Новые соединения нафталина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

012282 Настоящее изобретение относится к новым соединениям нафталина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками, которые относятся к мелатонинергическим рецепторам. Многочисленные исследования в последние 10 лет продемонстрировали ключевую роль мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин) во многих физиопатологических явлениях и в контроле циркадных ритмов. Однако его период полураспада довольно короткий благодаря тому факту, что он быстро метаболизуется. Поэтому большой интерес заключается в возможности обеспечения клинициста аналогами мелатонина, которые являются метаболически более стабильными, имеют агонистический или антагонистический характер, и можно ожидать, что они будут иметь терапевтический эффект, который будет превышать терапевтический эффект самого гормона. Кроме их благоприятного действия при расстройствах цикадных ритмов (J. Neurosurg. 1985, 63,стр. 321-341) и при расстройствах сна (Psychopharmacology, 1990, 100, стр. 222-226), лиганды мелатонинергической системы обладают ценными фармакологическими свойствами в отношении центральной нервной системы, в особенности седативными и антипсихотическими свойствами (Neuropharmacology ofPineal Secretions, 1990, 8 (3-4), стр. 264-272) и анальгетическими свойствами (Pharmacopsychiat., 1987, 20,стр. 222-223), а также для лечения болезни Паркинсона (J. Neurosurg. 1985, 63, стр. 321-341) и болезни Альцгеймера (Brain Research, 1990, 528, стр. 170-174). Эти соединения также продемонстрировали активность в отношении определенных видов рака (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press,1988, стр. 164-165), овуляции (Science 1987, 227, стр. 714-720), диабета (Clinical Endocrinology, 1986, 24,стр. 359-364) и в лечении ожирения (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), стр. 443-446). Эти различные эффекты вызываются с помощью посредничества специфических мелатониновых рецепторов. Исследования в молекулярной биологии показали существование целого ряда подтипов рецепторов, которые способны связывать этот гормон (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, стр. 50; WO 9704094). Для различных видов, включая млекопитающих, некоторые из этих рецепторов могут быть классифицированы и охарактеризованы. Для того, чтобы лучше понять физиологические функции этих рецепторов, большим преимуществом будет иметь доступные селективные лиганды. Более того, такие соединения, путем селективного взаимодействия с одним или другим из этих рецепторов, могут представлять собой превосходные лекарственные средства для клинициста в лечении патологий, связанных с мелатонинергической системой, некоторые из которых описаны выше. Помимо того, что они являются новыми, соединения настоящего изобретения показывают очень сильное сродство к мелатониновым рецепторам. Кроме того, они имеют сильное сродство к 5-HT2C рецептору,который имеет эффект усиления свойств, наблюдаемых в случае мелатонинергических рецепторов, в особенности в области депрессии. В особенности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) к его энантиомерам и к его солям присоединения с фармацевтически приемлемым основанием. Среди фармацевтически приемлемых оснований с помощью неограничивающего примера можно отметить гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д. Изобретение, в особенности, относится к соединениям, которые представляют собой 2-фтор-N-[3 гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]ацетамид, 2-фтор-N-[(2S)-3-гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]ацетамид и 2-фтор-N-[(2R)-3-гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]ацетамид. Соли присоединения предпочтительных соединений изобретения с фармацевтически приемлемым основанием образуют неотъемлемую часть изобретения. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), где способ характеризуется тем, что в нем в качестве исходного материала используют соединение формулы (II) которое подвергают действию диметилкарбоната в основной среде, что приводит к получению соединения формулы (III)-1 012282 которое подвергают восстановлению в присутствии гидрида, что приводит к получению соединения формулы (IV) с которым конденсируют этилфторацетат, что приводит к получению соединения формулы (I), которое может быть очищено в соответствии с обычно применяемой техникой разделения, которое превращают, при желании, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры которого могут быть разделены на хиральной колонке в соответствии с обычно применяемой техникой разделения. Фармакологическое изучение соединений изобретения показало, что они являются нетоксичными,имеют сильное селективное сродство к мелатониновым рецепторам и имеют значительные активности в отношении центральной нервной системы; и, в частности, были обнаружены терапевтические свойства в отношении расстройств сна, антидепрессивные, седативные, антипсихотические и аналгетические свойства и свойства в отношении микроциркуляции, что позволяет признать, что соединения изобретения являются полезными в лечении стресса, расстройств сна, беспокойства, сезонного аффективного расстройства или глубокой депрессий, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости, вызванной расстройством биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, острых тревожных состояний с реакцией паники, меланхолии, расстройств аппетита, ожирения, бессонницы, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона,старческого слабоумия, различных расстройств, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, и болезни Альцгеймера, и при расстройствах мозгового кровообращения. В другой области активности, кажется, что в лечении соединения изобретения могут быть использованы при сексуальных дисфункциях, что они имеют ингибирующие овуляцию и иммуномодулирующие свойства и что они потенциально могут быть использованы в лечении раковых заболеваний. Указанные соединения предпочтительно будут использоваться в лечении глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, расстройств сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости, вызванной расстройством биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, расстройств аппетита и ожирения. Например, соединения будут использоваться в лечении глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства и расстройств сна. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают по крайней мере одно соединение формулы (I) отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением особенно можно отметить те,которые подходят для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального,подъязычного, глазного или респираторного применения, и в особенности таблетки или драже, подъязычные таблетки, сашеты, пакеты, капсулы, глоссеты, лекарственные леденцы, суппозитории, кремы,мази, кожные гели и питьевые или инъекционные ампулы. Дозировка варьируется в соответствии с полом, возрастом и весом пациента, путем применения,природой терапевтического показания или какими-либо связанными лечениями и находится в интервале от 0,01 мг до 1 г в 24 ч за одно или более применений. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Пример 1. 2-Фтор-N-[3-гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]ацетамид. Стадия А. Метил циано(7-метокси-1-нафтил)ацетат.(7-Метокси-нафт-1-ил)ацетонитрил (20 г) растворяют в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Гидрид натрия (202,8 ммоль) добавляют при комнатной температуре и указанную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Диметилкарбонат (12 мл) добавляют осторожно и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Указанную смесь выливают в ледяную воду и водную фазу подкисляют с помощью 21 мл 37% раствора соляной кислоты и затем экстрагируют дважды с 100 мл эфира. Органическую фазу промывают водой, сушат, обесцвечивают и выпаривают. Полученное масло осаждают из эфира и образованный осадок отфильтровывают под вакуумом и затем перекристаллизовывают, что приводит к получению заглавного продукта в форме белого твердого вещества. Температура плавления: 80-82 С. Стадия В. 3-Амино-2-(7-метокси-1-нафтил)-1-пропанол гидрохлорид. Хлорид алюминия (80 ммоль), растворенный в 200 мл безводного эфира, добавляют к суспензии алюмогидрида лития при 0 С в 300 мл безводного эфира. После перемешивания в течение 10 мин добавляют соединение, полученное в стадии А (20 ммоль), растворенное в 200 мл безводного эфира. Через 30 мин-2 012282 указанную смесь гидролизуют, осторожно и в холодном состоянии, используя раствор гидроксида натрия (10 г; 40 мл). Образованный осадок затем отфильтровывают и промывают большими количествами эфира. Остаток, полученный после выпаривания, переносят в воду и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу затем промывают водой, сушат и обесцвечивают и затем обрабатывают газообразным хлоридом водорода и выпаривают. Полученное масло осаждают из этилацетата и образованный осадок отфильтровывают под вакуумом и затем перекристаллизовывают, что приводит к получению заглавного продукта в форме белого твердого вещества. Температура плавления: 164-166C. Стадия С. 2-Фтор-N-[3-гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]ацетамид. Соединение, полученное в стадии В (5,6 ммоль) в форме основания, растворяют в 40 мл 2,2,2-трифторэтанола; добавляют этилфторацетат (10,3 ммоль) и указанную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Когда реакция закончена, указанную смесь выливают в воду и водную фазу экстрагируют дважды с 60 мл эфира; органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают. Полученное масло растворяют в 30 мл метанола и 10 мл воды; добавляют гидроксид натрия (8,25 ммоль) и указанную смесь нагревают при 40C в течение 30 мин. Указанную смесь затем выливают в воду; водную фазу нейтрализуют с помощью 15 мл раствора соляной кислоты (1M) и затем экстрагируют дважды с 60 мл эфира. Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают. Полученное масло осаждают из смеси эфира и петролейного эфира (40/60); образованный осадок отфильтровывают под вакуумом и затем перекристаллизовывают из толуола, что приводит к получению заглавного соединения в форме белого твердого вещества. Температура плавления: 110-112C. Элементный микроанализ: Соединение, полученное в примере 1, очищают на хиральной колонке (R,R) WHELK 0-1 с элюентом изопропанол/н-гептан/дихлорметан (60/40/5) и детектированием при 275 нм, что приводит к получению примеров 2 и 3. Пример 2. 2-Фтор-N-[(2S)-3-гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]ацетамид. Пример 3. 2-Фтор-N-[(2R)-3-гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]ацетамид. Фармакологическое исследование Пример А. Исследование острой токсичности. Острую токсичность оценивают после перорального применения к группам, каждая из которых включает по 8 мышей (262 г). За животными наблюдали через равные интервалы времени в течение первого дня и ежедневно в течение 2 недель после применения. LD50 (доза, которая вызывает смерть 50% животных) определили и показали низкую токсичность соединений изобретения. Пример В. Принудительный плавательный тест. Соединения изобретения исследуют в поведенческой модели, принудительном плавательном тесте. Аппарат состоит из плексигласового цилиндра, наполненного водой. Животных тестируют отдельно в течение сеанса 6 мин. В начале каждого теста животное помещают в центре цилиндра. Время, проведенное неподвижно, записывают. Животное считают неподвижным, когда оно останавливается в бедственном положении и остается неподвижным на поверхности воды, делая только те движения, которые позволяют ему держать голову над водой. После применения за 40 мин до начала исследования соединения изобретения значительно снижают время, проведенное неподвижно, что показывает их антидепрессивную активность. Пример С. Мелатонин MT1 и MT2 рецепторсвязывающее исследование.MT1 или MT2 рецепторсвязывающие эксперименты проводят, используя 2-[125I]-йодмелатонин в качестве эталонного радиолиганда. Накопленную радиоактивность измеряют, используя сцинтилляционный счетчик. Затем проводят конкурентно-связывающие эксперименты в 3 повторах, используя различные тестовые соединения. Интервал различных концентраций исследуют для каждого соединения. Результаты дают возможность определить связующее сродство протестированных соединений (Ki).Ki значения, найденные для соединений изобретения, соответственно демонстрируют связывание с одним или другим из мелатонинергических связующих сайтов, их значения составляют 10 мкМ. В качестве примера соединение примера 1 имеет Ki (MT1) 4,7 нМ и Ki (MT2) 0,5 нМ. Пример D. Серотонинергическое 5-HT2C рецепторсвязывающее исследование. Сродство соединений к 5-HT2C рецептору человека оценивают на мембранных препаратах из CHO клеток, стабильно экспрессирующих этот рецептор. Инкубацию проводят в 50 мМ TRIS буфере, рН 7,4, содержащем 10 мМ MgCl2 и 0,1% BSA, в присутствии [3 Н]-мезулергина (1 нМ) и 25 фмоль/мл рецептора.-3 012282 Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ миансерина. Реакцию останавливают добавлением 50 мМ TRIS буфера, рН 7,4, что сопровождают стадией фильтрования и 3 последовательными промываниями: радиоактивность, связанную с мембраной, остающейся на фильтрах (GF/B, предварительно обработанный с помощью 0,1% PEI), определяют с помощью сцинтилляционного счетчика. Полученные результаты показывают, что соединения изобретения имеют сродство к 5-HT2C рецептору, с Ki значениями 10 мкМ. Пример E. Действие соединений изобретения на циркадные ритмы двигательной активности крысы. Вовлечение мелатонина во влияние, путем день/ночь чередование, на большинство физиологических, биохимических и поведенческих циркадных ритмов сделало возможным создание фармакологической модели для применения в исследовании мелатонинергических лигандов. Эффекты соединений тестируют по многочисленным параметрам, и в частности по пиркадным ритмам двигательной активности, которая представляет собой надежный индикатор активности эндогенных циркадных часов. В этом исследовании оценивают эффекты таких соединений на определенную экспериментальную модель, а именно крысу, помещенную во временную изоляцию (постоянная темнота). Экспериментальный протокол. 1-месячных крыс мужского пола, как только они прибыли в лабораторию, обеспечивают световым циклом 12 ч света в 24 ч (LD 12:12). Через 2-3 недели адаптации их помещают в клетки, снабженные колесом, связанным с записывающей системой, для того, чтобы определить фазы двигательной активности и, таким образом, контролировать суточные ритмы (LD) или циркадные ритмы (DD). Так как зарегистрированные ритмы показывают стабильную систему в течение светового цикла LD 12:12, крыс помещают в постоянную темноту (DD). 2-3 недели спустя, когда свободный (без лечения) курс (ритм, отражающий ритм эндогенных часов) полностью установился, крыс обеспечивают ежедневным применением соединения, которое тестируют. Наблюдения проводят путем визуализации ритмов активности: влияние на ритмы активности циклом свет/темнота,исчезновение влияния на ритмы в постоянной темноте,влияние на активность с помощью ежедневного применения соединения; кратковременный или длительный эффект. Пакет программного обеспечения делает возможным измерить продолжительность и интенсивность активности, период ритма животных в течение свободного (без лечения) курса и в течение лечения,возможно продемонстрировать путем спектрального анализа существование циркадных и нециркадных (например, ультрадианных) компонентов. Результаты. Соединения изобретения, как ясно показано, обеспечивают мощное действие на циркадный ритм через мелатонинергическую систему. Пример F. Исследование в клетках свет/темнота. Соединения изобретения тестируют в поведенческой модели, исследовании в клетках свет/темнота,которая обеспечивает демонстрацию седативной активности соединений. Аппарат состоит из двух поливиниловых коробок, накрытых органическим стеклом. Одна из коробок находится в темноте. Лампу помещают над другой коробкой, обеспечивая интенсивность света приблизительно 4000 люкс в центре коробки. Непрозрачный пластический тоннель отделяет освещенную коробку от темной коробки. Животных тестируют отдельно в течение сеанса 5 мин. Пол каждой клетки очищают между каждым сеансом. В начале каждого исследования мышь помещают в тоннель, обращенную мордочкой в темную коробку. Время, проведенное мышью в освещенной коробке, и число проходов через тоннель записывают после первого входа в темную коробку. После применения соединений за 30 мин до начала указанного теста соединения изобретения значительно увеличивают время, проведенное мышью в освещенной коробке, и число проходов через тоннель, что показывает седативную активность соединений изобретения. Пример G. Фармацевтическая композиция: таблетки. 1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг 2-фтор-N-[3 гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]ацетамида (пример 1) 5 г Пшеничный крахмал 20 г Кукурузный крахмал 20 г Лактоза 30 г Стеарат магния 2 г Кремнезем 1 г Гидроксипропилцеллюлоза 2 г его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием. 2. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2-фтор-N-[3-гидрокси-2-(7-метокси 1-нафтил)пропил]ацетамид, его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием. 3. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2-фтор-N-[(2S)-3-гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]ацетамид, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием. 4. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2-фтор-N-[(2R)-3-гидрокси-2-(7-метокси-1-нафтил)пропил]ацетамид, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием. 5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II) которое подвергают действию диметилкарбоната в основной среде, что приводит к получению соединения формулы (III) которое подвергают восстановлению в присутствии гидрида, что приводит к получению соединения формулы (IV) с которым конденсируют этилфторацетат, что приводит к получению соединения формулы (I),которое может быть очищено в соответствии с обычно применяемой техникой разделения, которое превращают, при желании, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры которого могут быть разделены на хиральной колонке в соответствии с обычно применяемой техникой разделения. 6. Фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемым основанием в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. 7. Фармацевтические композиции по п.6 для применения в производстве лекарственных средств для лечения расстройств мелатонинергической системы. 8. Фармацевтические композиции по п.6 для применения в производстве лекарственных средств для лечения расстройств сна, стресса, беспокойства, глубокой депрессии или сезонного аффективного расстройства, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости, вызванной расстройством биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, острых тревожных состояний с реакцией паники, меланхолии, расстройств аппетита, ожирения,бессонницы, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных расстройств, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, расстройств мозгового кровообращения или сексуальных дисфункций, в качестве ингибиторов овуляции или иммуномодуляторов или для лечения раковых заболеваний. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2