Способ получения гидрохлорида лерканидипина (v форма)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА ЛЕРКАНИДИПИНА (V ФОРМА) Данное изобретение касается инновационного способа получения гидрохлорида лерканидипина(V форма). Способ включает (а) кристаллизацию из смеси изопропилацетата и апротонного полярного органического растворителя, как, например, ацетонитрила, ацетона, диметилформамида или диметилацетамида, или (б) суспендирование гидрохлорида лерканидипина (V форма) в изопропилацетате. В частности, гидрохлорид кристаллического лерканидипина, предпочтительноI форма, обычно растворяют в диметилформамиде или диметилацетамиде, в то время как гидрохлорид аморфного лерканидипина, как правило, растворяют в ацетонитриле или ацетоне. При суспендировании в изопропилацетате в качестве гидрохлорида лерканидипина предпочтительно используют гидрохлорид аморфного лерканидипина. Изобретение касается инновационного способа получения гидрохлорида кристаллического лерканидипина (V форма), включающего (а) кристаллизацию из смеси изопропилацетата и апротонного полярного органического растворителя, как, например, ацетонитрила, ацетона, диметилформамида или диметилацетамида, или (б) суспендирование гидрохлорида лерканидипина (V форма) в изопропилацетате. Перечень аббревиатур технических терминов ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия; РПД - рентгеновская порошковая дифрактометрия; ЯМР - ядерный магнитный резонанс; ДМФА - диметилформамид; ДМА - диметилацетамид; ИПА - изопропилацетат; АЦ - ацетон; ЭС - этанол; МС - метанол; АЦН - ацетонитрил; КТ - комнатная температура (т.е. температура в предпочтительных пределах от 15 до 30C, наиболее предпочтительно от 20 до 25C); Ф I - гидрохлорид лерканидипина (I форма); Ф II - гидрохлорид лерканидипина (II форма); Ф V - гидрохлорид лерканидипина (V форма); Т - температура. Уровень техники изобретения Лерканидипин(метил 1,1,N-триметил-N-(3,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил-1,4-дигидро-2,6 диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат) представляет собой высокоолеофильный дигидропиридиновый антагонист кальция пролонгированного действия и высокой селективностью воздействия на клетки сердечно-сосудистой системы. Биологическая активность лерканидипина проявляется в его способности оказывать эффективное воздействие в качестве антагониста по отношению к дигидропиридин-рецепторным субъединицам кальциевых каналов L-типа. Лерканидипин эффективен в качестве гипотензивного средства, понижает артериальное давление путем блокирования кальциевых каналов гладкомышечных клеток стенок артерий, способствуя понижению тонуса периферийных сосудов. При применении лерканидипина отсутствуют побочные эффекты в виде нарушения инотропной функции сердца, и лишь в редких случаях наблюдается кратковременная рефлекторная тахикардия легкой степени. Лерканидипин прошел клинические испытания, в течение многих лет поставляется под маркой Zanidip на рынок некоторых странах Европы и успешно применяется в лечении гипертензии. Гидрохлоридная соль лерканидипина производится в коммерческих объемах компанией Рекордати С.п.А. (Милан, Италия). Способы получения гидрохлорида лерканидипина, а также способы разделения лерканидипина на отдельные энантиомеры описаны в патентах US 4705797, US 5767136, US 4968832,US 5912351, US 5696139, US 2003/0069285 и US 2003/0083355.WO 2006/046830 раскрывает способ получения аморфного лерканидипина с улучшенными показателями растворимости и биодоступности.WO 2006/089787 раскрывает способ получения гидрохлорида аморфного лерканидипина.US 6852737 раскрывает способы получения гидрохлорида кристаллического лерканидипина (I и II формы).WO 2007/031865 раскрывает способ получения гидрохлорида кристаллического лерканидипина (V форма); в частности, гидрохлорид кристаллического лерканидипина (V форма) получают способом рекристаллизации из метанола/изопропилацетата. Описание изобретения Целью данного изобретения является способ получения гидрохлорида кристаллического лерканидипина (V форма), отличный от описанного в патенте WO 2007/031865, а именно рекристаллизации из метанола/изопропилацетата. Для этого в условиях комнатной температуры были проведены испытания по определению растворимости Ф I, Ф II и Ф V в воде, в 0,1 М растворе соляной кислоты HCl и некоторых органических растворителях, результаты данных испытаний изложены далее в соответствующем разделе. Далее были проведены испытания на фильтрацию с использованием изопропилацетата в качестве антирастворителя и следующих веществ в качестве апротонных полярных органических растворителей: ДМФА, ДМА, АЦН и АЦ. Результаты опытов по фильтрации приведены в табл. 1. Как следует из табл. 1, по крайней мере, с учетом минимального количества опытного образца благоприятным представляется получение Ф V при КТ. Как следует из соответствующего раздела, Ф V также получили при помощи суспендирования гидрохлорида лерканидипина в изопропилацетате при КТ. Термин "суспендирование" имеет значение, понятное специалисту в данной области техники, а именно перемешивание конкретного продукта (в данном случае предпочтительно гидрохлорида аморфного лерканидипина) в растворителе, в котором данный продукт незначительно или совсем не растворяется. Таким образом, целью данного изобретения является способ получения гидрохлорида кристаллического лерканидипина (V форма), включающий:(а) получение раствора гидрохлорида лерканидипина в апротонном полярном органическом растворителе или его смесях и перемешивание полученного раствора с ИПА или(б) суспендирование гидрохлорида лерканидипина в изопропилацетате. Вышеупомянутый раствор гидрохлорида лерканидипина в апротонном полярном органическом растворителе (а) получают путем связывания органического раствора свободной от лерканидипина основы или органического раствора соли лерканидипина - не гидрохлоридной - с соляной кислотой или предпочтительно путем растворения гидрохлорида аморфного или кристаллического лерканидипина в данном апротонном полярном органическом растворителе. В соответствии с условиями предпочтительного внедрения способа в качестве апротонного полярного органического растворителя используют ДМФА, ДМА, АЦН и ацетон. В частности, гидрохлорид кристаллического лерканидипина, предпочтительно Ф I, обычно растворяют в ДМФА или ДМА, в то время как гидрохлорид аморфного лерканидипина, как правило, растворяют в АЦН или ацетоне. При суспендировании гидрохлорида лерканидипина в ИПА предпочтительно используют гидрохлорид аморфного лерканидипина. В соответствии с условиями предпочтительного внедрения способа раствор гидрохлорида лерканидипина в апротонном полярном органическом растворителе подвергают фильтрации до смешивания с ИПА. В соответствии с условиями другого варианта внедрения способа смесь, полученную после смешивания с ИПА, подвергают перемешиванию, предпочтительно в течение от 12 до 36 ч, наиболее предпочтительно от 20 до 28 ч; температура при перемешивании обычно находится в пределах от -5 до 30C,предпочтительно от 15 до 30C, наиболее предпочтительно от 20 до 25C. Суспендирование обычно осуществляют при аналогичных условиях. В соответствии с условиями предпочтительного внедрения способа от 0,5 до 5 л апротонного полярного органического растворителя и от 5 до 50 л ИПА используют в расчете на 1 моль гидрохлорида лерканидипина; предпочтительно от 0,65 до 3,2 л апротонного полярного органического растворителя и от 6,5 до 32 л ИПА. Предпочтительно от 0,4 до 1,4 л ДМА или от 0,6 до 1,6 л ДМФА используют в расчете на 1 моль гидрохлорида кристаллического лерканидипина, Ф I, более предпочтительно от 0,7 до 1,1 л ДМА или от 0,9 до 1,3 л ДМФА. Предпочтительно от 2,7 до 3,7 л АЦН или от 2,1 до 3,1 л ацетона используют в расчете на 1 моль гидрохлорида аморфного лерканидипина, более предпочтительно от 3,0 до 3,4 л АЦН или от 2,4 до 2,8 л ацетона. В соответствии с условиями другого варианта предпочтительного внедрения способа 1 моль гидрохлорида лерканидипина суспендируют в 5-10 л ИПА; предпочтительно 6-7 л ИПА. Как следует из результатов предварительных испытаний, гидрохлорид кристаллического лерканидипина Ф V, получаемый при помощи заявленного способа, обладает улучшенными свойствами по сравнению с лерканидипином, получаемым при помощи способа, раскрытого в патенте WO 2007/031865. Таким образом, еще одной целью заявленного изобретения является получение при помощи данного способа гидрохлорида кристаллического лерканидипина Ф V, a также соответствующих фармацевтических составов; гидрохлорид кристаллического лерканидипина Ф V может присутствовать в подобных составах также в виде смеси с гидрохлоридом лерканидипина иной формы, чем Ф V, т.е., например, с гидрохлоридом кристаллического лерканидипина Ф I, гидрохлоридом кристаллического лерканидипина Ф II или гидрохлоридом аморфного лерканидипина. Следующие примеры, приведенные в соответствующем разделе, иллюстрируют различные варианты осуществления данного изобретения без ограничения объема или сущности этого изобретения. Примеры Пример 1. ДМФА+ИПА. К 1,16 г гидрохлорида лерканидипина Ф I добавили 2 мл ДМФА. Смесь выдерживали при температуре 55 С, подвергая перемешиванию, в течение 30 мин, затем охладили при КТ и подвергли фильтрации под вакуумом. К фильтрату добавили 20 мл ИПА и подвергли смесь магнитному перемешиванию в течение 24 ч при КТ. Повторили цикл и смесь ДМФА+ИПА подвергли перемешиванию в течение 24 ч при 0 С. Преципитаты собрали в вакууме, промыли с использованием ИПА и высушили в печи при 50 С в течение примерно 24 ч. Пример 2. ДМА+ИПА. К 1,4 г гидрохлорида лерканидипина Ф I добавили 2 мл ДМА. Смесь выдерживали при температуре 55 С, подвергая перемешиванию, в течение 30 мин, затем охладили при КТ и подвергли фильтрации в вакууме. К фильтрату добавили 20 мл ИПА и подвергли смесь магнитному перемешиванию в течение 24 ч при КТ. Преципитаты собрали в вакууме, промыли с использованием ИПА и высушили в печи при 50 С в течение примерно 24 ч. Пример 3. АЦН+ИПА. К 5 г гидрохлорида аморфного лерканидипина добавили 25 мл АЦН. Смесь подвергли дефлегмированию в течение 2 ч и охладили при КТ. Восстановили фильтрацией 0,9 г гидрохлорида лерканидипина Ф II. К фильтрату добавили 250 мл ИПА и смесь в течение 24 ч подвергли магнитному перемешиванию при КТ. Повторили цикл и смесь АЦН+ИПА подвергли перемешиванию в течение 24 ч при 0 С. Преципитаты собрали в вакууме, промыли с использованием ИПА и высушили в печи при 50 С в течение примерно 24 ч. Пример 4. Ацетон+ИПА. К 5 г гидрохлорида аморфного лерканидипина добавили 20 мл ацетона. Смесь подвергли дефлегмированию в течение 2 ч и охладили при КТ. Восстановили фильтрацией 0,8 г гидрохлорида лерканидипина Ф II. К фильтрату добавили 250 мл ИПА и смесь в течение 24 ч подвергли магнитному перемешиванию при КТ. Повторили цикл и смесь ацетон+ИПА подвергли перемешиванию в течение 24 ч при 0 С. Преципитаты собрали в вакууме, промыли с использованием ИПА и высушили в печи при 50 С в течение примерно 24 ч. Пример 5. Суспендирование гидрохлорида аморфного лерканидипина в ИПА. 2 мл из 100 мг/мл суспензии гидрохлорида аморфного лерканидипина подвергли в течение 24 ч магнитному перемешиванию при КТ. Результирующий твердый остаток собрали методом всасывания и высушили в печи при 50 С в течение примерно 48 ч. Пример 6. Серия увеличенного масштаба (масштабирование) из ДМФА-ИПА. К 10 г гидрохлорида лерканидипина (I форма) добавили 10 мл ДМФА. Смесь подвергли перемешиванию при 55C в течение 30 мин, отфильтровали на бумаге и промыли 3 мл ДМФА для получения прозрачного раствора, к которому добавили десятикратный объем ИПА. После перемешивания при КТ в течение 24 ч преципитат собрали методом всасывания, промыли ИПА и высушили в печи при 55 С в течение 24 ч. Выход: 82%. Результаты рентгеновской дифрактометрии и 1 Н-ЯМР-спектр в CDCl3 приведены соответственно на фиг. 1 и 2. Пример 7. Растворимость. Суспензии в различных растворителях с концентрацией в пределах от 20 до 400 мг/мл, в зависимости от растворимости, перемешивали в термомиксере при 25 С, с частотой 9000 об/мин в течение 24 ч. Взяли аликвотную пробу, поместили в центрифугу на 5 мин с частотой 13000 об/мин, центрифугат переместили во флаконы для ВЭЖХ, надлежащим образом разбавили и исследовали. Для водного растворителя центрифугат подвергли фильтрации с использованием ПВДФ-фильтра с диаметром пор 0,2 мкм и поместили в центрифугу на 5 мин с частотой 8000 об/мин. Полученные показатели растворимости (мг/мл) приведены в табл. 2. Инструментарий. ДСК. Термограммы, полученные с использованием ДС калориметра фирмы Меттлер: 10 мг материала,подвергли анализу в открытом алюминиевом тигеле, в приборе Mettler DSC20, с диапазоном температур от 10 С/мин от 25 до 250 С, если не указано иначе. Термограммы, полученные с использованием ДС калориметра фирмы Перкин Эльмер: 2 мг материала, подвергли анализу в открытом алюминиевом тигеле, в приборе Mettler Diamond, с диапазоном температур от 10 С/мин от 25 до 250 С, если не указано иначе. ВЭЖХ. ВЭЖХ - с детектированием на диодной матрице: HP 1050 сепараторный модуль с контролем, осуществляемым при помощи программы HP Chem-station. Метод. Стандарт и калибровка: автоматическая трехточечная калибровка (0,5, 1,0, 1,5 мг/мл), включая ноль, с использованием программы HP Chem-station. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения гидрохлорида кристаллического лерканидипина V формы, включающий суспендирование гидрохлорида лерканидипина в изопропилацетате. 2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что гидрохлорид аморфного лерканидипина суспендируют в изопропилацетате. 3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что полученную смесь после смешивания с изопропилацетатом подвергают перемешиванию. 4. Способ по п.3, характеризующийся тем, что перемешивание осуществляют в течение от 12 до 36 ч. 5. Способ по п.4, характеризующийся тем, что перемешивание осуществляют в течение от 20 до 28 ч. 6. Способ по п.3, характеризующийся тем, что перемешивание осуществляют при температуре от -5 до 30C. 7. Способ по п.6, характеризующийся тем, что перемешивание осуществляют при температуре от 15 до 30C. 8. Способ по п.7, характеризующийся тем, что перемешивание осуществляют при температуре от 20 до 25C. 9. Способ по п.1, характеризующийся тем, что 1 моль гидрохлорида лерканидипина подвергают суспендированию в 5-10 л изопропилацетата. 10. Способ по п.9, характеризующийся тем, что 1 моль гидрохлорида лерканидипина подвергают суспендированию в 6-7 л изопропилацетата.