Фармацевтическая композиция с действующими веществами – метформином и ситаглиптином или вилдаглиптином

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ДЕЙСТВУЮЩИМИ ВЕЩЕСТВАМИ МЕТФОРМИНОМ И СИТАГЛИПТИНОМ ИЛИ ВИЛДАГЛИПТИНОМ В изобретении описана фармацевтическая композиция, которая содержит действующее вещество метформин в комбинации с одним из действующих веществ ситаглиптином или вилдаглиптином. Описан также способ приготовления указанной фармацевтической композиции. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит действующее вещество метформин в комбинации с одним из действующих веществ ситаглиптином или вилдаглиптином. Настоящее изобретение относится, кроме того, к способу приготовления указанной фармацевтической композиции. Метформин представляет собой лекарственное вещество из группы бигуанидов, применяемое при инсулиннезависимом сахарном диабете (сахарном диабете II типа) и прежде всего при избыточном весе и ожирении. Метформин является одним из наиболее давно применяемых антидиабетических средств. Метформин представляет собой 1,1-диметилбигуанид следующей структурной формулы: Для возможности индивидуального регулирования сахара крови метформин применяется в дозировках 500, 850 и 1000 мг. Содержащие его таблетки предназначены для приема внутрь. Метформин первоначально назначают в качестве единственного лекарственного вещества. Однако в том случае, когда индивидуального применения такого действующего вещества оказывается недостаточно для снижения уровня сахара крови, известно использование этого действующего вещества в комбинации с другими принимаемыми внутрь антидиабетическими средствами, такими как ингибиторы дипептидилпептидазы 4. К известным ингибиторам дипептидилпептидазы 4 относятся, например, ситаглиптин и вилдаглиптин. Ситаглиптин представляет собой (R)-3-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,3,5-трифторфенил)бутан-1-он, имеющий следующую структурную формулу: Вилдаглиптин представляет собой (2S)-3-гидроксиадамантан-1-ил)амино)ацетилпирролидин-2 карбонитрил следующей структурной формулы: Ситаглиптин выпускается под торговыми наименованиями Januvia и Xelevia. Комбинированные препараты с ситаглиптином и метформином выпускаются под торговыми наименованиями Janumet иVelmecia. Вилдаглиптин выпускается в виде лекарственного средства под торговым наименованием Galvus,а комбинированный препарат с вилдаглиптином и метформином выпускается под торговым наименованием Eucreas. Комбинированные препараты с метформином и вилдаглиптином описаны в WO 2007/041053. Описанные в этой публикации таблетки наряду с действующими веществами могут также содержать обычные вспомогательные вещества, такие, например, как наполнители, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества и красители. В качестве смазывающих веществ в данной публикации упоминаются,например, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, крахмал, тальк, фосфат кальция, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль и целлюлоза, включая микрокристаллическую целлюлозу. Согласно этой публикации смазывающее вещество может присутствовать в количестве, достигающем 6 мас.%. В примерах таблетки изготавливают путем влажного гранулирования. В WO 2007/078726 описаны комбинированные препараты, содержащие ингибитор дипептидилпептидазы 4 в количестве от 3 до 20 мас.%, гидрохлорид метформина в количестве от 25 до 94 мас.%, смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 10 мас.% и связующее в количестве от 0 до 35 мас.%. В качестве смазывающих веществ в данной публикации упоминаются стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия и гидрогенизированное касторовое масло. В предпочтительном варианте таблетки, получаемые в примерах путем влажного гранулирования, содержат смазывающее вещество в количестве лишь до 2 мас.%. Недостаток описанных в уровне техники комбинированных препаратов состоит в том, что изготовление таблеток возможно только путем влажного гранулирования, поскольку метформин представляет собой очень плохо поддающееся прессованию действующее вещество. Однако при влажном гранулировании существует опасность разложения действующего вещества в результате его взаимодействия с применяемым растворителем с образованием нежелательных продуктов разложения. Исходя из вышеизложенного, сохраняется потребность в фармацевтических композициях, которые содержат действующее вещество метформин в комбинации с действующим веществом ситаглиптином или вилдаглиптином и которые можно было бы приготавливать простым способом, предпочтительно путем прямого прессования. Помимо этого целесообразно наличие у полученных таблеток пригодной для нанесения на них лакового покрытия твердости, превышающей 100 кН. Одновременно с этим таблетки не должны из-за добавления дополнительных вспомогательных веществ иметь слишком большие размеры, которые при приеме таблеток внутрь затруднили бы их глотание. Помимо этого вспомогательные вещества должны выбираться таким образом, чтобы обеспечивалось быстрое высвобождение действующих веществ из таблетки. Согласно изобретению указанные задачи неожиданно удается решить благодаря тому, что действующие вещества перерабатывают в фармацевтическую композицию совместно со смазывающим веществом, взятым в количестве более 10 мас.% и представляющим собой полиэтиленгликоль или смесь полиэтиленгликоля с одним или несколькими другими смазывающими веществами. Эффект от применения смазывающих веществ в фармацевтической композиции в высоких концентрациях является тем неожиданней, поскольку известно, что их преимущество в обеспечении смазывающего действия часто сводится на нет недостатком, заключающимся в гидрофобизации материала и тем самым в увеличении времени распада, соответственно скорости растворения таблетки, в связи с чем смазывающие вещества следует применять в минимально возможной концентрации (см. Schmidt Christin, Wirk- und Hilfsstoffe, изд-воWissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1999). Вопреки подобным известным недостаткам,присущим смазывающим веществам, согласно изобретению было установлено, что смазывающее вещество в том случае, когда оно представляет собой или содержит полиэтиленгликоль, можно использовать в высокой концентрации, превышающей 10 мас.%, с получением несмотря на это таблеток с высокой скоростью растворения, которые, кроме того, можно изготавливать путем прямого прессования и которые обладают, например, оптимальной для нанесения лакового покрытия твердостью. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая действующее вещество метформин или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним из действующих веществ ситаглиптином или вилдаглиптином или фармацевтически приемлемой солью одного из этих действующих веществ, а также смазывающее вещество в количестве более 10 мас.% в пересчете на всю массу композиции, при этом смазывающее вещество представляет собой полиэтиленгликоль или смесь полиэтиленгликоля с одним или несколькими другими смазывающими веществами. Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция представляет собой композицию с постоянной дозой действующих веществ, при этом оба действующих вещества совместно содержатся в одной дозированной единице (одной дозированной лекарственной форме), прежде всего в таблетке. Действующее вещество метформин предпочтительно применять в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции в виде фармацевтически приемлемой соли, прежде всего в виде гидрохлорида. Действующее вещество ситаглиптин предпочтительно применять в виде одной из его фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли ситаглиптина описаны, например, в WO 2003/004498. Ситаглиптин наиболее предпочтительно применять в виде его фосфатной соли, прежде всего в виде моногидрата фосфата. Соответствующая соль, а также способ ее получения описаны в WO 2005/003135. В другом варианте действующее вещество ситаглиптин можно использовать в виде гидрохлорида, сульфата, мезилата, безилата, тозилата или соли моно-, ди- либо трикарбоновой кислоты. Приемлемые карбоновые кислоты имеют структуру R1-СООН, где R1 представляет собой водород, карбоксил, С 1-С 4 алкил или С 2-С 4 алкенил, при этом алкильная или алкенильная группа может быть замещена 1-2 карбоксильными остатками, 1-3 гидроксиостатками, 1-3 аминоостатками, 1-3 фенильными остатками и/или 1-3 C1-С 5 алкильными остатками. К предпочтительным карбоновым кислотам относятся фумаровая кислота, малоновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота,малеиновая кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота и миндальная кислота. Действующее вещество вилдаглиптин можно использовать в виде его свободного основания либо при необходимости в виде одной из его фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли вилдаглиптина описаны в WO 2000/034241. Количества действующих веществ в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции могут выбираться специалистом произвольно в зависимости от требуемой дозировки. В предпочтительном же варианте предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид метформина в количестве от 25 до менее 87 мас.%, ситаглиптин или вилдаглиптин либо фармацевтически приемлемую соль одного из этих действующих веществ в количестве от 3 до 20 мас.% из расчета на свободное основание действующего вещества и смазывающее вещество в количестве от более 10 до 30 мас.%, в каждом случае в пересчете на всю массу композиции. При этом необходимо отметить, что приведенные в мас.% данные указаны, если они отнесены ко всей массе композиции, в пересчете на массу композиции, но не включая возможно предусмотренные на таблетках покрытия в виде лаковых и иных покрытий. Количества действующих веществ предпочтительно выбирать такими, чтобы фармацевтическая композиция в виде дозированной лекарственной формы содержала ситаглиптин или вилдаглиптин в дозе 50 или 100 мг, в каждом случае из расчета на свободное основание этого действующего вещества, а также содержала гидрохлорид метформина в дозе 500, 850 или 1000 мг. В особенно предпочтительном варианте одна таблетка содержит ситаглиптин или вилдаглиптин в дозе 50 мг из расчета на свободное основание этого действующего вещества и гидрохлорид метформина в дозе 1000 мг. Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция помимо действующих веществ содержит также в качестве еще одного ее обязательного компонента смазывающее вещество в количестве более 10 мас.% в пересчете на всю массу композиции. Смазывающее вещество при этом представляет собой либо полиэтиленгликоль, либо смесь полиэтиленгликоля с одним или несколькими другими смазывающими веществами. В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция содержит смазывающее вещество в количестве от 12 до 28 мас.%, более предпочтительно в количестве от более 15 до 28 мас.%, например от 15,1 до 24 мас.%, особенно предпочтительно в количестве от 16 до 24 мас.%, например в количестве примерно 19 мас.%, в каждом случае в пересчете на всю массу композиции. Применяемый полиэтиленгликоль в предпочтительном варианте имеет молекулярную массу по меньшей мере 1000 г/моль. В более предпочтительном варианте молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 1000 до 20000 г/моль, особенно предпочтительно от 6000 до 10000 г/моль. Предпочтительным полиэтиленгликолем является ПЭГ 8000. В варианте, в котором смазывающее вещество представляет собой смесь из полиэтиленгликоля и одного или нескольких других смазывающих веществ, полиэтиленгликоль можно использовать в смеси с обычными известными смазывающими веществами, такими, например, как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, гидрогенизированное касторовое масло, тальк, фумаровая кислота, крахмалы, в частности гороховый крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал,картофельный крахмал, ржаной крахмал, рисовый крахмал, крахмал водорослей или маниоковый крахмал, лаурилсульфат натрия, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, фосфат кальция, стеарат алюминия, карбонат магния, оксид магния и целлюлоза, включая микрокристаллическую целлюлозу. В предпочтительном варианте полиэтиленгликоль используют в смеси с одним или несколькими другими смазывающими веществами, выбранными из группы, включающей тальк, крахмал и лаурилсульфат натрия. Соотношение в смеси между применяемыми смазывающими веществами может выбираться специалистом произвольно в зависимости от требуемых свойств фармацевтической композиции. В предпочтительном же варианте смесь смазывающих веществ должна содержать полиэтиленгликоль в количестве по меньшей мере 10 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 85 мас.% в пересчете на всю массу смазывающего вещества. Для регулирования свойств фармацевтической композиции касательно высвобождения из нее действующих веществ в качестве дополнительного смазывающего вещества можно использовать лаурилсульфат натрия. В этом случае количество применяемого лаурилсульфата натрия предпочтительно должно составлять от 0,5 до 2 мас.% в пересчете на всю массу композиции. Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция наряду с действующими веществами и смазывающим веществом может также содержать другие обычные фармацевтические вспомогательные вещества, такие, например, как антиокислители, связующие, эмульгаторы, красители, наполнители и разрыхлители. Однако в одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция кроме обоих действующих веществ (при этом действующее вещество гидрохлорид метформина может присутствовать в смеси с аэросилом (коллоидной кремниевой кислотой и смазывающего вещества не содержит никакие иные ингредиенты. В особенно предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция состоит из обоих действующих веществ, аэросила и полиэтиленгликоля. В другом варианте предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция может состоять из обоих действующих веществ, необязательно аэросила, полиэтиленгликоля и связующего, например поливинилпирролидона (ПВП). Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблеток. Их в предпочтительном варианте изготавливают путем прямого прессования или способом, предусматривающим влажное гранулирование или гранулирование из расплава. В предпочтительном варианте таблетки изготавливают путем прямого прессования. При необходимости таблетки можно снабжать одним или несколькими покрытиями, например пленочным покрытием. Соответствующие покрытия известны специалисту. Объектом настоящего изобретения является также способ приготовления описанной выше фарма-3 021634 цевтической композиции, заключающийся в том, что действующие вещества смешивают со смазывающим веществом и при необходимости с другими вспомогательными веществами и из полученной таким путем смеси при необходимости после ее просеивания и/или гранулирования прессуют таблетки. Смесь предпочтительно не гранулировать перед прессованием, а непосредственно подвергать прессованию в таблетки. В другом варианте смесь можно сначала путем влажного или сухого гранулирования либо гранулирования из расплава переводить в гранулят и затем подвергать прессованию в таблетки. В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого в изобретении способа влагосодержание смеси перед прессованием доводят до 2-3 мас.% в пересчете на всю массу смеси. Таким путем улучшают свойства смеси прежде всего для ее переработки прямым прессованием. Доводить влагосодержание до указанных значений можно до или после просеивания смеси. На фиг. 1 в графическом виде представлены характеристики высвобождения обоих действующих веществ ситаглиптина и метформина из предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции из примера 1 в сравнении с имеющимся в продаже препаратом Janumet. На фиг. 2 в графическом виде представлены характеристики высвобождения обоих действующих веществ ситаглиптина и метформина из предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции из примера 3 в сравнении с имеющимся в продаже препаратом Janumet. Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем. Пример 1Turbula T10B при 23 об/мин с моногидратом фосфата ситаглиптина и ПЭГ. Полученную смесь просеивали через сито с размером ячеек 0,6 мм и затем прессовали на эксцентриковом прессе. Таким путем изготавливали таблетки размером 2111 мм. Затем на таблетки в барабанном устройстве для нанесения покрытий (Ldige LHC 25) наносили покрытие из красителя Opadry II в количестве 0,35 мас.% (15 мас.% в воде). Характеристики растворения полученных таблеток с действующими веществами ситаглиптином и метформином определяли по методу с лопастной мешалкой (Фармакопея США, аппарат II) при 37 С и 75 об/мин, используя 900 мл фосфатного буфера с рН 6. Характеристики растворения таблеток с обоими действующими веществами в графическом виде представлены на фиг. 1, где характеристики растворения таблеток с обоими действующими веществами ситаглиптином и метформином в сравнительных целях представлены совместно с характеристиками растворения имеющегося в продаже препарата Janumet. Из приведенных на диаграмме графиков следует, что из предлагаемых в изобретении таблеток действующие вещества высвобождаются даже быстрее, чем из имеющегося в продаже продукта. Пример 2 Таблетки изготавливали аналогично примеру 1. Пример 3 Смесь из действующих и вспомогательных веществ расплавляли и перерабатывали в гранулят. Из полученного гранулята прессовали таблетки аналогично примеру 1. Затем на таблетки в барабанном устройстве для нанесения покрытий (Ldige LHC 25) наносили покрытие из красителя Opadry II в количестве 0,35 мас.% (15 мас.% в воде). Характеристики растворения полученных таблеток определяли аналогично примеру 1, и они в графическом виде представлены на фиг. 2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая действующее вещество метформин или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним из действующих веществ: ситаглиптином или вилдаглиптином либо фармацевтически приемлемой солью одного из этих действующих веществ, а также смазывающее вещество в количестве от более 10 до 30 мас.% в пересчете на всю массу композиции, при этом смазывающее вещество представляет собой полиэтиленгликоль или смесь полиэтиленгликоля с одним или несколькими другими смазывающими веществами. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая действующее вещество метформин в виде его гидрохлорида. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая действующее вещество ситаглиптин в виде фосфатной соли, предпочтительно в виде моногидрата фосфата. 4. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, содержащая гидрохлорид метформина в количестве от 25 до менее 87 мас.%, ситаглиптин или вилдаглиптин либо фармацевтически приемлемую соль одного из этих действующих веществ в количестве от 3 до 20 мас.% из расчета на свободное основание действующего вещества и при необходимости другие фармацевтические вспомогательные вещества. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая смазывающее вещество в количестве от 12 до 28 мас.%, предпочтительно от более 15 до 28 мас.% в пересчете на всю массу композиции. 6. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой смазывающее вещество представляет собой или содержит полиэтиленгликоль с молекулярной массой по меньшей мере 1000 г/моль.