Гидрогалогениды 1′[4-[1-(4-фторфенил)-1н-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3н),4'- пиперидина]

1 Данное изобретение относится к гидрогалогенидам 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3 ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина] с хлористо-водородной, бромистоводородной или иодисто-водородной кислотой,фармацевтическим композициям, содержащим эти кислотно-аддитивные соли, и применению их для лечения психических и неврологических нарушений. Предпосылки изобретения В Международной патентной публикацииWO 92/22554 описан ряд лигандов сигмарецепторов, которые считаются применимыми для лечения ряда психических и неврологических нарушений. Взаимосвязь структуры и активности этих соединений исследовалась далееPerregaard, J. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 11, р. 1998-2008. Одно из соединений, которое является объектом данного изобретения, имеет общую формулу В работе Perregaard, J. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 11, р. 1998-2008 было показано, что это соединение является сильнодействующим и избирательным сигма-лигандом. Кроме того,анксиолитический потенциал этого соединения тестировали в тесте определения черного/белого на крысах, который является моделью на животных, прогнозирующей анксиолитическую активность, и было обнаружено, что это соединение является активным в большом диапазоне доз. Из исследований биологии и функции сигма-рецепторов было представлено доказательство, что лиганды сигма-рецепторов могут быть использованы в лечении ряда психических и неврологических нарушений, в том числе психоза и нарушений двигательной функции, таких как дистония и поздняя дискинезия, и двигательных расстройств, связанных с хореей Гентингтона и синдромом Туретта, и в случае болезни Паркинсона (Walker, J.М. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Известный лиганд сигма-рецептора римказол клинически обнаруживает действие в лечении психозов (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1,7), и было описано, что группа лигандов сигмарецепторов обнаруживает антигаллюциногенную активность в моделях животных (Международная патентная публикацияWO 9103243). Сообщалось также, что лиганды сигмарецепторов участвуют в модуляции событий,медиируемых NMDA-рецептором, в мозгу и действуют как антиишемические агенты в тестах in vivo (Rao, T.S. et al., Molecular Pharmacol 002092ogy, 1990, 37, 978). Кроме ишемии, они могут быть также полезны в лечении других медиируемых NMDA-рецепторами событий, например, эпилепсии и конвульсии. Было обнаружено также, что некоторые лиганды сигма-рецептора проявляют эффекты против амнезии в модели животных (Early et al.,Brain Research 1991, 546, 281-286). Было показано, что сигма-лиганды влияют на уровни ацетилхолина в центральной нервной системе на моделях животных (Matsuno et al.,Brain Research 1992, 575, 315-319; Junien et al.,Eur. J. Pharm. 1991, 200, 343-345) и, следовательно, могут быть потенциально полезными в лечении сенильной (старческой) деменции типа Альцгеймера. Наконец, было обнаружено, что некоторые производные гуанидина, обладающие сигмарецепторной активностью, применимы в качестве анксиолитиков (Международная патентная публикацияWO 9014067). Таким образом, считается, что соединение,которое обладает сильным действием на сигмарецепторы в центральной нервной системе, потенциально может найти применение в лечении тревоги (страха), психоза, эпилепсии, конвульсии, нарушений движений, двигательных расстройств, амнезии, цереброваскулярных болезней, сенильной деменции типа Альцгеймера и болезни Паркинсона. Свободное основание 1'-[4-[1-(4-фенил)1H-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидин] представляет масло и как таковое не применимо для получения твердых фармацевтических препаратов, таких как таблетки или капсулы. Поскольку пероральное введение твердой частицы является предпочтительным и наиболее удобным способом для введения фармацевтического средства, наиболее предпочтительной является твердая форма этого соединения, в качестве которой удобна его фармацевтически приемлемая соль, которая может быть смешана с различными адъювантами или разбавителями и сформована в таблетки или помещена в капсулы. Это соединение, 1'-[4-[1-(4-фторфенил)1H-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидин], было описано впервые в Международной патентной публикацииWO 92/22544 (соединение 5 а) в форме кислотноаддитивной соли щавелевой кислоты. Другая кислотно-аддитивная соль 1'-[4-[1(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина], а именно фумарат, была описана в Perregaard, J. et al., J.Med. Chem. 1995, 38, 11, р. 1998-2008. Растворимость в воде как свободного основания, так и фумарата является очень низкой,и это свойство известно как свойство, которое может ухудшить биодоступность лекарственного средства. Кроме того, эксперименты на крысах и собаках показали ограниченную биодос 3 тупность фумарата 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Hиндол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидина]. В настоящее время было неожиданно обнаружено, что относительная биодоступность гидрохлорида 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол 3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'пиперидина] в три раза выше, чем биодоступность фумаратной соли. Гидрохлорид этого изобретения также имеет улучшенную водорастворимость в сравнении с фумаратом 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Hиндол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидина]. Изобретение В соответствии с данным изобретением были получены новые гидрогалогениды 1'-[4-[1(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-бутил]спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина] с улучшенной биодоступностью. В особенно предпочтительном варианте данного изобретения кислотно-аддитивной солью в соответствии с данным изобретением является гидрохлорид 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Hиндол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидина]. В другом варианте изобретение относится к гидробромиду 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Hиндол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидина]. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим гидрогалогенидные соли данного изобретения, и к применению этих солей для приготовления фармацевтических композиций и применению их для лечения состояния тревоги (страха), психозов, эпилепсии, конвульсии, нарушений движений, двигательных расстройств, амнезии, цереброваскулярных болезней, сенильной деменции типа Альцгеймера и болезни Паркинсона. Гидрогалогенид 1'-[4-[1-(4-фторфенил)1H-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидина] обозначает гидрохлорид,гидробромид или гидроиодид 1'-[4-[1-(4 фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина] и включает ангидрат, полу-, моно- и дигидрат, а также их растворители. Гидрогалогениды в соответствии с данным изобретением могут быть получены обработкой 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина] хлористо-водородной, бромисто-водородной или иодисто-водородной кислотой в инертном растворителе с последующим осаждением, выделением и необязательной перекристаллизацией при помощи известных способов и, если желательно, микронизацией кристаллического продукта сухим или мокрым размалыванием или другим подходящим способом, или приготовлением частиц способом эмульгирования в растворителе. 4 Осаждение гидрогалогенидной аддитивной соли проводят предпочтительно в инертном растворителе, например, в инертном полярном растворителе, таком как спирт (например, 2 пропанол и н-пропанол). В соответствии с данным изобретением,гидрогалогениды 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Hиндол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидина] могут быть введены любым подходящим путем, например, перорально или парентерально, и соль может быть представлена в любой подходящей форме для такого введения, например, в форме таблеток, капсул,порошков, сиропов или растворов или дисперсий для инъекции. Предпочтительно, в соответствии с целью данного изобретения, соль данного изобретения вводят в форме твердой фармацевтической частицы, удобным образом, в виде таблетки или капсулы. Способы приготовления твердых фармацевтических препаратов хорошо известны в данной области. Так, таблетки могут быть приготовлены смешиванием активных ингредиентов с обычными адъювантами и/или разбавителями и затем прессованием этой смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают: кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Могут быть также использованы любые другие адъюванты или вспомогательные добавки, такие как красители,ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они являются совместимыми с активными ингредиентами. Соли данного изобретения наиболее удобно вводить перорально в виде стандартных дозированных форм, таких как таблетки или капсулы, содержащих активный ингредиент в количестве от приблизительно 10 до 25 мг/день/кг веса тела или между 25 и 10 мг/день/кг веса тела. Подходящая дневная доза находится между 1,0 и 160 мг/день. Данное изобретение иллюстрируется в следующих далее примерах. Эти примеры не должны рассматриваться как ограничительные. Фумарат 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол 3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'пиперидина] может быть получен, как описано в работе Perregaard, J. et al., J. Med. Chem. 1995,38, 11, р. 1998-2008. Пример 1. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Hиндол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидин]. Фумарат 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол 3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'пиперидина] (69 г) суспендировали в воде (350 мл) и этилацетате (350 мл). Смесь подщелачивали (рН 10-12) добавлением концентрированного водного раствора гидроксида натрия и перемешивали до растворения всех твердых веществ. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл) и объединенные органические 5 экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Пример 2. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Hиндол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидин]гидрохлорид. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1 бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидин] (10,3 г) и 2-пропанол (100 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником. Раствору давали остыть до 45 С. Водную хлористоводородную кислоту (2,2 мл, 36%) добавляли по каплям, и образовывался осадок указанного в заголовке соединения. Суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником и давали ей остыть до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали во льду, отфильтровывали и сушили. Выход: 10,1 г (90%). Эта соль является моносолью и в соответствии с нашими исследованиями ангидратом. Содержание воды по Карлу Фишеру KF: 0,51%; ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) 100,8%; ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия)CHN (рассчитано/измерено): С: 73,38/73,13; Н: 6,57/6,56; N: 5,70/5,80. Пример 3. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Hиндол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидин]гидробромид. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1 бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидин] (1,05 г, масло) и 2-пропанол (10 мл) перемешивали и нагревали до растворения масла. Водную бромисто-водородную кислоту (2,5 мл,47% НВr) добавляли по каплям, и образовывался осадок указанного в заголовке соединения. К суспензии добавляли еще 2-пропанола (5 мл) и бромисто-водородную кислоту (2,5 мл, 47% НВr). Суспензию охлаждали на льду и осадок отфильтровывали и сушили. Пример 4. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Hиндол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидин]гидроиодид. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1 бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидин] (1,0 г, масло) и 2-пропанол (15 мл) перемешивали и нагревали до растворения масла. Водную иодисто-водородную кислоту (1 мл,57% HI) добавляли по каплям, и образовывались кристаллы указанного в заголовке соединения. К суспензии добавляли еще 2-пропанол (10 мл) и иодисто-водородную кислоту (4 мл, 57% HI) . Суспензию охлаждали на льду и осадок отфильтровывали и сушили. Исследование биодоступности После многократного введения собакам породы Beagle исследовали биодоступность солей 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1 Н-индол-3-ил]-1 бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'пиперидина], как описано в следующем исследовании. 6 В этом исследовании использовали две группы собак, каждая из которых состояла из двух собак Beagle (двух самцов и 2 самок). Собакам в индивидуальных группах давали однократные дневные дозы 10 мг/кг/день (в расчете на свободное основание) фумарата и гидрохлорида 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол 3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'пиперидина] в течение семи дней. Пробы крови для получения сыворотки брали у исследуемых животных в конкретные номинальные временные точки до и после введения дозы каждый день и анализировали при помощи ВЭЖХ. Тест-животные Четырех самцов и четырех самок племенного назначения собак Beagle, все из Interfauna,Ltd., Huntington, UK, размещали произвольно парами в одну из двух групп исследования. В начале обработки собаки имели возраст приблизительно 12-38 месяцев и весили 9,8-13,0 кг. Доза и композиция Однократные дозы различных солей, соответствующие 10,0 мг (21997 нмоль) 1'-[4-[1-(4 фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина] на кг веса тела,точно взвешивали в желатиновые капсулы. Рассчитанные количества тест-соединения для каждой собаки основывались на весе тела собак,измеренном в начале исследования. Введение дозы Тест-животным дозу вводили один раз в день между 08:00 и 09:00 (24-часовые интервалы) в течение 7 дней. Взятие крови и получение сыворотки Пробы крови (приблизительно 3 мл) для получения сыворотки брали из яремной вены тест-животных в следующие номинальные временные точки до и после введения дозы каждый день. День 1: До введения и через 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 ч после введения дозы. Дни 2-6: До введения и через 3 ч после введения дозы. День 7: До введения и через 1, 2, 3, 4, 6, 8,12, 24, 48, 72 и 96 ч после введения дозы. Приведенные выше временные точки соответствуют следующим точкам: до введения и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 75, 96, 99, 120,123, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 152, 156, 168,192, 216 и 240 ч после первого введения дозы в день 1. Точное время взятия крови у каждой собаки относительно первой дозы регистрировали. Пробам крови давали свертываться при комнатной температуре в течение 30-90 мин после взятия крови. Пробы, подвергнутые свертыванию, центрифугировали при 1000 g в течение 15 мин и отделенную сыворотку переносили в чистые тест-пробирки. Пробы сыворотки хранили при приблизительно -20 С до анализа. Анализ на лекарственное средство Полученные пробы сыворотки анализировали на содержание 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Hиндол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидина] при помощи способа ВЭЖХ с псевдонормальной фазой после экстракции жидкость-жидкость. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[5-фторизобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидин] использовали в качестве внутреннего стандарта. Пробы сыворотки анализировали на содержание 1'-[4[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-бутил]спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина] с применением следующих эталонных (стандартных) веществ, процедуры экстракции и способа высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Эталонные (стандартные) вещества 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1 бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидин]фумарат,1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1 бутил]-спиро[5-фторизобензофуран-1(3 Н),4'пиперидин] (ISTD),1'-[5-фенил-1-пентил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидин] (стабилизирующий агент). Процедура экстракции Этанол (50 мкл), 100 мкл 2 н NaOH и4,0 мл н-гептана, содержащего 1% изобутанол, добавляли к пробам сыворотки 500 мкл. Пробы встряхивали в течение 15 мин, центрифугировали в течение 5 мин при приблизительно 2000 g и затем замораживали в бане со смесью этанола/сухого льда. Органическую фазу переносили в чистую тест-пробирку и упаривали в атмосфере азота (N2) при 40 С. Остаток растворяли в 150 мкл подвижной фазы для ВЭЖХ (см. ниже) и 75 мкл анализировали при помощи ВЭЖХ. Способ ВЭЖХ Колонка Температура колонки Состав подвижной фазы Поток подвижной фазы Детектирование Объем инжекции Время протекания Время удерживания Все пробы сыворотки анализировали в виде однократных определений. Предел количественного определения был 2 нг на пробу для 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H 8 индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидина], что соответствует 8,80 нмоль/л сыворотки при использовании 500 мкл сыворотки для анализа. Готовили калибровочные пробы для расчета концентраций в сыворотке 1'-[4-[1-(4 фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина] и анализировали каждый день из сыворотки контрольной собаки, к которой добавляли известные количества 1'-[4[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-бутил]спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина] в диапазоне 0-500 нг каждого соединения на пробу. Пробы для качественного контроля (КК) готовили и анализировали каждый день из сыворотки контрольной собаки, к которой добавляли известные количества (1,50 или 400 нг на пробу) 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1 бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина]. Расчет Концентрации в сыворотке 1'-[4-[1-(4 фторфенил)-1 Н-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина] (нг/мл и нмоль/л) рассчитывали из фактических количеств (нг), определенных анализом, и объема сыворотки, используемого для анализа. Площадь под участком кривой концентрации сыворотки в зависимости от времени от времени нуль до 24 ч после введения дозы в день 7 (AUC0-24,7) рассчитывали при помощи формулы трапеций для линейных функций. Относительную пероральную биодоступность 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1 бутил]-спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина] (Frel) гидрохлорида в сравнении с биодоступностью фумаратной соли оценивали в виде соотношения между средними величинамиAUC0-24,7, найденными для группы собак, которая получала гидрохлорид, и средней величинойAUC0-24,7, найденной для группы собак, которая получала фумарат. Результаты представлены в таблице. Таблица. Относительная биодоступность (Frel) гидрохлорида 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-бутил]спиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина] после перорального введения КислотноAUC0-24,7 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гидрогалогенид 1'-[4-[1-(4-фторфенил)1H-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидина] и его гидраты и/или сольваты. 2. Гидрогалогенид по п.1, который является гидрохлоридом 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H 9 индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран 1(3 Н),4'-пиперидина], его гидрат и/или сольват. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая гидрогалогенид по п.1 вместе, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой гидрогалогенид представляет собой гидрохлорид. 5. Способ лечения состояния тревоги, психоза, эпилепсии, конвульсии, нарушений движений, двигательных расстройств, амнезии, цереброваскулярных болезней, сенильной деменции типа Альцгеймера и болезни Паркинсона,включающий введение терапевтически эффективного количества гидрогалогенида по п.1 субъекту, страдающему от такого нарушения. 10 6. Способ по п.5, в котором лечение проводят по поводу состояния тревоги. 7. Способ по пп.5-6, в котором используемым гидрогалогенидом является гидрохлорид. 8. Применение гидрогалогенида по п.1 для приготовления фармацевтической композиции для лечения состояния тревоги, психоза, эпилепсии, конвульсии, нарушений движений, двигательных расстройств, амнезии, цереброваскулярных болезней, сенильной деменции типа Альцгеймера и болезни Паркинсона. 9. Применение по п.8, в котором заболеванием является состояние тревоги. 10. Применение по п.8 или 9, отличающееся тем, что используемым гидрогалогенидом является гидрохлорид.