящем описании, термин "ингибитор кристаллизации" не включает жирные кислоты или C4-С 24-алифатические кислоты. В альтернативном варианте осуществления композиция данного изобретения может содержать по меньшей мере один ингибитор кристаллизации. Подходящие ингибиторы кристаллизации известны в данной области и включают, но без ограничения только ими, поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннит,глицерин, сорбит, полиоксиэтиленированные сорбитановые сложные эфиры; лецитин, натрий карбокси-2 020336 метилцеллюлозу; акриловые производные, такие как метакрилаты и тому подобное, алкилсульфаты, в частности лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как водорастворимые четвертичные аммониевые соли формулы N+R'RRRY-, в которой радикалы R представляют собой углеводородные радикалы, необязательно гидроксилированные, и Y- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенид, сульфат и сульфонатанионы; среди катионогенных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы, есть бромид цетилтриметиламмония, аминные соли формулы NR'R"R, в которой радикалы R представляют собой необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; среди катионогенных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы, есть гидрохлорид октадециламина, неионогенные поверхностно-активные вещества, необязательно такие как полиоксиэтиленированные сорбитановые сложные эфиры, в частности полисорбат 80, полиоксиэтиленированные алкиловые простые эфиры; полиоксиэтиленстеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные полиэфиры глицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилзамещенные бетаиновые соединения, или предпочтительно смесь по меньшей мере двух из данных ингибиторов кристаллизации. Предпочтительно ингибитор кристаллизации представляет собой поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт и/или лецитин. Композиция может содержать по меньшей мере один адъювант, выбранный из антиоксидантов, и другие активные ингредиенты. Подходящие антиоксиданты включают, но без ограничения только ими, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, альфа-, бета- или гамматокоферол, метабисульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия и смеси двух или более из них. Предпочтительные антиоксиданты представляют собой бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол. Добавка антиоксидантов может быть полезной в продлении срока хранения композиции. Предпочтительно в композиции антиоксиданты присутствуют в концентрации от 0,005 до 1%(мас./об.) в расчете на общую композицию, предпочтительнее от 0,01 до 0,05% (мас./об.). Другие активные ингредиенты могут быть выбраны из одного или нескольких других фенилпиразолов, спиносадов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDs/НПВП), стероидных противовоспалительных лекарственных средств, макроциклических лактонов, милбемициноксимов, регуляторов роста насекомых, ингибиторов синтеза хитина и ингибиторов РНК. Подходящие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs/НПВП) включают, но без ограничения только ими, ибупрофен, карпрофен, метоксикам и ацетаминофен. Подходящие стероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs/НПВП) включают, но без ограничения только ими, кодеин, кортизон и гидрокортизон. Примеры милбемициноксимов включают, но без ограничения только ими, авермектины, ивермектины, селамектин, моксидектин, абамектин и дорамектин. Подходящие регуляторы роста насекомых включают, но без ограничения только ими, метопрен,пирипроксифен, кинопрен и феноксикарб. Примеры ингибиторов синтеза хитина включают, но без ограничения только ими, трифлумурон,луфенурон, хлорофлуазурон и флуазурон. Подходящие количества других активных ингредиентов будут зависеть от рассматриваемого ингредиента. Обычно другие активные ингредиенты могут присутствовать в концентрации от 0,1 до 30%(мас./об.) в расчете на общую композицию, предпочтительно от 5 до 20% (мас./об.). Другие активные ингредиенты включают средства, которые вместе с композицией данного изобретения можно распылять, разбрызгивать или приклеивать на коже. Они включают, например, обычные газы-вытеснители, требуемые для аэрозольных баллончиков, такие как пропан, бутан, диметиловый простой эфир, CO2, или галогенированные низшие алкильные газы (например, галогенированные С 1-С 4 алкилы) и смеси двух или более из них. В одном варианте осуществления данного изобретения композиция состоит из регулятора роста насекомых и растворителя, содержащего по меньшей мере один C6-C12-среднецепочечный триглицерид. Композиции согласно изобретению обычно готовят простым смешиванием составляющих ингредиентов, определенных выше. Преимущественно регулятор роста насекомых перемешивают в основном растворителе и затем добавляют другие ингредиенты или адъюванты. Композиции согласно изобретению обычно предназначены для домашних животных, в частности для кошек и собак, и обычно применяются нанесением на кожу (точечное нанесение или нанесение орошением/примочки). Это обычно представляет собой локализованное нанесение на участок с площадью поверхности менее чем 10 см 2, обычно от 5 до 10 см 2. Композиция может, например, применяться в одной, двух или нескольких точках и предпочтительно локализуется между плечами животного. После отложения композиция распространяется, в частности, по всему телу животного и затем сохнет без кристаллизации или изменения внешнего вида (в частности, отсутствует какое-либо беловатое отложение или любое появление пыли) или шерстного покрова при осязании. Композиция данного изобретения мо-3 020336 жет представлять собой препаративную форму для точечного нанесения или препаративную форму для опрыскивания. Композиция данного изобретения может быть в форме концентрированной эмульсии, микроэмульсии, суспензии или раствора для точечного применения на животном. В менее предпочтительных вариантах осуществления композиция может быть в форме состава для опрыскивания, эмульсии, микроэмульсии, суспензии или раствора для орошения, масла, крема, мази или любой другой жидкой препаративной формы для местного введения. Композиции согласно данному изобретению являются особенно полезными с учетом их эффективности, скорости их действия и приятного внешнего вида шерсти животного после применения и сушки. Предпочтительно, что композиция данного изобретения вводится каждые 4 недели или еще предпочтительнее каждые 8 или 12 недель на маленьких животных, таких как кошки и собаки. Применяемый объем на собаку обычно составляет от 0,25 до 3 мл и на кошку обычно составляет от 0,25 до 1 мл. Композиция данного изобретения может быть использована для обработки заражений насекомыми на людях, больших и маленьких животных, птицах и рептилиях. Предпочтительно животное, предназначенное для обработки, представляет собой человека, корову, лошадь, птицу или маленькое животное. Самое предпочтительное животное представляет собой кошку или собаку. Чем больше животное, предназначенное для обработки, тем больше объем дозы композиции, предназначенной для применения. Композиция данного изобретения особенно подходит для введения собакам и кошкам. Композицию данного изобретения предпочтительно вводят, чтобы обеспечить дозы от 1 до 30 мг/кг регулятора роста насекомых на 1 кг массы тела животного, предпочтительнее от 5 до 25 мг/кг, еще предпочтительнее от 10 до 20 мг/кг. Композиция данного изобретения может быть использована для улучшения внешнего вида и структуры шерсти животного истреблением или уменьшением зрелых эндопаразитов, в связи с этим, и любого последующего раздражения, вызываемого, однако, в незначительной степени, у зараженного животного. Одна цель данного изобретения состоит в том, чтобы предложить нетерапевтический способ чистки волосяного покрова животного и кожи снижением или истреблением зрелых паразитов, которые присутствуют в волосяном покрове или на коже животного. Обработанные животные имеют волосяной покров,который имеет более приятный вид и приятен на ощупь. Кроме того, композиции данного изобретения могут быть использованы профилактически для того,чтобы ингибировать или снижать развитие ювенильных эктопаразитов, таких как блохи или даже клещи. Композиции могут быть использованы так, что обработанные животные используются как переносчики для того, чтобы истреблять или уменьшать количество насекомых (например, клещей) в среде, окружающей животных, например, такой как подстилка, ковер, полы и стены. В одном варианте осуществления данного изобретения предлагается терапевтическая обработка и композиция может быть использована в способе обработки для ингибирования развития ювенильных эктопаразитов у кожи животного, где данная композиция нанесена местно на кожу животного. Способ,представленный в настоящем описании, может быть использован для контроля эктопаразитов и, в частности, клещей. В одном аспекте данного изобретения предложено применение композиции, представленной в настоящем описании, в производстве лекарственного средства для ингибирования или снижения развития ювенильных эктопаразитов у кожи животного. В следующем варианте осуществления данного изобретения предлагается способ ингибирования или снижения развития ювенильных эктопаразитов у кожи животного, причем способ включает применение композиции для местного нанесения, представленной в настоящем описании, на кожу животного. Предпочтительно композиция для местного применения представляет собой форму композиции для точечного нанесения. Предпочтительно композицию наносят между плечами животного. Предпочтительно животное представляет собой собаку или кошку. Предпочтительно композиция содержит метопрен. Предпочтительно композицию применяют в стандартной лекарственной форме. В одном аспекте данного изобретения предложен комплект, раздельно включающий в той же самой упаковке по меньшей мере один контейнер, содержащий композицию, определенную в настоящем описании, и по меньшей мере один контейнер, содержащий по меньшей мере один адъювант, выбранный из антиоксидантов и других активных ингредиентов. Другой активный ингредиент может быть выбран из одного или нескольких фенилпиразолов, спиносадов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDs/НПВС), стероидных противовоспалительных лекарственных средств, макроциклических лактонов, милбемициноксимов, других регуляторов роста насекомых, ингибиторов синтеза хитина и ингибиторов РНК. Предпочтительно другой активный ингредиент представляет собой регулятор роста насекомых. Необязательно дополнительное активное средство может быть нанесено на кожу животного одновременно, перед или после применения композиции данного изобретения для местного нанесения. Дополнительное активное средство может быть нанесено на то же самое или другое место, как и композиция данного изобретения. Предпочтительно дополнительный активный ингредиент представляет собой регулятор роста насекомых. Другой активный ингредиент может быть выбран из одного или нескольких фенилпиразолов, спиносадов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств(NSAIDs/НПВП), стероидных противовоспалительных лекарственных средств, макроциклических лактонов, милбемициноксимов, других регуляторов роста насекомых, ингибиторов синтеза хитина и ингибиторов РНК. Дополнительный активный ингредиент может быть применен сопутствующим или альтернативным образом. Например, активные ингредиенты могут быть нанесены с использованием двойного аппликатора, в котором композиции, включающие два активных ингредиента, содержатся раздельно, но имеется возможность для контролируемого высвобождения одного или обоих активных ингредиентов сопутствующим или альтернативным образом. Данное изобретение далее будет проиллюстрировано отсылкой к следующим не ограничивающим изобретение примерам. Согласно данному изобретению были приготовлены композиции, содержащие следующие концентрации (мас./об.). Пример: метопрен 12% (мас./об.),масло neobee (достаточное количество) 100%. Оценка чувствительности кожи. Опыты по оценке чувствительности кожи проводили на кошках и собаках. Никакое раздражение не наблюдается. Никакая кристаллизация не наблюдается. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Эктопаразитицидная композиция для местного применения, содержащая регулятор роста насекомых, выбранный из метопрена, гидропрена,кинопрена и смесей двух или нескольких из них, и растворитель, включающий по меньшей мере один C6-C12-среднецепочечный триглицерид, где композиция содержит по меньшей мере 60% (мас./об.) триглицерида в расчете на общую композицию и по меньшей мере один антиоксидант. 2. Композиция по п.1, в которой антиоксидант присутствует в концентрации от 0,005 до 1%(мас./об.) в расчете на общую композицию. 3. Композиция по п.1 или 2, содержащая по меньшей мере 80% (мас./об.) триглицерида в расчете на общую композицию. 4. Композиция по п.3, содержащая по меньшей мере 90% (мас./об.) триглицерида в расчете на общую композицию. 5. Композиция по любому одному из предыдущих пунктов, где триглицерид включает триглицерид капроновой, каприловой, каприновой кислоты или триглицерид лауриновой кислоты либо смесь двух или более из них. 6. Композиция по п.1, где регулятор роста насекомых представляет собой метопрен. 7. Композиция по любому одному из пп.1-6, которая содержит по меньшей мере один адъювант,выбранный из одного или нескольких фенилпиразолов, спиносадов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDs/НПВП), стероидных противовоспалительных лекарственных средств, макроциклических лактонов, милбемициноксимов, других регуляторов роста насекомых, ингибиторов синтеза хитина и ингибиторов РНК. 8. Композиция по любому одному из предыдущих пунктов, где регулятор роста насекомых присутствует в концентрации от 0,1 до 40% (мас./об.) в расчете на общую композицию. 9. Композиция по любому одному из предыдущих пунктов, которая имеет вид препаративной формы для точечного нанесения или препаративной формы для опрыскивания животного. 10. Композиция, определенная в любом одном из предыдущих пунктов, для применения в способе обработки тела человека или животного посредством терапии. 11. Композиция, определенная в любом одном из пп.1-10, для применения в способе обработки для снижения или ингибирования развития ювенильных эктопаразитов на коже животного, где данная композиция нанесена локально на кожу животного. 12. Применение композиции, определенной в любом одном из пп.1-9, в производстве лекарственного средства для снижения или ингибирования развития ювенильных эктопаразитов на коже животного. 13. Применение композиции, определенной в любом одном из пп.1-9, для снижения или ингибирования развития ювенильных эктопаразитов на коже животного или в среде, окружающей животное. 14. Набор, раздельно включающий в той же самой упаковке по меньшей мере один контейнер, содержащий композицию, определенную в любом одном из пп.1-9, и по меньшей мере один контейнер,содержащий по меньшей мере один адъювант, выбранный из антиоксидантов и одного или нескольких фенилпиразолов, спиносадов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств(NSAIDs/НПВП), стероидных противовоспалительных лекарственных средств, макроциклических лактонов, милбемициноксимов, других регуляторов роста насекомых, ингибиторов синтеза хитина и инги-5 020336