Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина

012575 Настоящее изобретение относится к новым пироглютаматам и к их применению в качестве промежуточных продуктов для синтеза, предпочтительно - для получения фармацевтически активных соединений. Настоящее изобретение также относится к способу получения (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида и (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида, описываемых формулой I и формулой II соответственно. (S)-2-[4-(4-Хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамид и(R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамид являются промежуточными продуктами для синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина соответственно Способы получения левоцетиризина и декстроцетиризина из рацемической смеси - цетиризина ([2[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусная кислота) - описаны в патентах Великобритании 2225320 и 2225321 и в Европейском патенте 0663828. Способы получения цетиризина, его индивидуального оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли описаны в Европейском патенте 0058146, в патентах Великобритании 2225320 и 2225321, патенте США 5478941, в заявках на европейский патент 0601028 и 0801064 и в заявке на международный патент WO 97/37982. В GB 2225321 описан способ получения цетиризина в левовращающей форме, правовращающей форме или их смеси,включающий гидролиз энантиомерно чистого или рацемического [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1 пиперазинил]этокси]ацетонитрила. В WO 2004/065360 описан способ получения левоцетиризина, в котором используют энантиомерно чистый промежуточный продукт. Способы получения (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида и (R)-2-[4-(4 хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида описаны в Европейском патенте 0617028. Разделение энантиомеров цетиризина и его предшественников с использованием обычных средств,таких как оптически активные разделяющие кислоты, является известным (заявка на международный патент WO 94/06429). Разделение 2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с помощью хиральной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) является известным (Organic ProcessResearch and Development, vol. 5, 2001, pages 110-115). Согласно изобретению мы разработали альтернативный, более простой способ получения энантиомерно чистых соединений, таких как левоцетиризин, в котором применяется новый, в основном энантиомерно чистый промежуточный продукт."В основном энантиомерно чистое" соединение означает соединение, которое обладает энантиомерным избытком, составляющим не менее 96%. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что разделение путем образования диастереоизомерной соли и кристаллизации этих солей является возможной альтернативой, которую легче применять в промышленности для получения частично обогащенной смеси и, в итоге, в основном энантиомерно чистого (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида и в основном энантиомерно чистого (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида. Эту методику можно преобразовать для применения в промышленном масштабе и успешно и с превосходным выходом получать продукт, который обладает оптической чистотой, необходимой для использования в фармацевтике. В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей соль (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соль (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)пирролидон-5-карбоновой кислотой; соль (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с(R)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; и соль (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (R)-пирролидон-5-карбоновой кислотой. Эти соединения могут быть частично диастереоизомерно обогащенными соединениями или в основном диастереоизомерно чистыми соединениями. "В основном диастереоизомерно чистое" соединение означает соединение, которое обладает диастереоизомерным избытком, составляющим не менее 96%. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соли являются основном диастереоизомерно чистыми соединениями. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по реакции смеси (R)- и (S)2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой-1 012575 называемой D-пироглутаминовой кислотой). Смесь энантиомеров, например, (R)- и (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетмидов, может быть рацемической смесью энантиомеров или частично обогащенной смесью энантиомеров."Рацемическая смесь" энантиомеров означает смесь, в которой молярное соотношение энантиомеров равно 1."Частично обогащенная смесь" стереоизомеров означает смесь, в которой молярное соотношение стереоизомеров больше 1. В настоящем изобретении стереоизомеры могут представлять собой, например, диастереоизомеры или энантиомеры. Соли (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (R)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; или (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (R)-пирролидон-5 карбоновой кислотой можно использовать для синтеза в основном энантиомерно чистых производных цетиризина, соответственно для синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина. Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соли (S)-2-[4(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соли (R)2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соли(S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (R)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; или соли (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (R)-пирролидон-5-карбоновой кислотой для синтеза промежуточных продуктов, предпочтительно для получения фармацевтически активных соединений. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения (S)-2-[4(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида и (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида путем химического разделения рацемической или частично обогащенной смеси (R)- и (S)-2[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамид в присутствии (S)-пирролидон-5-карбоновой кислоты или (R)-пирролидон-5-карбоновой кислоты. Обычно обеспечивается химическое разделение рацемической смеси (R)- и (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу получения в основном энантиомерно чистого (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида и в основном энантиомерно чистого (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, предпочтительно использовать (S)-пирролидон-5-карбоновую кислоту. Обычно ее используют в количестве, достаточном для протекания реакции. Обычно обеспечивается разделение рацемической смеси. Обычно количество (S)-пирролидон-5 карбоновой кислоты составляет от 0,1 до 4 молей на моль рацемической смеси (R)- и (S)-2-[4-(4 хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов. Предпочтительно, если количество составляет от 0,4 до 1,5 моль/моль. Более предпочтительно, если количество составляет от 0,75 до 1,25 моль/моль. Наилучшие результаты получены при использовании количества (S)-пирролидон-5-карбоновой кислоты,составляющего от 0,9 до 1,1 моль/моль рацемической смеси (R)- и (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов. Обычно способ, предлагаемый в настоящем изобретении, осуществляют в присутствии растворителя или смеси растворителей. Растворителем или смесью растворителей может быть любой растворитель или смесь растворителей при условии, что указанный растворитель или смесь растворителей не участвуют в реакции. Обычно растворитель, предлагаемый в настоящем изобретении, является органическим растворителем. Обычно растворитель, предлагаемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей воду; спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол; кетоны, такие как ацетон, бутан-2-он, метилизобутилкетон; простые эфиры, такие как МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир), ТГФ (тетрагидрофуран); сложные эфиры, такие как AcOMe (метилацетат), AcOEt (этилацетат), AcOiPr (изопропилацетат); и смеси двух или большего количества этих растворителей. Предпочтительно, если растворитель, предлагаемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей этилацетат; ТГФ; смесь этилацетата и метанола; смесь воды и ТГФ; смесь ТГФ и метанола; и их смесь. Более предпочтительно если, растворитель, предлагаемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей этилацетат; ТГФ; смесь этилацетата и метанола (4:1); смесь ТГФ и метанола (4:1). Наиболее предпочтительными растворителями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются смесь этилацетата и метанола (4:1); и смесь ТГФ и метанола (4:1). Наилучшие результаты получены при использовании смеси этилацетата и метанола(4:1) в качестве растворителя. Обычно количество растворителя составляет от 0,4 до 8 л/моль 2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин 1-ил]этоксиацетамида. Предпочтительно, если количество растворителя составляет от 1,0 до 4 л/моль. Более предпочтительно, если количество растворителя составляет от 1,6 до 2,8 л/моль. Наилучшие ре-2 012575 зультаты получены при использовании количества растворителя, составляющего от 1,2 до 2,8 л/моль рацемической смеси (R)- и (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, температура взаимодействия находится в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения использующегося растворителя. Кристаллизация может быть самопроизвольной или инициированной путем внесения в реакционную среду затравки в основном диастереоизомерно чистых кристаллов соли (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил) пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соли (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соли (S)-2-[4-(4 хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (R)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; или соли(R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (R)-пирролидон-5-карбоновой кислотой. В основном диастереоизомерно чистую соль или частично диастереоизомерно обогащенную соль,полученную кристаллизацией, можно необязательно перекристаллизовать или обработать по сходной методике для дополнительного увеличения энантиомерного избытка активного амида. После получения в основном диастереоизомерно чистой соли ее можно разложить по подходящей методике для выделения в основном энантиомерно чистого 2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1 ил]этоксиацетамида и разделяющего реагента или можно непосредственно превратить во в основном энантиомерно чистый цетиризингидрохлорид. Можно использовать любую методику разложения в основном диастереоизомерно чистой соли. Например, водный раствор, содержащий в основном диастереоизомерно чистую соль, можно подщелочить и в основном энантиомерно чистый (R) или (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1 ил]этоксиацетамид можно экстрагировать подходящим органическим растворителем, который выделяет его из водного слоя, с последующей отгонкой органического растворителя и тем самым выделением в основном энантиомерно чистого (R) или (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида. Подходящим растворителем, использующимся для экстракции в основном энантиомерно чистого(R) или (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида, может быть любой не смешивающийся с водой органический растворитель, такой как толуол, этилацетат, дихлорметан. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения частично диастереоизомерно обогащенной соли (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с(S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой или частично диастереоизомерно обогащенной соли (R)-2-[4-(4 хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой, включающему: смешивание рацемической или частично обогащенной смеси (R)- и (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой в растворителе; необязательное нагревание реакционной среды до кипения; предоставление указанной реакционной среде возможности охладиться; выделение твердого вещества из раствора. Предпочтительно, если частично диастереоизомерно обогащенные соли, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают молярным соотношением диастереоизомеров, которое составляет более 2, более предпочтительно более 3, наиболее предпочтительно более 4. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения в основном диастереоизомерно чистой соли (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)пирролидон-5-карбоновой кислотой или частично диастереоизомерно обогащенной соли (R)-2-[4-(4 хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой, включающему: смешивание рацемической или частично обогащенной смеси 2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1 ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой в растворителе; необязательное нагревание реакционной среды до кипения; предоставление указанной реакционной среде возможности охладиться; выделение твердого вещества из раствора; необязательно перекристаллизацию путем: необязательного перемешивания твердого вещества и растворителя; необязательного нагревания реакционной среды до кипения; предоставления указанной реакционной среде возможности охладиться; выделения твердого вещества из раствора; сушки твердого вещества. Стадию перекристаллизации можно проводить столько раз, сколько это специалист в данной области техники сочтет необходимым для обеспечения необходимого соотношения диастереоизомеров. Предпочтительно, если в основном диастереоизомерно чистые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются диастереоизомерным избытком, составляющим более 96%, более предпочтительно более 97%, наиболее предпочтительно более 98%. Предпочтительно, если в основном энантиомерно чистый (R)- или (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамид, полученный в настоящем изобретении, характеризуются энантиомерным избытком , составляющим более 96%, более предпочтительно более 97%, наиболее предпочтительно бо-3 012575 лее 98%. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения в основном энантиомерно чистого (R)- или (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что способ, предлагаемый в настоящем изобретении, делает возможным получение на промышленном предприятии (S) или (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с очень высоким выходом и позволяет выделить до 270 г в основном энантиомерно чистого (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида из 1 кг рацемической смеси (R)- и (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов. Количество одного энантиомера по сравнению с количеством второго обычно представляют в виде выраженного в процентах энантиомерного избытка, который обозначают, как "% ее". Выраженный в процентах энантиомерный избыток можно рассчитать по уравнению: где [А] обозначает концентрацию одного из энантиомеров и [В] обозначает концентрацию второго энантиомера. В полностью разделенном веществе энантиомерный избыток равен массе всего вещества,так что % ее равен 100%. В этом случае оптическая чистота соединения равна 100%. Разумеется, концентрации всех энантиомеров выражают таким же образом и их можно представить в молярных и массовых единицах, поскольку энантиомеры обладают одинаковыми молекулярными массами. Методику хиральной ВЭЖХ, применяющуюся для определения оптической чистоты, использовали следующим образом. Образец растворяли в подвижной фазе и устанавливали концентрацию, равную примерно 1 мг/мл. Детектор: фотометр УФ поглощения (210 нм). Колонка: Daicel Chiralpak AD 10 мкм 2504,6 мм. Температура колонки: комнатная температура. Подвижная фаза: н-гексан/изопропанол (50:50). Скорость потока: 1 мл/мин. Период исследования пиков: вплоть до 20 мин после инжектирования образца. Время удерживания: (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида составляет примерно от 6 до 8 мин. Время удерживания: (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида составляет примерно от 11 до 15 мин. Количество (R)-изомера (%) рассчитывали по следующему уравнениюPR : выраженная в процентах площадь пика (R)-изомера;PS : выраженная в процентах площадь пика (S)-изомера. Приведенные ниже примеры иллюстрируют способ, предлагаемый в настоящем изобретении, и в них приведены подробности со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, и следует четко понимать, что настоящее изобретение не ограничивается этими конкретными экспериментальными условиями. Пример 1. Получение в основном диастереоизомерно чистой соли (R)-[2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой из рацемического 2-[4-(4 хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида и (S)-пирролидон-5-карбоновой кислоты. В стеклянный реактор объемом 3 л двойным кожухом помещали (S)-пирролидон-5-карбоновую кислоту (100 г - 0,775 моля), рацемическую смесь 2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида(300 г - 0,775 моля) и 1200 мл смеси AcOEt-MeOH (этилацетат 4 : метанол 1). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до полного растворения твердых веществ. Затем реакционную смесь охлаждали до 20C в течение 11 ч и ее перемешивали при 20C в течение 24 ч. После фильтрования твердое вещество промывали с помощью 2250 мл смеси AcOEt-MeOH (9 : 1). Масса влажного твердого вещества, т. е. частично диастереоизомерно обогащенной соли (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1 ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой, составляла 165,6 г. 150 г частично диастереоизомерно обогащенной соли (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1 ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой повторно помещали в стеклянный реактор объемом 3 л с двойным кожухом вместе с 600 мл смеси AcOEt-MeOH (4:1). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и ей давали охладиться до 20C в течение 12 ч. Через 5 ч при 20C кристаллы отфильтровывали, промывали смесью AcOEt-MeOH (9 : 1) (250 мл). Масса высушенных кристаллов составляла 102 г. Выход в основном диастереоизомерно чистой соли (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1 ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой составил 27% (в пересчете на максимальный выход, равный 50%). Диастереоизомерный избыток: 96%.H ЯМР (ДМСО d6)(мас.част./млн) 7,85 ( широкий s, 1H), 7,52 (широкий s, 1H), 7,40-7,14 (m, 9H),4,29 (s, 1H), 4,02 (1H, m), 3,78 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,60-2,57 (m, 4H), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,07-2,16 (m, 2H),1,96 (m, 1H). Пример 2. Получение в основном энантиомерно чистого (R)-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1 пиперазинил]этокси]ацетамида из в основном диастереоизомерно чистой соли (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой. 25 г указанных выше кристаллов диспергировали в эмульсии вода-толуол и затем прибавляли 10 г 50% NaOH. Смесь перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре до гомогенности. Реакционную смесь переносили в делительную воронку объемом 1 л и разделяли органический и водный слои. Затем водный слой трижды экстрагировали с помощью 100 мл толуола, органические слои собирали и дважды промывали водой. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и получали в основном энантиомерно чистый (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамид в виде маслообразного соединения, которое при выдерживании кристаллизовалось. Выход: 20 г (выход : 100 %). Энантиомерный избыток = 96%. 1H ЯМР (ДМСО d6)(мас.част./млн) 7,80 (широкий s, 1H), 7,36-7,14 (m, 9H), 6,43 (широкий s, 1H),4,20 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,54-2,51 (m, 4H), 2,37-2,30 (m, 4H). Мы получали в основном энантиомерно/диастереоизомерно чистый продукт, обладающий оптической чистотой, необходимой для применения в фармацевтике, которая в настоящем изобретении составляла 96%. 1 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, выбранное из группы, включающей соль (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с кислотой,соль (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с кислотой,соль (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с кислотой или соль (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с кислотой. 2. Соединение по п.1, которое является диастереоизомерно чистым.