Способ получения золмитриптана

Способ приготовления золмитриптана или его фармацевтически приемлемых солей, включающий выделение кристаллической соли золмитриптана, его дополнительную повторную очистку и превращение в соединение формулы (III). Гидрохлорид золмитриптана в кристаллическом состоянии. 017419 Область изобретения Изобретение относится к способу очистки (S)-4-[3-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-5-илметил]2-оксазолидинона (золмитриптана). Золмитриптан принадлежит к группе триптанов, применяемых при лечении мигрени. Предшествующий уровень техники Синтез золмитриптана состоит из трх общеизвестных реакций (WO97/06162): диазотирования (S)4-(4-аминобензил)-1,3-оксазолидин-2-она формулы I с нитрилом в среде разбавленной соляной кислоты,последующего восстановления полученной диазониевой соли с образованием (S)-4-(4-гидразинобензил)1,3-оксазолидин-2-она формулы IV в водно-кислотном растворе и наконец его конденсации с 4,4 диэтокси-N,N-диметилбутиламином формулы II, которая в кислой среде согласно реакции Фишера формирует индольный скелет по механизму, аналогичному бензидиновой перегруппировке - в данном случае золмитриптан формулы III. Весь синтез проводят в кислой среде, и при этом не требуется выделения промежуточных продуктов. Неочищенный продукт в форме основания обычно выделяют из реакционной смеси после подщелачивания (NaOH/вода) путем повторной экстракции органическим растворителем, обычно, этилацетатом (WO 97/06162). После концентрирования экстрактов до образования фракции с первоначальным объмом получают кристаллический неочищенный золмитриптан в форме сольвата с этилацетатом, который очищают перекристаллизацией из смеси этанол-этилацетат с последующей десольватацией путем перемешивания в смеси воды и ацетона. В конце продукт - золмитриптан основание - отделяют с помощью фильтрования и промывают этилацетатом. Ввиду относительно малой растворимости золмитриптана в этилацетате вышеупомянутый способ выделения путем экстракци требует использования значительного объма экстрагента (примерно 25 кратный избыток по отношению к конечному продукту) и его последующего упаривания. Уже не говоря об энергетических затратах и затратах времени при данном способе, при концентрировании в больших масштабах продукт также подвергается значительной тепловой нагрузке, которая, принимая во внимание повышенную температуру и характер растворителя, еще увеличивается благодаря взаимной реакционной способности продукта (основания амина) и растворителя (сложного эфира), также и из-за гидролиза продукта и растворителя в щелочных условиях при экстракции. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение состоит в новом способе получения (S)-4-[3-[2-(диметиламино)этил]-1Hиндол-5-илметил]-2-оксазолидинона (золмитриптана), включающем выделение кристаллической соли, а именно гидрохлорида золмитриптана. Другой аспект изобретения включает кристаллический гидрохлорид(S)-4-[3-[2(диметиламино)этил]-1H-индол-5-илметил]-2-оксазолидинона (золмитриптана), который может являться полезным промежуточным продуктом в синтезе, а также эффективным компонентом фармацевтически полезной композиции. Описание изобретения Экспериментально было показано, что неочищенный гидрохлорид золмитриптана, полученный конденсацией (5)-4-(4-гидразинобензил)-1,3-оксазоридин-2-она формулы IV с 4,4-диэтокси-N,Nдиметилбутиламином формулы II в водно-кислотных условиях может быть осажден путем высаливания,предпочтительно при пониженной температуре, путем значительного увеличения ионной силы смеси, а именно, путем добавления соли из группы хлоридов щелочных металлов, предпочтительно NaCl. Кристаллический гидрохлорид золмитриптана представляет собой устойчивую соль, которую можно превратить в свободное основание, как это обычно осуществляют в фармацевтической промышленности, либо ее можно прямо применять для изготовления лекарственного средства, или превращать в другую фармацевтически приемлемую соль. Для целей эффективной очистки продукта пригодной является кристаллическая форма, отличающаяся картиной рентгеновской дифракции (CuK=1,5418 ) в диапазоне 4-40 2 с инкрементом 0,008 и характерными сигналами 2 тэта: 7,36; 17,91; 18,59; 19,17; 19,40; 23,05. Особо благоприятной кристаллической формой является форма с отражениями сигнала, суммированными в нижеприведнной таблице: Кристаллическая форма гидрохлорида золмитриптана, приготовленная вышеописанным предпочтительным способом, дополнительно характеризуется температурой плавления в интервале от 148 до 154C, а также эндотермой с пиком 1423C и началом волны при 1273C при измерении в потоке N2,способом ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) при скорости нагрева 10C/мин. Золмитриптан в форме свободного основания, нерастворимый в воде, высвобождают из соли путем постепенного добавления карбоната или гидроксида щелочного металла, например K2CO3 или NaOH, и т.п., к водному раствору гидрохлорида или к его раствору в водно-спиртовой смеси. Основание выделяют фильтрованием и промывкой водным спиртом или водой, или его перемешивают в очищенной воде. После сушки при температуре около 45C получаемый золмитриптан в форме основания могут дополнительно очищать перекристаллизацией из водно-спиртовой смеси. Образовавшийся белый или почти белый продукт (100,0% согласно ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии соответствует,согласно данным рентгеноструктурного анализа, форме А, той же самой, которая может быть получена способом в соответствии с заявкойWO 97/06162. Преимущества вышеупомянутого вновь разработанного способа выделения и очистки заключаются в быстроте, низкой стоимости вводимых материалов, высоком выходе и сверх того в минимальном воздействии на окружающую среду, поскольку согласно данному способу не применяются органические растворители кроме небольшого объема этанола. Помимо этого согласно данному способу удалось решить вышеупомянутые проблемы, сопутствующие общепринятому способу выделения, основанному на экстракции продукта этилацетатом.-2 017419 Краткое описание графических материалов На фиг. 1 показана рентгеновская дифрактограмма гидрохлорида золмитриптана; на фиг. 2 - картина ДСК гидрохлорида золмитриптана. Примеры Пример 1. Реакция образования индола по Фишеру Разбавленную реакционную смесь, содержащую (S)-4-(4-гидразинобензил)-1,3-оксазолидин-2-он,приготовленный путем диазотирования 1,75 кг амина (I) и восстановления в соответствии с вышеупомянутой схемой, нагревают до приблизительно 90C. Навешивают 1,75 кг 4,4-диэтокси-N,Nдиметилбутиламина формулы II. К реакционной смеси добавляют навеску ацеталя (II) и затем нагревают до умеренного образования флегмы до приблизительно 98C и оставляют перемешиваться с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Через 2,5 ч с момента начала кипячения с обратным холодильником нагревание прекращают и реакционную массу охлаждают до температуры помещения. Пример 2. Выделение неочищенного гидрохлорида золмитриптана Реакционную смесь охлаждают до приблизительно 10C и при перемешивании добавляют около 9 кгNaCl. Смесь перемешивают при этой температуре в течение еще приблизительно 45 мин. Высоленный гидрохлорид золмитриптана отделяют фильтрованием и промывают приблизительно 1,7 л насыщенного раствораNaCl. Пример 3. Превращение гидрохлорида золмитриптана в основание Гидрохлорид золмитриптана, высоленный из реакционной смеси согласно примеру 4, растворяют при перемешивании в приблизительно 12 л воды и добавляют около 2,5 л этанола. При перемешивании при температуре около 25C добавляют 1,0 кг карбоната калия в несколько порций. Спустя 30 мин после последнего добавления при перемешивании суспензию продукта охлаждают до 10-15C и продукт, после приблизительно 1 ч перемешивания, выделяют фильтрованием. Осадок на фильтре многократно промывают приблизительно 2 л очищенной воды (или отфильтрованное основание ресуспендируют, перемешивают в очищенной воде) и оставляют сушиться при атмосферном давлении и температуре около 45C до достижения постоянной массы. Продукт могут дополнительно очищать путем перекристаллизации из этанольно-водной смеси. Пример 4. Очистка гидрохлорида золмитриптана Неочищенный гидрохлорид золмитриптана в водном этаноле дополнительно очищают, превращая в основание согласно примеру 3. Затем при перемешивании основание растворяют в приблизительно 8 л 2% HCl и гидрохлорид золмитриптана вновь высаливают, добавляя около 2 кг NaCl при температуре около 10C. Приблизительно спустя 30 мин перемешивания продукт отделяют путем фильтрования и промывают ледяной водой или перемешивают в ледяной воде. Чистый гидрохлорид золмитриптана сушат в вакууме при температуре окружающего помещения в течение 8 ч и затем при приблизительно 50C до достижения постоянной массы. Полученный гидрохлорид золмитриптана был охарактеризован с помощью рентгеновской дифракции на порошке (фиг. 1) и ДСК (фиг. 2). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения (S)-4-[3-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-5-илметил]-2-оксазолидинона или его фармацевтически приемлемых солей, включающий: а) получение гидрохлорида золмитриптана путем индольной реакции по Фишеру гидрохлорида (S)4-(4-гидразинобензил)-1,3-оксазолидин-2-она с 4,4-диэтокси-N,N-диметилбутиламином формулы II; б) высаливание гидрохлорида золмитриптана из реакционной смеси после индольного синтеза по Фишеру при пониженной температуре путем добавления соли из группы хлоридов щелочных металлов; в) повторную очистку неочищенного гидрохлорида золмитриптана путем конверсии в основание путем добавления карбоната или гидроксида щелочного металла в водно-спиртовом растворе и выделения водного раствора гидрохлорида путем растворения отфильтрованного основания в разбавленной кислоте; г) выделение чистого гидрохлорида золмитриптана в кристаллической форме, имеющего температуру плавления в интервале 148-154C, путем высаливания из водно-кислотного раствора; д) обессоливание гидрохлорида золмитриптана путем перемешивания в ледяной воде и е) превращение гидрохлорида в целевое соединение формулы III высокой чистоты с помощью карбоната или гидроксида щелочного металла.-3 017419 2. Способ по п.1, где в качестве соли на стадии (б) добавляют NaCl. 3. Способ по п.1, где в качестве карбоната или гидроксида щелочного металла на стадии (в) добавляют K2CO3 или NaOH. 4. Способ по п.1, где на стадии (в) отфильтрованное основание растворяют в разбавленной HCl. 5. Способ по п.1, дополнительно включающий превращение гидрохлорида золмитриптана в другую фармацевтически приемлемую соль. 6. Кристаллический гидрохлорид золмитриптана, имеющий температуру плавления в интервале 148-154C. 7. Кристаллический гидрохлорид золмитриптана по п.6, характеризующийся картиной ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия), демонстрирующей одну эндотерму с пиком при 1423C и началом волны при 1273C в интервале измерений 50-200C со скоростью нагрева 10C/мин, полученной в потоке N2. 8. Кристаллический гидрохлорид золмитриптана по п.6, характеризующийся рентгеновской дифрактограммой (CuK=1,5418 ) в диапазоне 4-40 с инкрементом 0,008 с типичными сигналами 2 тэта: 7,36; 17,91; 18,59; 19,17; 19,40; 23,05. Фиг. 1. Рентгеновская дифрактограмма гидрохлорида золмитриптана Фиг. 2. Картина ДСК гидрохлорида золмитриптана